Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten Formen von Demenz, betrifft weltweit Millionen von Menschen. Alzheimer-Patienten verlieren ihr Gedächtnis, ihre Orientierung, sie haben Sprachstörungen und sind zunehmend verwirrt. Bislang ist die Erkrankung, bei der Nervenzellen im Gehirn absterben, nicht heilbar. Die Forschung an der Universität des Saarlandes und ihren Kooperationspartnern sucht nach neuen Wegen, die Krankheit zu verstehen, zu behandeln und ihr vorzubeugen.
Der Fettstoffwechsel im Visier der Alzheimer-Forschung
Neue Erkenntnisse zur Entstehung von Alzheimer könnten zu neuartigen Therapieansätzen beitragen und helfen, der Krankheit vorzubeugen: Eine Studie der Alzheimerforscher Marcus Grimm und Tobias Hartmann am Campus Rheinland der SRH Hochschule für Gesundheit in Leverkusen und der Universität des Saarlandes hat eine Wechselwirkung im Fettstoffwechsel des Körpers aufgezeigt, die eine wichtige Rolle bei der Erkrankung spielen könnte. Ernährung und Faktoren wie das Rauchen spielen hierbei eine Rolle.
Die Rolle von Beta-Amyloid und Sulfatiden
Eine Schlüsselrolle bei Alzheimer spielt ein bestimmtes Eiweiß: das sogenannte Beta-Amyloid. Während bei Gesunden der Körper dieses Eiweiß einfach abbauen kann, kommt es bei an Alzheimer erkrankten Menschen zu Verklumpungen, die sich im Gehirn zwischen den Nervenzellen ablagern. „Dieses kleine Eiweiß Beta-Amyloid sammelt sich in Plaques im Gehirn von Patienten an. Es ist ein Schlüsselelement in der Entwicklung von Alzheimer und führt zu Neurodegeneration“, erklärt der Ernährungsexperte Professor Marcus Grimm.
Den Forscherinnen und Forschern ist es gelungen, einen bislang unbekannten Ablauf im Körper nachzuweisen, der zu Alzheimer führen kann: ein Mechanismus, der mit den Prozessen im Fettstoffwechsel zusammenhängt. Sie fanden heraus, dass die Produktion des Eiweißes Beta-Amyloid die Menge von bestimmten Fetten, vor allem der sogenannten Sulfatide, beeinflusst und auch umgekehrt: dass die Menge an Sulfatiden wiederum die Menge dieses Eiweißes beeinflusst - eine folgenreiche Wechselwirkung: Der Sulfatid-Spiegel ist im Gehirn von Alzheimer-Patientinnen und -Patienten verringert und das Beta-Amyloid erhöht.
„Unsere Studie zeigt eine bisher unbekannte physiologische Funktion der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins, des sogenannten APP, die eine wesentliche Rolle bei der Regulation des Fettstoffwechsels, insbesondere der Sulfatide im Gehirn, spielt. Sulfatide sind spezielle Fette, welche sowohl über die Nahrung aufgenommen als auch vom Körper selbst hergestellt werden können“, erläutert Marcus Grimm. „Wir konnten in Experimenten nachweisen, dass die Beta-Amyloid-Produktion die Menge an Sulfatiden beeinflusst und umgekehrt. Unseren Ergebnissen zufolge kommt es bei der Spaltung des Vorläuferproteins zu Beta-Amyloid zur Freisetzung eines weiteren Proteinfragments: des sogenannten AICD. Dieses AICD wiederum hemmt die Produktion des zentralen Enzyms Gal3st1/CST der körpereigenen Sulfatid-Synthese“, erklärt der Alzheimerforscher die komplexen Prozesse, die in den Körperzellen von Patienten ablaufen.
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Ernährung und Lebensstil als beeinflussende Faktoren
Besonders interessant ist der Einfluss, den vor diesem Hintergrund die Ernährung und auch der Lebensstil bei der Erkrankung hat. „Faktoren wie Rauchen können die Sulfatidspiegel negativ beeinflussen, während eine ausreichende Versorgung mit Vitamin K oder der Verzehr mancher Meeresfrüchte sich positiv auswirken können. Diese Erkenntnisse eröffnen potenzielle Ansatzpunkte für präventive und therapeutische Strategien im Kampf gegen die Alzheimer-Krankheit“, sagt der Professor für Demenzprävention Tobias Hartmann. „Die Studie unterstreicht die Bedeutung eines funktionierenden Regelkreises zwischen Sulfatidhomöostase und Beta-Amyloid. Bei Alzheimer-Patienten ist dieser Regelkreis den neuen Erkenntnissen nach gestört“, sagt er.
