Vererbung von Epilepsie: Ursachen und genetische Aspekte

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle entstehen durch abnorme elektrische Entladungen im Gehirn. Die Ursachen für Epilepsie sind vielfältig und können sowohl genetische als auch erworbene Faktoren umfassen. In diesem Artikel werden die verschiedenen Ursachen von Epilepsie, insbesondere die genetischen Aspekte und Vererbungsformen, detailliert erläutert.

Einführung

Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen weltweit. Die Auslöser für epileptische Anfälle können vielfältig sein, wobei die Medizin strukturelle, infektiöse, metabolische, genetische und immunologische Ursachen unterscheidet. Ein besseres Verständnis der Ursachen, insbesondere der genetischen Grundlagen, ist entscheidend für die Diagnose, Therapie und genetische Beratung von betroffenen Familien.

Ursachen von Epilepsie

Allgemeine Ursachen

Grundsätzlich gilt, dass jedes Ereignis, das einen Schaden im Gehirn verursacht, ein potenzieller Auslöser für ein epileptisches Anfallsleiden sein kann. Die Medizin unterscheidet hier strukturelle, infektiöse, metabolische, genetische und immunologische Ursachen.

• Strukturelle Ursachen: Veränderungen am Gehirn, die beispielsweise durch Schlaganfälle oder Tumore entstehen. Strukturelle Ursachen von Epilepsie lassen sich meist mittels Magnetresonanztomographie (MRT) feststellen. Hier findet man eine Läsion, also eine Auffälligkeit der Hirnstruktur. So kann z. B. eine Narbe im Gehirn zu einer Übererregbarkeit mit fokalen Anfällen aus genau dieser Region führen. Häufige Ursachen für strukturelle Epilepsien sind Narben nach Geburtsschaden, Schlaganfall, Unfall oder Entzündung (z. B.
• Infektiöse Ursachen: Infektionen des Gehirns, die unter anderem durch Borreliose hervorgerufen werden können. Die infektiösen Epilepsien wurden früher auch als strukturell bezeichnet. Ihnen liegt eine infektiöse Erkrankung (hervorgerufen durch Viren oder Bakterien) des Gehirns zugrunde.
• Metabolische Ursachen: Veränderungen, die den Stoffwechsel betreffen, z. B. im Zusammenhang mit seltenen Stoffwechselerkrankungen wie Phenylketonurie. Die metabolische Epilepsie wurde ebenfalls lange zu den strukturellen Epilepsien gezählt. Sie gehen aus Veränderungen im Stoffwechsel (Metabolismus) hervor.
• Immunologische Ursachen: Entzündungsvorgänge im Gehirn, z. B. wenn die eigene Körperabwehr (Immunsystem) das Hirngewebe angreift und es zu einer Hirnhautentzündung kommt. Ebenfalls bis vor Kurzem zu den strukturellen Epilepsien gezählt, unterscheidet man heute die immunologischen Epilepsien dahingehend, dass ihnen eine chronische Entzündung des Gehirns zugrunde liegt. Verursacht wird die Entzündung durch eine Autoimmunkrankheit, also eine Krankheit, bei der das Immunsystem den eigenen Körper angreift.
• Genetische Ursachen: Genetisch bedingt haben manche Menschen eine stärkere Veranlagung zu epileptischen Anfällen als andere. Die Forschung geht heute davon aus, dass bei diesen Patienten ein oder mehrere Gene defekt sind, die als Ursache der Epilepsie anzusehen sind. Häufig sind die betroffenen Gene nicht bekannt, und es müssen bestimmte Gen-Konstellationen vorliegen, damit es zu einer Epilepsie kommt. Daher sind diese Epilepsie-Ursachen meist nicht vererbbar, auch wenn sie neuerdings als genetische Epilepsien bezeichnet werden.

Zusätzlich gibt es sogenannte kryptogene Epilepsien, die heute schlichtweg als Epilepsie mit unbekannter Ursache bezeichnet werden.

