Unverricht-Lundborg-Krankheit: Eine umfassende Übersicht

Die Unverricht-Lundborg-Krankheit (ULD), auch bekannt als progressive Myoklonusepilepsie Typ 1 (EPM1), ist eine seltene, autosomal-rezessiv vererbte neurologische Erkrankung. Sie gehört zur Gruppe der progressiven Myoklonus-Epilepsien (PME), einer heterogenen Gruppe von Erkrankungen, die durch zunehmende Myoklonien, epileptische Anfälle, Ataxie und kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet sind. Die ULD stellt den klinisch reinsten und am wenigsten ausgeprägten Typ der PME dar, da Patienten in der Regel kein fortschreitendes kognitives Defizit aufweisen.

Einführung

Die Unverricht-Lundborg-Krankheit (ULD) ist eine seltene neurologische Erkrankung, die durch Myoklonien, epileptische Anfälle und Ataxie gekennzeichnet ist. Sie ist die häufigste Form der progressiven Myoklonusepilepsie (PME) und tritt vor allem in Finnland auf, wurde aber auch in anderen Ländern beschrieben. Die ULD wird autosomal-rezessiv vererbt und durch Mutationen im CSTB-Gen verursacht.

Historischer Hintergrund

Die erste Beschreibung der ULD erfolgte im Jahr 1891 durch den deutschen Internisten und Neurologen Heinrich Unverricht. Herman Lundborg, ein schwedischer Neurologe und Psychiater, prägte im Jahr 1903 den Begriff "progressive Myoklonus-Epilepsie" und beschrieb die ULD als eine eigenständige Entität.

Ursachen und Pathogenese

Ursächlich für die ULD sind Mutationen im Gen für Cystatin B (CSTB, 21q22.3). CSTB ist ein Protease-Inhibitor mit einer Hemmfunktion für die Apoptose. Das ursächliche Gen EPM1 wurde 1991 in die Chromosomenregion 21q22.3 kartiert und zeigt bei den Patienten seltene Punktmutationen oder, häufiger, Expansionen des Dodecamers CCCCGCCCCGCG. Bei einer palästinensischen Familie wurde eine Variante beobachtet, deren Gen auf Chromosom 12 liegt.

Die Pathogenese der Symptome ist nicht vollständig geklärt. Es wird vermutet, dass der Mangel an Cystatin B zu einer Störung der Proteolyse und Apoptose führt, was wiederum neuronale Schäden und die Entwicklung der klinischen Symptome verursacht. Trotz intensiver Forschung sind viele Merkmale der Krankheit noch nicht aufgeklärt. So bleibt die ULD bisher eine 'idiopathische' PME mit begrenzter Progredienz.

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Symptomatik

Die Unverricht-Lundborg-Krankheit (ULD) setzt zwischen dem 6. und 15. Lebensjahr ein. Die Krankheit beginnt im Alter von 8 bis 15 Jahren mit generalisierten tonisch-klonischen oder klonisch-tonisch-klonischen Krämpfen, Aktions-Myoklonus (massiv oder segmental), Photosensitivität und oft Ataxie.

Charakteristisch sind multifokale myoklonische Anfälle. Regel ist der Ausgangspunkt eines Myoklonus zentralmotorisch. Kurz anhaltende Muskelzuckung, die zu einem sichtbaren Bewegungseffekt führt. Auslöser sind oft bestimmte Haltepositionen, Bewegungen oder externe Stimuli. Es kann auch zu tonisch-klonischen und anderen Anfällen kommen.

Die neurologische Symptomatik ist progressiv mit cerebellärer Ataxie, Tremor, Dysarthrie und zunehmender Demenz. Im Erwachsenenalter kommt es zu einer Stabilisierung der Symptomatik mit permanenten, oft schweren, hauptsächlich durch den Myoklonus verursachten Einschränkungen.