Professor Tobias Hartmann leitet unter anderem das große europäische Forschungskonsortium LipiDiDiet, das die therapeutischen und präventiven Auswirkungen von Nahrungsfetten auf die neuronale und kognitive Leistung bei Alterung, Alzheimer und vaskulärer Demenz erforscht.
Früherkennung von Alzheimer durch fehlgefaltete Proteinbiomarker
Die Demenzerkrankung Morbus Alzheimer hat einen 15 bis 20 Jahre langen symptomfreien Verlauf, bevor erste klinische Symptome auftreten. Mithilfe eines in Bochum entwickelten Immuno-Infrarot-Sensors konnte ein Forschungsteam bis zu 17 Jahre vor Auftreten der ersten klinischen Symptome Anzeichen für die Alzheimer-Krankheit im Blut identifizieren. Der Sensor detektiert die Fehlfaltung des Proteinbiomarkers Amyloid-beta.
„Unser Ziel ist es, noch bevor sich die toxischen Plaques im Gehirn ausbilden können, das Risiko, später an Alzheimer-Demenz zu erkranken, mit einer einfachen Blutuntersuchung zu bestimmen - damit eine Therapie rechtzeitig starten kann“, sagt Prof. Dr. Klaus Gerwert, Gründungsdirektor des Zentrums für Proteindiagnostik (PRODI) der Ruhr-Universität Bochum.
Der Immuno-Infrarot-Sensor im Einsatz
Die Forschenden analysierten Blutplasma von Teilnehmenden der im Saarland durchgeführten ESTHER-Studie auf potenzielle Alzheimer-Biomarker. Die Blutproben waren in den Jahren 2000 bis 2002 entnommen und dann eingefroren worden. Zu diesem Zeitpunkt waren die Probandinnen und Probanden zwischen 50 und 75 Jahre alt und hatten noch keine Diagnose einer Alzheimer-Erkrankung. Für die aktuelle Studie wurden 68 Teilnehmende ausgewählt, bei denen während der 17-jährigen Nachbeobachtung die Diagnose Alzheimer gestellt wurde, und mit 240 Kontrollpersonen ohne eine solche Diagnose verglichen. Mit dem Immuno-Infrarot-Sensor konnten die 68 später an Alzheimer erkrankten Probanden mit einer hohen Testgenauigkeit (0,78 AUC, Area under Curve) identifiziert werden.
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Die Bochumer Forscher hoffen, dass eine frühe Diagnose anhand der Amyloid-beta-Fehlfaltung helfen könnte, Alzheimer-Medikamente so rechtzeitig einsetzen zu können, dass sie deutlich besser wirken - etwa das kürzlich in den USA zugelassene Medikament Aduhelm. „Wir möchten mit dem Fehlfaltungstest eine Vorsorge für ältere Menschen etablieren und ihr Risiko bestimmen, an Alzheimer-Demenz zu erkranken“, sagt Klaus Gerwert. „Die Vision unseres neu gegründeten Start-ups betaSENSE ist es, dass die Erkrankung in symptomfreiem Zustand gestoppt werden kann, bevor irreversible Schäden entstehen.“
Herausforderungen und Perspektiven der Früherkennung
Noch ist der Sensor in der Entwicklungsphase. Die Erfindung ist aber bereits weltweit patentiert. Das von der FDA im Frühjahr 2021 in den USA zugelassene Medikament Aduhelm kann nachweislich Amyloid-beta-Plaques im Frühstadium abbauen. Allerdings haben bisherige Studien nur einen geringen Effekt auf die klinischen Symptome wie Gedächtnisverlust und Orientierungslosigkeit erzielt. Die europäische Arzneimittelbehörde entschied daher im Winter 2021, das Medikament in Europa nicht zuzulassen.
