Überproduktion von Blutzellen im Knochenmark: Ursachen und Behandlungen

Das Knochenmark ist die zentrale "Fabrik" unseres Blutsystems, in dem Blutzellen wie rote und weiße Blutkörperchen sowie Blutplättchen aus gemeinsamen Vorläuferzellen, den Blutstammzellen, entstehen. Jede Stammzelle kann viele Millionen von Nachkommen bilden. Die verschiedenen Blutzellen reifen im Knochenmark heran und werden, sobald sie funktionsfähig sind, in die Blutbahn entlassen. Eine Ausnahme bilden die Lymphozyten. Die reifen Blutzellen haben eine relativ kurze Lebensdauer. Bei Blutplättchen und weißen Blutkörperchen beträgt sie lediglich acht bis zwölf Tage, bei roten Blutkörperchen immerhin 120 Tage. Der Verbrauch an Blutzellen ist daher immens: Jede Sekunde gehen über zwei Millionen Blutzellen zugrunde, pro Tag sind das mehrere Milliarden. Das Knochenmark muss also ständig Nachschub produzieren, damit das Blut seine lebenswichtigen Funktionen erfüllen kann. Dieses System funktioniert bei gesunden Menschen so perfekt, dass genauso viele neue Zellen gebildet werden, wie zugrunde gegangen sind.

Grundlagen der Blutbildung

Die Blutbildung, auch Hämatopoese genannt, ist ein komplexer Prozess, der im Knochenmark stattfindet. Hier entwickeln sich aus undifferenzierten Stammzellen die verschiedenen Blutzellen:

• Erythrozyten (rote Blutkörperchen): Diese Zellen transportieren Sauerstoff aus der Lunge in alle Gewebe und Organe.
• Leukozyten (weiße Blutkörperchen): Sie sind ein essenzieller Bestandteil des Immunsystems und wehren Krankheitserreger ab. Man unterscheidet Granulozyten, Lymphozyten und Monozyten.
• Thrombozyten (Blutplättchen): Sie dichten bei einer Verletzung die Wände der Blutgefäße ab und stillen Blutungen.

Das Zusammenspiel von Blutbildung, Erhalt und Abbau ist ein sehr wirkungsvoll geregelter Prozess. Störungen dieses Prozesses können zu einer Überproduktion von Blutzellen führen.

Ursachen der Überproduktion von Blutzellen

Eine Überproduktion von Blutzellen im Knochenmark kann verschiedene Ursachen haben. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen primären und sekundären Erythrozytosen.

Primäre Erythrozytose (Polycythaemia vera)

Die einzige Form der erworbenen primären Erythrozytose wird Polycythaemia vera (PV) genannt. Die Polycythaemia vera (PV) ist eine seltene chronische Erkrankung der blutbildenden Zellen im Knochenmark. Bei einer Polycythaemia vera kommt es zu einer erhöhten Anzahl vorrangig der roten Blutkörperchen (Erythrozyten), aber auch der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und der Blutplättchen (Thrombozyten). Das Blut wird dickflüssiger, dadurch erhöht sich das Risiko für Blutgerinnsel (Thrombosen).

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Die Ursache der Polycythaemia vera ist eine Mutation im Gen für die JAK2-Tyrosinkinase, ein Signalmolekül im Zellinneren. Die Mutation führt zu einer Überaktivierung von Tyrosinkinasen, wodurch sich blutbildende Zellen unkontrolliert vermehren. Im Mittelpunkt stehen dabei Mutationen im JAK2-Gen‎. Bei der Polycythaemia vera dominiert zwar die Vermehrung der roten Blutkörperchen, letztlich bestimmt aber die Gesamtheit der Veränderungen das klinisch‎e Bild. Bei einem Teil der Patienten kann die Erkrankung in eine Leukämie‎ übergehen. Dies ist der Fall, nachdem in den Blutstammzellen noch zusätzliche genetische Veränderungen erworben werden.

Sekundäre Erythrozytose

Sekundäre Erythrozytose tritt als Folge auf, wenn bestimmte körpereigene Abläufe, die zur Bildung von roten Blutkörperchen (Erythrozyten‎) führen, über Maßen angeregt werden. In der Regel ist dafür das Hormon‎ Erythropoetin‎ (EPO) verantwortlich. Wenn die Sauerstoffversorgung im Gewebe vermindert ist, kommt es zu einer Erhöhung des Erythropoetins im Blut.