Diagnose

Für die ULD diagnostisch wegweisend sind die Familiengeschichte, das Erkrankungsalter, der geographische und ethnische Kontext und die typischen Symptome des Myoklonus und der Epilepsie bei gleichzeitig fehlenden kognitiven und sensorischen Defiziten. Die Befunde neurophysiologischer Untersuchungen sind interessant, aber unspezifisch. Es gibt keine für die ULD typischen Labor- oder Pathologiebefunde. Durch die molekulare Analyse kann die Diagnose bei den meisten Patienten aber leicht gesichert werden. Eine vorgeburtliche Diagnostik ist möglich.

Die Diagnose der ULD basiert auf der Anamnese, der klinischen Untersuchung und verschiedenen diagnostischen Tests. Zu den wichtigsten diagnostischen Verfahren gehören:

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• Elektroenzephalographie (EEG): Das EEG zeigt häufig generalisierte Spike-Wave-Komplexe und eine erhöhte Photosensibilität.
• Magnetresonanztomographie (MRT): Das MRT des Gehirns ist in der Regel unauffällig, kann aber in einigen Fällen eine Atrophie des Kleinhirns zeigen.
• Genetische Untersuchung: Die genetische Untersuchung dient dem Nachweis von Mutationen im CSTB-Gen.

Differentialdiagnose

Es ist wichtig, die ULD von anderen Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen abzugrenzen. Zu den wichtigsten Differentialdiagnosen gehören:

• Andere Formen der progressiven Myoklonusepilepsie (PME), wie z. B. die Lafora-Krankheit.
• Essentieller Myoklonus
• Symptomatischer Myoklonus, der durch Stoffwechselstörungen, Medikamente oder andere Erkrankungen verursacht wird.

Therapie

Therapie: Antianfallsmedikamente, in der Regel Kombinationstherapie; kasuistisch bewährt haben sich Valproat bzw. Valproinsäure, Levetiracetam und Perampanel, Meiden von Phenytoin wegen ungünstigem Effekt auf die Ataxien.

Die Behandlung der ULD zielt in erster Linie auf die Linderung der Symptome ab. Antikonvulsiva wie Valproinsäure, Levetiracetam und Clonazepam können helfen, die Anfälle und Myoklonien zu kontrollieren. Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können die motorischen Fähigkeiten und die Sprachfunktion verbessern.

Bislang fehlen breit angelegte Therapiestudien zur Behandlung von Myoklonien. Zum Einsatz kommen v. a. Antikonvulsiva. Clonazepam, Valproinsäure und Piracetam. Durch 5-HTP und Levetiracetam. Auf Fallserien mit nur wenigen kontrollierten Studien.

Myoklonus: Ein genauerer Blick

Myoklonus ist ein unwillkürliches, kurzes Zucken eines Muskels oder einer Muskelgruppe. Es handelt sich eher um ein Symptom als um eine eigenständige Krankheit, und Erkrankungen, die hauptsächlich aus Myoklonus bestehen, sind selten.

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Klassifizierung von Myoklonus

Myoklonus kann nach verschiedenen Kriterien klassifiziert werden:

• Ätiologie: Essentiell (idiopathisch), symptomatisch (sekundär) oder genetisch bedingt.
• Anatomische Lokalisation: Kortikal, subkortikal, retikulär oder spinal. Die Lokalisation ist regel der Ausgangspunkt eines Myoklonus zentralmotorisch.
• Auslöser: Spontan, aktionsinduziert oder reflexinduziert.
• Verteilung: Fokussiert, segmentiert oder generalisiert.

Ursachen von Myoklonus

Myoklonus kann verschiedene Ursachen haben, darunter:

• Neurologische Erkrankungen: Epilepsie, multiple Sklerose, Parkinson-Krankheit, zerebrale Parese, Schlaganfall, progressive Myoklonusepilepsien (PME).
• Stoffwechselstörungen: Urämie, Leberversagen, Hypoglykämie.
• Infektionen: Enzephalitis, Meningitis.
• Medikamente: Antidepressiva, Neuroleptika, Opioide.
• Toxine: Alkohol, Drogen.
• Idiopathisch: In einigen Fällen ist die Ursache des Myoklonus unbekannt.