Genetische Epilepsie

Die genetische Veranlagung spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung von Epilepsie. Es gibt verschiedene Arten von genetischen Epilepsien, die sich in ihrer Vererbung und den beteiligten Genen unterscheiden.

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• Monogenetische Epilepsien: Diese seltenen Formen werden durch Mutationen in einem einzelnen Gen verursacht. Beispiele hierfür sind Mutationen im CHRNA4-Gen, das für die α4-Untereinheit des neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors kodiert und zu einer autosomal dominant erblichen Form der nächtlichen Frontallappenepilepsie führt, sowie Veränderungen im spannungsabhängigen Kaliumkanal KCNQ2, die als Ursache der benignen familiären Neugeborenenkrämpfe identifiziert wurden.
• Polygenetische Epilepsien: Bei den meisten Menschen mit genetischer Epilepsie sind die Ergebnisse der Mutationssuche normal. Die exakte Ursache bleibt unklar. In den meisten dieser Fälle ist es so, dass gar nicht ein einziges, für das Gehirn wichtiges Gen krankhaft mutiert ist, sondern eine kritische Anzahl an Genen minimale Varianten ihrer Aktivität zeigen, die jede für sich eigentlich noch normal sind (Normvarianten). Diese Veranlagung nennt man „polygenetisch“. Diese häufige Form genetischer Epilepsien lässt sich heutzutage noch nicht im Labor diagnostizieren, da ja kein Gen krankhaft verändert ist und die Varianten ja auch bei Gesunden vorkommen.

Strukturelle Epilepsie

Die strukturelle Epilepsie, früher auch als symptomatische Epilepsie bezeichnet, entsteht als Folge einer bekannten Ursache wie einem Schlaganfall, Hirntumor oder einer Kopfverletzung bzw. Hirnverletzung. Die strukturellen Veränderungen können mitunter zu einem erhöhten Hirndruck oder Durchblutungsstörungen führen, die dann epileptische Anfälle begünstigen.

Ein Teil dieser Fehlbildungen betrifft beide Hirnhälften und manchmal die gesamte Hirnrinde (Pachygyrie, Lissenzephalie, beidseitige Polymirkogyrie, Bandheterotopie). Die Betroffenen sind meist schwer behindert und haben schwierig zu behandelnde Epilepsien. Andere Fehlbildungen sind regional begrenzt und verursachen fokale Anfälle aus dieser Region (umschriebene Polymikrogyrie, noduläre Heterotopie). Eine besondere Rolle spielen die fokalen kortikalen Dysplasien (fokal= nicht überall, umschrieben; kortikal= die Hirnrinde betreffend; Dysplasie= Fehlanlage). Diese sind eine häufige Ursache schwer behandelbarer fokaler Epilepsien im Kindesalter und entgehen häufig einer Routine-MRT-Untersuchung, vor allem im Alter unter 2 Jahren.

Idiopathische Epilepsien

Idiopathische Epilepsien werden durch genetische Faktoren verursacht, wobei kein struktureller Defekt im Gehirn nachweisbar ist. Diese Epilepsieformen machen einen erheblichen Teil aller chronischen Erkrankungen des Zentralnervensystems aus. Zwillingsstudien zeigen, dass genetische Faktoren wesentlich an der Ätiologie dieser Erkrankung beteiligt sind. Man muss davon ausgehen, dass es sich bei den meisten idiopathischen Epilepsien um eine genetisch komplexe Krankheit unter Beteiligung unterschiedlicher Gene handelt. Deshalb sind die Wiederholungsrisiken innerhalb von betroffenen Familien auch zumeist moderat.

Vererbungsformen bei Epilepsie

Es gibt verschiedene Vererbungsformen, die bei Epilepsien eine Rolle spielen können. Das Wissen um diese Vererbungsformen ist wichtig für die Frage des Wiederholungsrisikos bei weiterem Kinderwunsch.

Monogene Vererbung

Bei monogenen Epilepsien wird die Erkrankung durch eine Mutation in einem einzelnen Gen verursacht. Diese Form der Vererbung folgt den Mendelschen Regeln.