Mögliche Ursachen für eine sekundäre Erythrozytose:

• Sauerstoffmangel: Ursache für diese Form der Erythrozytose ist die verminderte Sauerstoffabgabe ins Gewebe‎. Diese Hypoxie (Sauerstoff-Unterversorgung) betrifft auch die Zelle‎n, in denen die sauerstoffabhängig regulierte Erythropoetin‎-Produktion erfolgt.
  • Starkes Rauchen
  • Herzschwäche
  • Lungenerkrankungen
  • Längerer Aufenthalt in großer Höhe
• Tumoren: Erworbene sekundäre Erythrozytosen können auch dadurch entstehen, dass bestimmte Tumor‎zellen (Krebszellen) ungesteuert EPO produzieren. Bestimmte Nierentumoren.
• Genetische Erkrankungen: Auch für andere angeborene Erkrankungen kann eine sekundäre Erythrozytose Begleitsymptom oder gar erstes Symptom sein. Ein ähnlicher Mechanismus liegt bei den nur in wenigen Familien beschriebenen genetisch‎en Erkrankungen vor, die zu einer Verminderung von 2,3-Diphosphoglycerat in den Erythrozyten führen (Diphosphoglyceratmutase - BPGM-Mangel). Eine Gruppe von angeborenen sekundären Erythrozytosen, die vereinzelt auch Merkmale primärer Formen aufweisen, wurde in den letzten 20 Jahren näher beschrieben. Sie umfasst Erythrozytosen aufgrund von Veränderungen in Gen‎en beziehungsweise Protein‎en, die eine wichtige Rolle für die sauerstoffabhängige Regulation der EPO-Synthese spielen. Umfangreichere Daten zum Krankheitsbild und zur Behandlung liegen hauptsächlich für die häufigste Form der VHL-assoziierten Erythrozytose, der sogenannten „Chuvash-Polyzythämie“ vor.

Myeloproliferative Neoplasien (MPN)

Die Polycythaemia vera (PV) gehört zu den sog. myeloproliferativen Erkrankungen, bei denen sich Stammzellen im Knochenmark vermehren. Weitere Beispiele für MPN sind die essentielle Thrombozythämie (ET) und die Myelofibrose (MF).

• Essentielle Thrombozythämie (ET): Bei dieser Erkrankung kommt es zu einer erhöhten Anzahl an Blutplättchen (Thrombozyten).
• Myelofibrose (MF): Bei der Myelofibrose führt diese übermäßige Zellvermehrung zur verstärkten Freisetzung von Botenstoffen, unter anderem Zytokinen. Diese Zytokine ersetzen normales Knochenmarkgewebe durch Bindegewebe. Dieser Prozess verursacht eine Verfaserung des Knochenmarks, die als Fibrose bezeichnet wird. Die Fibrose verdrängt gesunde Knochenmarkszellen, die für die normale Blutbildung verantwortlich sind.

Multiples Myelom

Das Multiple Myelom, auch Kahler-Krankheit oder Morbus Kahler genannt, gehört zu einer Gruppe von Erkrankungen, bei denen sich die Plasmazellen übermäßig vermehren (Gammopathien). Diese Zellen produzieren vorwiegend eine Sorte von Antikörpern (Immunglobuline) oder Teile davon (Leichtketten oder Schwerketten). Unter den Gammopathien zählt das Multiple Myelom zu den monoklonalen Gammopathien. Dabei stammen die Zellen alle von einer einzigen Zelle ab und sind daher genetisch identisch.

Die entarteten Plasmazellen beim Multiplen Myelom vermehren sich überschießend im Knochenmark und reagieren ungenügend oder gar nicht mehr auf die Kontrollmechanismen des Körpers. Dabei produzieren sie Paraproteine, das heißt Antikörper mit unzureichender oder fehlender Funktion (dysfunktional) oder nur deren Bruchstücke, die auch Leichtketten genannt werden. Ein Charakteristikum der entarteten Zellen beim Multiplen Myelom ist, dass sie nur Antikörper (Immunglobuline) und / oder Leichtketten einer bestimmten Untersorte produzieren: Das Immunglobulin G ist dabei die häufigste übermäßig produzierte Antikörpersorte (60 Prozent), gefolgt vom Immunglobulin A (20 Prozent). Die Immunglobuline D, E und M sind deutlich seltener betroffen. Entscheidend ist, dass die Paraproteine in der Regel nicht funktionstüchtig sind, das heißt, sie kommen ihren Aufgaben in der Infektionsabwehr nicht nach. Der Betroffene mit einem Multiplen Myelom ist daher trotz der erhöhten Menge an Antikörpern vermehrt anfällig für Infektionen.