Behandlung von Myoklonus

Die Behandlung von Myoklonus richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache. In einigen Fällen kann die Behandlung der Ursache den Myoklonus beseitigen. In anderen Fällen kann eine symptomatische Behandlung erforderlich sein, um die Symptome zu lindern. Zu den häufig verwendeten Medikamenten gehören:

• Clonazepam
• Valproinsäure
• Piracetam
• Levetiracetam

Progressive Myoklonusepilepsien (PME): Eine heterogene Gruppe

Progressive Myoklonusepilepsien (PME) sind eine heterogene Gruppe von Krankheiten, die bei zunächst normal entwickelten Kindern und Jugendlichen sowie ausnahmsweise auch Erwachsenen zu immer stärker werdenden und in der Regel therapierefraktären Myoklonien und anderen epileptischen Anfällen führen. Zusätzliche, ebenfalls progrediente Symptome bestehen in einer Ataxie und kognitiven Beeinträchtigungen bis hin zur Demenz.

Die bislang genetisch differenzierten 12 Formen werden kurz vorgestellt und die Erkrankungen sowie Gene genannt, die darüber hinaus mit einer PME assoziiert sind. Progressive Myoklonusepilepsie (PME) ist eine erstmals 1903 von dem schwedischen Neurologen und Psychiater sowie Rassenbiologen Herman Lundborg vorgeschlagene Bezeichnung für eine inzwischen heterogene Gruppe von Epilepsiesyndromen mit zunehmenden myoklonischen sowie auch bilateralen (generalisierten) tonisch-klonischen und anderen Anfällen, Ataxie und meist kognitivem Abbau bis hin zur Demenz.

Formen der progressiven Myoklonusepilepsie

Neben der Unverricht-Lundborg-Krankheit gibt es noch weitere Formen der progressiven Myoklonusepilepsie, die sich in ihrem klinischen Bild und ihrer genetischen Ursache unterscheiden. Zu den wichtigsten Formen gehören:

• Lafora-Krankheit (EPM2A): Beginn bei Schulkindern und Jugendlichen (6 bis 19 Jahre; Gipfel um das 15. Lebensjahr) mit reizabhängigen generalisierten tonisch-klonischen Anfällen, Absencen und myoklonischen Anfällen (perioral in der Regel ausgespart!), gelegentlich auch fokale (okzipitale) Anfälle mit visuellen Halluzinationen (besonders bei Patienten mit EPM2A-Mutationen) oder Status epileptici, gefolgt von demenziellem Abbau und neurologischer Verschlechterung u. a. EEG: schon präklinisch verlangsamte Grundaktivität, zunehmend häufige, paroxysmale irreguläre Spike-Wave-Aktivität, häufig auch Photosensibilität (EEG-Veränderungen sind evtl.
• PME 1A: Das klinische Bild bei einer arabischen Familie war mit demjenigen einer PME 1A kompatibel, aber keine Mutationen des Gens CSTB waren nachweisbar. Beginn mit myoklonischen oder tonisch-klonischen Anfällen im Alter von durchschnittlich 7,5 Jahren, Zunahme der Myoklonien im Verlauf und zusätzliche Ataxie bei allen. Einige Patienten wurden rollstuhlpflichtig, anderen konnten ohne Hilfe gehen. Kognitive Einschränkungen wurden nicht beschrieben.
• PME vom KCTD7-Typ: Erstmals 2007 von dem belgischen Neurologen, Neuropädiater und Epileptologen Patrick Van Bogaert beschriebene Form. Ursächliche Mutationen des Gens KCTD7, klinisch bei den 3 Mitgliedern der blutsverwandten marokkanischen Familie nach zunächst normaler Entwicklung Beginn epileptischer Anfälle zwischen dem 16. und 24. Lebensmonat; dabei handelte es sich um multifokale Myoklonien, die durch Bewegungen verschlimmert wurden, und generalisierte tonisch-klonische Anfälle; alle 3 Patienten waren dement. Die 8 Patienten einer späteren Publikation präsentierten sich ebenfalls mit Myoklonien und anderen epileptischen Anfällen sowie einer Ataxie, das mittlere Erkrankungsalter betrug 19 Monate, und innerhalb von 2 Jahren kam es zu einem fortschreitenden Verlust der intellektuellen und motorischen Fähigkeiten.
• Andermann-Syndrom: Von dem kanadischen Neurologen und Epileptologen Frederick Andermann gemeinsam mit seiner Ehefrau Eva und anderen erstmals 1981 und ausführlicher 1986 beschriebene Form. Ursächliche Mutationen des Gens SCARB. Klinisch Beginn in der zweiten oder dritten Lebensdekade mit progredientem Nierenversagen in Verbindung mit Tremor, Kleinhirnzeichen und seltenen bilateral tonisch-klonischen Anfällen. Andere, frühere Bezeichnungen: Aktionsmyoklonien-(progredientes) Nierenversagen-Syndrom, Andermann-Syndrom II, Myoklonus-Nephropathie-Syndrom.
• PME 5: reklassifiziert als sensorische ataktische Neuropathie, Dysarthrie und Ophthalmoparese (SANDO; OMIM #607459). Ursächliche Mutationen des Gens POLG.
• Nordsee-progressive Myoklonus-Epilepsie (NPME): Erstmals 2011 von der Arbeitsgruppe des australischen Neurologen und Epileptologen Samuel („Sam“) Berkovic bei Patienten mit Abstammung aus den Nordseeanrainerstaaten beschriebene Form. Ursächliche Mutationen des Gens GOSR2. Klinisch durchschnittlich im Alter von 2 Jahren auftretende Ataxie, gefolgt von myoklonischen Anfällen im Durchschnittsalter von 6,5 Jahren und im weiteren Verlauf mehreren Anfallstypen einschließlich bilateraler tonisch-klonischer Anfälle, Absencen und Sturzanfällen. Stets Entwicklung einer Skoliose im Jugendalter, teilweise auch zusätzliche Skelettdeformitäten (Pes cavus und Syndaktylie). Ebenfalls stets erhöhte Serumkreatinkinasewerte (Median über 700 IE) bei normalen Muskelbiopsien. Im EEG ausgeprägte generalisierte Spike-und-Wave-Entladungen mit posteriorer Dominanz und Fotosensibilität, häufiger zusätzlich auch fokale EEG-Auffälligkeiten. Im weiteren Verlauf mit durchschnittlich 13 Jahren Rollstuhlpflicht und häufiger Todesfälle schon im dritten oder frühen vierten Jahrzehnt.
• Myoklonusepilepsie und Ataxie aufgrund einer Kaliumkanalmutation (MEAK): Erstmals 2015 beschriebene Form. Ursächliche Mutationen des Gens KCNC1. Klinisch ähnliches Bild wie bei der EPM1A mit zunächst normaler Entwicklung, Beginn der Myoklonien um das 10. Lebensjahr herum, dann Hinzutreten seltener bilateral (generalisierter) tonisch-klonischer Anfälle, nur milde kognitive Störungen und im EEG Nachweis generalisierter epileptiformer Entladungen. Klinisch auffällig ist eine signifikante Besserung der Symptome bei Fieber.