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• Autosomal-dominante Vererbung: Eine Mutation in einer Kopie des Gens reicht aus, um die Krankheit auszulösen. Betroffene haben ein 50%iges Risiko, die Mutation und damit die Krankheit an ihre Kinder weiterzugeben. Da eine Mutation in Abhängigkeit von der übrigen genetischen Ausstattung der Zellen nicht immer zum vollen Krankheitsbild führen muss, kann es selten sein, dass in einer Familie jemand, der dieselbe Mutation trägt, nur mild oder sogar gar nicht betroffen ist.
• Autosomal-rezessive Vererbung: Beide Kopien des Gens müssen mutiert sein, damit die Krankheit auftritt. Eltern, die jeweils eine mutierte und eine normale Genkopie tragen, sind gesund, haben aber ein 25%iges Risiko, beide mutierten Kopien an ihr Kind weiterzugeben, das dann erkrankt.

Polygenetische Vererbung

Bei den meisten Menschen mit genetischer Epilepsie sind die Ergebnisse der Mutationssuche normal. Die exakte Ursache bleibt unklar. In den meisten dieser Fälle ist es so, dass gar nicht ein einziges, für das Gehirn wichtiges Gen krankhaft mutiert ist, sondern eine kritische Anzahl an Genen minimale Varianten ihrer Aktivität zeigen, die jede für sich eigentlich noch normal sind (Normvarianten). Dabei funktioniert das eine Gen vielleicht ein bisschen zu stark und ein anderes ein bisschen zu wenig. Erst die Kombination dieser Veränderungen führt dann zur Krankheit.

Spezielle Vererbungsformen

Es gibt weitere, spezielle Vererbungsformen, die bei Epilepsien ebenfalls eine Rolle spielen können. Das Wissen um diese Vererbungsformen ist wichtig z. B. für die Frage des Wiederholungsrisikos bei weiterem Kinderwunsch; dies wird in einer genetischen Beratung betroffener Eltern ausführlich ge- und erklärt.

Beispiele für Epilepsieformen und ihre genetischen Ursachen

Idiopathisch generalisierte Epilepsien (IGE)

Idiopathisch generalisierte Epilepsien (IGE, nach neuer Klassifikation genetisch generalisierte Epilepsien, GGE) stellen eine Gruppe von altersabhängig auftretenden, meist gut therapierbaren Epilepsieformen dar. Monogen vererbte Formen sind innerhalb der Gruppe der IGE selten und Veränderungen in verschiedenen Genen konnten nur in einzelnen Familien gefunden werden. Eine Ausnahme bildet die sogenannte Glukose-Transporter Störung (GLUT1-Defizienz), die sowohl mit schweren Krankheitsbildern, gekennzeichnet durch eine Epilepsie, eine verzögerte Entwicklung, ein vermindertes Kopfwachstum und eine Störung der normalen Bewegungsmuster, als auch mit speziellen Formen der IGE wie z. B. einer besonders früh beginnenden Absence-Epilepsie oder einer myoklonisch-astatischen Epilepsie verbunden sein können. Die meisten Formen der idiopathisch generalisierten Epilepsien werden durch das Zusammentreffen verschiedener Risikofaktoren verursacht. Die einzelnen Faktoren sind in der Mehrzahl noch nicht bekannt und eine genetische Untersuchung ist daher nicht sinnvoll.

Glukose-Transporter Störung (GLUT1-Defizienz)

Durch genetische Veränderungen in dem zugehörigen Gen ist die Funktion des Zucker-Transports vom Blut ins Gehirn eingeschränkt. Für Patienten mit einer Störung des Glukose-Transporters stellt die ketogene Diät eine spezifische Therapiemöglichkeit dar, da hierbei Ketonkörper statt Zucker die Energieversorgung des Gehirns übernehmen. Mögliche Hinweise auf das Vorliegen einer solchen Störung sind zusätzliche Bewegungsstörungen, etwa eine Gangunsicherheit oder unwillkürliche Bewegungen nach Belastung und eine Verschlechterung der Epilepsie nach Fasten und bei Nüchternheit. Die Diagnose kann durch Untersuchung des Zuckerwerts im Nervenwasser (Liquor) und/oder eine genetische Untersuchung gestellt werden.