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Außerdem unterdrückt die erhöhte Menge an Plasmazellen das Wachstum der gesunden blutbildenden Zellen im Rest des Knochenmarks. Die entarteten Plasmazellen beim Multiplen Myelom bilden außerdem Substanzen, die knochenabbauende Zellen, die sogenannten Osteoklasten, im Knochen aktivieren. Sind diese Zellen überaktiviert, dünnen sie die Knochen vor allem in Wirbelsäule, Becken, Rippen und Schädel aus (Osteopenie). Schreitet dieser Prozess voran, erscheint der Knochen auf dem Röntgenbild porös (Osteoporose). Es können Knochendefekte (Osteolysen) entstehen.

Symptome der Überproduktion von Blutzellen

Die Symptome einer Überproduktion von Blutzellen können vielfältig sein und hängen von der zugrunde liegenden Ursache und den betroffenen Zelltypen ab.

Allgemeine Symptome:

• Müdigkeit
• Schwäche
• Nachtschweiß
• Fieber
• Gewichtsverlust

Symptome bei Polyglobulie:

• Starke Gesichtsröte
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Ohrensausen
• Juckreiz am ganzen Körper (der sich bei Kontakt mit Wasser häufig verstärkt)
• Verstärkte Neigung zu gerinnselbedingten Gefäßverschlüssen (Thrombosen und Embolien)

Symptome bei Myelofibrose:

• Vergrößerung der Milz (Splenomegalie)
• Knochenschmerzen
• Anämie (Blutarmut)

Symptome beim Multiplen Myelom:

• Knochenschmerzen
• Knochenbrüche
• Erhöhte Kalziumkonzentration im Blut
• Nierenfunktionsstörung
• Anfälligkeit für Infektionen

Diagnose der Überproduktion von Blutzellen

Die Diagnose einer Überproduktion von Blutzellen erfordert in der Regel eine umfassende Untersuchung, einschließlich:

• Körperliche Untersuchung: Im ärztlichen Gespräch werden die Symptome und mögliche andere Ursachen für die erhöhte Zahl an Blutzellen erfragt. Bei einer Ultraschalluntersuchung kann evtl. eine vergrößerte Milz festgestellt werden.
• Blutuntersuchungen: Im Blut sind der Hämoglobinwert und die Zahl der roten Blutzellen (Erythrozyten) erhöht. In der Regel wird der sog. Hämatokrit bestimmt, der den Anteil der Zellen im Blut angibt. Evtl. wird auch der Spiegel des Hormons Erythropoetin gemessen, der bei Polycythaemia vera erniedrigt ist. Die Leukozyten sind bei gesunden Menschen im Vergleich zu anderen Blutkörperchen nur in geringer Menge im Blut vorhanden. Sie haben die Aufgabe, Krankheitserreger abzuwehren, daher sind sie ein essenzieller Bestandteil des Immunsystems. Außerdem beseitigen sie Abfallstoffe, die entstehen, wenn Körperzellen zerfallen. Die Leukozyten teilt man wiederum in drei Gruppen auf: Mit 52 bis 85 Prozent machen die Granulozyten den größten Anteil aus; 25 bis 40 Prozent sind Lymphozyten, zwei bis neun Prozent sind Monozyten. Jede Untergruppe erfüllt eine andere, spezifische Funktion.
• Knochenmarkuntersuchung: Ggf. wird eine Untersuchung des Knochenmarks durchgeführt. So kann auch eine Knochenmarkfibrose festgestellt werden, bei der zunehmend Bindegewebe im Knochenmark wächst.
• Molekulargenetische Untersuchung: Mit einer molekulargenetischen Untersuchung kann eine Mutation im JAK2-Gen nachgewiesen werden.

Behandlung der Überproduktion von Blutzellen

Die Behandlung der Überproduktion von Blutzellen richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache und dem Schweregrad der Erkrankung.