„Bisher scheiterten reihenweise klinische Studien für Alzheimer-Medikamente offenbar an dem zu späten Zeitpunkt für die Therapieansätze, weil die in den Studien eingesetzten etablierten Plaque-Tests die Erkrankung offensichtlich nicht rechtzeitig anzeigen“, so Gerwert. „Anscheinend erzeugen die einmal abgelagerten Plaques irreversible Schäden im Gehirn.“
Im Gegensatz zur etablierten Plaque-Diagnostik zeigt der Immuno-Infrarot-Sensor die frühere Fehlfaltung des Amyloid-beta an, das die spätere Plaque-Ablagerung verursacht. „Allerdings wird noch kontrovers diskutiert, ob diese Fehlfaltung ursächlich oder nur begleitend für Morbus Alzheimer ist“, so Gerwert. „Für den Therapieansatz ist diese Frage sehr entscheidend, aber für die Diagnose unerheblich. „Der genaue Zeitpunkt für die therapeutische Intervention wird in Zukunft noch wichtiger werden“, erwartet Léon Beyer, Erstautor und Doktorand im Team von Klaus Gerwert.
Professor Andreas Keller forscht in Stanford an der Entstehung von Alzheimer und Parkinson
Professor Andreas Keller vom Zentrum für Bioinformatik an der Saar-Uni leitet für ein Jahr ein Forschungsprojekt an der US-amerikanischen Eliteuniversität Stanford im Silicon Valley. Ziel ist, auf Einzelzellebene besser zu verstehen, wie Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson im menschlichen Körper entstehen. Dadurch sollen solche Volkskrankheiten früher erkannt und neue Therapien gefunden werden. Der Aufenthalt wird von der Schaller-Nikolich Stiftung in Heidelberg mit einer Millionen US-Dollar finanziert.
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In Stanford wird Keller am Wu Tsai Neurosciences Institute eine eigene Forschungsgruppe leiten. Dort wird er unter anderem mit Professor Tony Wyss-Coray zusammenarbeiten. Der gebürtige Schweizer ist einer der weltweit führenden Experten auf dem Gebiet der Altersforschung. Im Blut junger Menschen sucht er nach Wirkstoffen, die sie langsamer altern lassen. Die aussichtsreichsten Blutproben will Wyss-Coray zur Grundlage von neuen Medikamenten gegen Alzheimer machen.
Der Ansatz von Kellers Arbeitsgruppe besteht darin, im Blut vorkommende Moleküle, so genannte Biomarker, zu nutzen, um Demenzkrankheiten möglichst früh zu erkennen. „Gut geeignet dafür sind beispielsweise genetische Schalter wie microRNAs“, sagt Keller, „das sind kurze Abschnitte spezifischer Moleküle, die bei der Steuerung der Gene und der Produktion von Proteinen eine wichtige Rolle spielen.“
Molekulargenetische Analyse von Demenzerkrankungen durch Prof. Riemenschneider
Der Schwerpunkt der Forschungsaktivitäten der neuropsychiatrischen Arbeitsgruppe von Prof. Riemenschneider liegt im Bereich der molekulargenetischen Analyse von psychischen Störungen mit besonderem Fokus auf Demenzerkrankungen. Hierbei werden einerseits an Patientenkohorten oder gezielt an familiären Erbgängen die genetischen Ursachen für die Ätiologie der Alzheimer Erkrankung oder der Frontotemporalen Demenz erforscht, andererseits aber auch nach biologischen Markern gesucht, die eine frühe Diagnose oder bessere Charakterisierung der Erkrankungen ermöglichen.
Basierend auf einer großen Datenbank klinischer Proben hat die Gruppe bereits zur Identifizierung und Validierung zahlreicher genetischer Risikofaktoren für Demenz beigetragen. Neben verschiedenen Genotypisierungsmethoden, welche die effiziente und kostengünstige Umsetzung von genomweiten oder lokalisierteren genetischen und epigenetischen Studien erlauben, werden in explorativen Studien Expressionsmuster von RNA- oder Proteinmarkern analysiert. Darüber hinaus werden auch epigenetische Effekte wie z.B. DNA-Modifikationen untersucht, die den Verlauf der Erkrankungen beeinflussen könnten.
Pflanzliche Sterole als Schutz vor Alzheimer?
Marcus Grimm, Laborleiter in der Experimentellen Neurologie an der Universität des Saarlandes, hat zusammen mit Forscherkollegen gezeigt, dass pflanzliche Sterole bei Alzheimer eine vorbeugende Wirkung haben.