• PME vom CERS1-Typ: Erstmals 2009 durch den italienischen Neurologen und Epileptologen Edoardo Ferlazzo beschriebene Form. Ursächliche Mutationen des Gens CERS1. Krankheitsbeginn bei einer Familie algerischer Herkunft zwischen dem 6. und 16. Lebensjahr, ungewöhnlich schwerer Verlauf mit Myoklonien, bilateral tonisch-klonische Anfällen und mäßiger bis schwerer kognitiver Beeinträchtigung.
• PME vom LMNB2-Typ: Erstmals 2015 beschriebene Form, ursächliche Mutationen des Gens LMNB2. Klinisch bei 2 Geschwisterkindern einer arabisch-palästinensischen Familie nach bis zum Alter von 6 bis 7 Jahren normaler Entwicklung myoklonische Anfälle mit Stürzen, im weiteren Verlauf Verschlechterung des Gehens bis zur Rollstuhlpflichtigkeit und Hinzutreten tonisch-klonischer Anfälle. Außerdem die Gliedmaßen und die bulbären Muskeln betreffender Aktionsmyoklonus, keine Beeinträchtigung kognitiver Funktionen trotz sich verschlechternder Epilepsie. Im MRT bei einer Patientin komplette Agenesie des Corpus callosum, Ventrikelvergrößerung sowie eine linksseitige interhemisphärische Zyste und vereinfachte frontale Gyrierung.
• PME vom PRDM8-Typ: Erstmals 2012 bei 3 Patienten einer palästinensisch-arabischen Familie beschriebene Form. Ursächliche Mutationen des Gens PRDM8. Klinisch bei 2 der 3 erstbeschriebenen Patienten früh, mit 5 bis 7 Jahren beginnende Krankheit mit Dysarthrie, Myoklonien und Ataxie. Die Kombination aus frühem Beginn und früher Dysarthrie lässt an eine spätinfantile Variante der neuronalen Zeroidlipofuszinose denken, pathologisch finden sich aber Lafora-Körper und der weitere Verlauf entspricht einer typischen PME mit zunehmenden Gangstörungen, häufigen Stürzen und schließlich Rollstuhlpflicht oder sogar Bettlägerigkeit, teilweise Sprachverlust. Außerdem im Verlauf auch bilaterale tonisch-klonische Anfälle sowie psychiatrische Störungen. Bei der dritten bislang beschriebenen Patientin Beginn erst im Erwachsenenalter und keine generalisierten tonisch-klonischen Anfälle.
• PME vom SEMA6B-Typ: Erstmals 2020 bei 4 Patienten im Alter zwischen 11 und 28 Jahren beschriebene Form. Ursächliche Mutationen des Gens SEMA6B. Klinisch waren die kindlichen Entwicklungsmeilensteine bis zum Alter von 2 Jahren überwiegend normal, Beginn der Epilepsie im Alter zwischen anderthalb und etwa 6 Jahren, Beginn einer Regression im Alter von 2 bis 4 Jahren. Im Alter von 10 bis 14 Jahren meist Rollstuhlpflicht, sprachliche Kommunikation nur mit wenigen Wörtern bis zu Zwei-Wort-Sätzen oder auch nicht mehr möglich. Häufig Mikrozephalie, bei den epileptischen Anfällen handelte es sich um (bilaterale) generalisierte tonisch-klonische Anfälle, Absencen und atonische Anfälle, zusätzlich Rigidität und/oder Myoklonien sowie Ataxie und Intentionstremor, im MRT leichte zerebelläre Atrophie.
• PME vom SLC7A6OS-Typ: Erstmals 2021 beschriebene Form, ursächliche Mutationen des Gens SLC7A6OS. Klinisch bei den 6 Patienten im Alter von 22 bis 43 Jahren aus 2 nicht verwandten Familien portugiesischer bzw. türkischer Herkunft Beginn zwischen dem 11. und 21. Lebensjahr; bei 4 Patienten mit bilateralen (generalisierten) tonisch-klonischen Anfällen, bei den beiden anderen mit Myoklonien. Im Verlauf entwickelten alle Myoklonien und alle außer einem bilaterale tonisch-klonische Anfälle. Zusätzliche Merkmale waren eine zerebelläre Ataxie, oft mit Dysarthrie oder Dysmetrie, und eine Abnahme der Selbstständigkeit beim Gehen, bei 4 Patienten im Alter von 17 bis 30 Jahren Rollstuhlpflicht. Drei Patienten hatten eine leichte kognitive Beeinträchtigung, die sich hauptsächlich als Aufmerksamkeitsstörung manifestierte, und mehrere hatten komorbide psychiatrische Störungen einschließlich Depression, Angst, Aufmerksamkeitsdefizitstörung und Suchterkrankungen. Im EEG generalisierte Polyspike‑, Polyspike-Wave- und manchmal Spike-Wave-Entladungen, in der Bildgebung des Gehirns bei einer der beiden Familien progediente zerebelläre und zerebrale Atrophie.

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