Allgemeine Maßnahmen:

• Aderlass: Die Therapie der Wahl sind Aderlässe. 1- bis 2-mal pro Woche werden ca. 500 ml Blut abgenommen, bis der Hämatokrit-Zielwert von 45 % erreicht ist. Danach wird die Behandlung individuell fortgeführt, um den Hämatokrit-Wert aufrechtzuerhalten. Das Blutvolumen wird mit isotoner Kochsalzlösung ausgeglichen. Durch den Aderlass kann ein Eisenmangel entstehen. Die Einnahme von Eisen kann die Krankheit jedoch weiter verschlimmern. Daher sollten Eisenpräparate nur bei ausgeprägten Mangelsymptomen eingenommen werden.
• Medikamente: Alle Patientinnen erhalten zudem täglich 100 mg ASS (Acetylsalicylsäure), um Blutgerinnseln vorzubeugen. Der Juckreiz kann ggf. mit Antihistaminika gelindert werden. Bei Patientinnen über 60 Jahre, aufgetretenen Blutgerinnseln und anderen Risikofaktoren können zudem Medikamente zur Verringerung der Zellzahl verabreicht werden (Hydroxyurea oder PEG-Interferon-alpha).

Spezifische Therapien:

• Polycythaemia vera:
  • Zytoreduktive Medikamente: Hydroxyurea und Interferon-alpha können eingesetzt werden, um die Zellzahl zu reduzieren. Allerdings bleibt bei etwa 10 bis 20 Prozent der Patienten die gewünschte zellreduzierende Wirkung aus (Resistenz). Wenn sie jedoch eintritt, ist sie nachhaltiger als die von HU. Interferon ist derzeit von allen zytoreduktiv wirkenden Medikamenten die Substanz, welche die Mutationslast (Menge an mutiertem JAK2) am stärksten und nachhaltigsten absenken kann. Für PV-Patientinnen, die schwanger sind oder einen Kinderwunsch haben und eine zellreduzierende Behandlung benötigen, ist Interferon aktuell das Mittel der Wahl und wird in den Leitlinien der DGHO empfohlen. Durch die Pegylierung des Wirkstoffs bei neueren Präparaten wie Pegasys oder Besremi wird der Abbau des Medikaments im Körper verlangsamt, sodass in größeren Abständen gespritzt werden kann. Ein Einschleichen der Therapie mit niedrigen, langsam ansteigenden Dosierungen kann die Nebenwirkungen mildern. Nicht selten treten neurologische und psychische Probleme auf, bei Patienten mit psychischen Vorerkrankungen wie Depressionen können sich diese deutlich verstärken. Diese Problematik muss intensiv beachtet werden, eventuell kann es sinnvoll sein, Patienten vor und unter Therapie regelmäßig zu einem Psychiater oder Psychologen zu schicken. Nach Absetzen bzw.
  • JAK-Inhibitoren: Bei Patienten, die auf andere Therapien nicht ansprechen, können JAK-Inhibitoren wie Ruxolitinib eingesetzt werden.
• Myelofibrose:
  • JAK-Inhibitoren: Ruxolitinib ist ein zugelassener JAK-Inhibitor zur Behandlung der Myelofibrose.
  • Stammzelltransplantation: Die Polycythaemia vera kann nur durch eine Stammzelltransplantation geheilt werden. Aufgrund der günstigen Prognose der Erkrankung wird dies jedoch nur in Ausnahmefällen empfohlen.
• Multiples Myelom:
  • Chemotherapie: Verschiedene Chemotherapeutika können eingesetzt werden, um die Myelomzellen zu zerstören.
  • Stammzelltransplantation: Eine autologe Stammzelltransplantation kann in bestimmten Fällen die Remission verlängern.
  • Neue Therapieansätze: Es gibt eine Reihe von neuen Therapieansätzen, wie z.B. Immuntherapien, die vielversprechend sind.

Prognose

Die Prognose hängt vor allem vom Alter der Patient*innen und dem Risiko für Blutgerinnsel ab. In der Regel können die Betroffenen viele Jahre mit der Erkrankung leben. Bestimmte Genmutationen gehen mit einem ungünstigeren Verlauf einher.

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Es können verschiedene Komplikationen auftreten. Blutgerinnsel bilden sich leichter, wodurch das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall steigt. Patient*innen mit Polycythaemia vera leiden auch öfter an Gicht und Magengeschwüren. Die Krankheit kann zu anderen Erkrankungen führen: 16 % der Betroffenen erkranken an Myelofibrose und bei 4 % entwickelt sich innerhalb von 20 Jahren eine akute myeloische Leukämie.

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