Die Wissenschaftler um Marcus Grimm haben nachgewiesen, dass ein bestimmtes Sterol, das Stigmasterol, die Bildung von Eiweißen hemmt, die bei der Entwicklung der Krankheit eine wichtige Rolle spielen. „Pflanzliche Sterole kommen in unterschiedlicher Zusammensetzung etwa in Nüssen, Samen und Pflanzenölen vor. Sie sind das Äquivalent zum tierischen Cholesterin und können daher im Stoffwechsel an denselben Stellen wie das Cholesterin ihre Wirkung entfalten“, erklärt Marcus Grimm.
Ein erhöhter Cholesterinspiegel steht schon lange im Verdacht, das Risiko zu erhöhen, an Alzheimer zu erkranken. „Studien haben bereits gezeigt, dass Cholesterin die Bildung sogenannter seniler Plaques fördert“, berichtet Grimm. Diese Plaques bestehen aus Eiweißen, vor allem aus den Beta-Amyloid-Proteinen, und lagern sich im Gehirn an den Nervenzellen ab. Das Homburger Forscherteam um Grimm hat nun zusammen mit Wissenschaftlern aus Bonn, Finnland und den Niederlanden untersucht, wie Sterole, die wir über die Nahrung aufnehmen, die Entstehung der Plaques-Proteine beeinflussen. Hierbei zeigte sich, dass insbesondere ein Sterol, das Stigmasterol, die Bildung unterbindet.
„Stigmasterol wirkt auf unterschiedliche molekulare Prozesse, es senkt die Enzymaktivität, hemmt die Bildung Alzheimer relevanter Proteine und verändert die Struktur der Zellmembran“, sagt Grimm. Insgesamt konnten die Wissenschafter in ihrer Studie zeigen, dass die unterschiedlichen Phytosterole verschiedene zelluläre Mechanismen beeinflussen und daher in ihrer Wirkung unterschiedlich zu bewerten sind. „Gerade im Hinblick auf Alzheimer scheint es sinnvoll zu sein, bei der Ernährung auf einzelne Phytosterole zu setzen anstatt auf ein Gemisch“, so Grimm weiter.
Sackgasse oder Neuanfang? Die Alzheimer-Forschung im Umbruch
Ist die Alzheimer-Forschung seit Jahren auf dem Holzweg? Der Abbruch einer großen US-Studie legt das nahe. Professor Tobias Hartmann erforscht an der Medizinischen Fakultät der Saar-Uni neue Strategien im Kampf gegen Alzheimer.
„Kein bisher gegen die Alzheimer-Krankheit entwickeltes Medikament heilt oder hält die Krankheit auf“, erklärt Professor Tobias Hartmann. Der Leiter des Homburger Instituts für Demenzprävention an der Saar-Universität ist überzeugt, dass „die Alzheimer-Forschung vor einem schweren, existentiellen Problem steht“.
Die Entwicklungen der Pharmabranche zielten darauf, die Eiweiß-Ablagerungen aus dem Gehirn zu entfernen. „Und diese Wirkstoffe waren tatsächlich extrem wirksam“, erklärt Tobias Hartmann. „Doch die Patienten hatten keine Nutzen davon."
Prävention als Schlüssel zur Bekämpfung von Alzheimer
Der Wunsch, heute demente Patienten mit den verfügbaren Mitteln heilen zu können, sei nicht zu verwirklichen, doch um die Möglichkeiten, Alzheimer morgen zu verhindern oder wenigstens deutlich zu verzögern, stehe es besser als gedacht. Denn in Sachen Prävention gebe es mehrere hoffnungsvolle Signale.
Eine stringente Blutdrucksenkung vermindert das Alzheimerrisiko. Der Alzheimer-Spezialist der Saar-Universität ist überzeugt, dass auch die allseits gepredigten, aber fast ebenso oft ignorierten Regeln einer gesunden Lebensführung viel dazu beitragen können, das Alzheimer-Risiko weiter zu drücken. Der Leiter des Instituts für Demenzprävention der Saar-Universität geht in seinem Forschungsansatz davon aus, „dass Alzheimer im Grunde eine banale Stoffwechselkrankheit ist“. Die Risikofaktoren stimmten im Wesentlichen mit denen der Herz-Kreislauf-Leiden überein: Bluthochdruck, Übergewicht, schlechte Blutzucker- und Cholesterinwerte.
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