Fokale Epilepsien

Für einige selten auftretende fokale Epilepsieformen wie die familiäre Frontallappenepilepsie mit nächtlichen Anfällen und die familiär auftretende Temporallappenepilepsie mit Auren, die durch akustische Phänomene gekennzeichnet sind, sind genetische Ursachen bekannt und einer genetischen Untersuchung zugänglich. Bei den häufiger auftretenden fokalen Epilepsien des Kindes- und Jugendalters wie der Rolando Epilepsie sind in den letzten Jahren einzelne genetische Veränderungen gefunden worden, die aber insgesamt nur einen sehr kleinen Teil der Epilepsien erklären.

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Familiäre Frontallappenepilepsie mit nächtlichen Anfällen

Die familiäre nächtliche Frontallappenepilepsie (ADNFLE = autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy) ist erstmals 1994 als eigenständiges Syndrom abgegrenzt worden (3). Die Erkrankung ist durch Serien von kurzen motorischen Anfällen gekennzeichnet, welche überwiegend aus dem Schlaf heraus auftreten. Der Erkrankungsbeginn ist auch innerhalb einer Familie sehr variabel. Er kann vom frühen Kindesalter bis zum späten Erwachsenenalter reichen.

Ein erster Genort für die familiäre nächtliche Frontallappenepilepsie wurde 1995 bei einer australischen Familie der Chromosomenregion 20q13.3 zugeordnet (19). Inzwischen hat sich gezeigt, daß die Erkrankung genetisch heterogen ist. In einigen Familien ist offenbar ein anderer Genort verantwortlich, welcher bisher noch nicht gefunden werden konnte. Als mögliches Kandidatengen bot sich die a4-Untereinheit des neuronalen nikotinischen Acetylcholinrezeptors (CHRNA4) an, welche bereits früher innerhalb der Region 20q13.3 identifiziert worden war (23). Es zeigte sich, daß dieses Gen bei den Betroffenen aus der oben erwähnten australischen Familie mit nächtlicher Frontallappenepilepsie mutiert ist (24). Innerhalb der zweiten Transmembrandomäne, welche an der Bildung der Pore des eigentlichen Ionenkanals beteiligt ist, fand sich ein Austausch der Aminosäure Serin in Position 248 zu Phenylalanin (Ser248ÞPhe (Grafik 2). Durch diesen Austausch kommt es zu einem erheblich veränderten elektrophysiologischen Verhalten des Rezeptors.

Epileptische Enzephalopathien

Epileptische Enzephalopathien umfassen ein breites Spektrum schwer verlaufender Krankheitsbilder mit meist frühem Beginn, oft bereits in den ersten Lebenswochen oder -monaten. Neben der Epilepsie liegen unterschiedlich ausgeprägte Entwicklungsprobleme vor. Zu einem Teil lassen sich epileptische Enzephalopathien klar definierten Krankheitsformen wie dem Dravet-Syndrom zuordnen, deren genetische Ursachen bekannt sind. Auch für andere Formen wie dem West-Syndrom wurden mittlerweile eine Reihe genetischer Veränderungen gefunden, die für das Auftreten der Erkrankung verantwortlich scheinen.

Kennzeichnend für diese Gruppen von Epilepsien ist die große Vielfalt möglicher genetischer Veränderungen, die oft zu ähnlichen Krankheitsbildern führen. Dies beschreibt gleichzeitig das Problem der genetischen Diagnostik, die sich meist nicht auf ein Gen beschränken kann, sondern eine Vielzahl von Genen nacheinander oder mittels neuerer Methoden (wie der Gen-Panel-Untersuchung) abklären muss. Entsprechend dieser sogenannten genetischen Heterogenität sind für einen großen Teil der Patienten mit früh beginnenden, schwer verlaufenden Epilepsieformen die verursachenden genetischen Veränderungen noch nicht bekannt.

Bedeutung für die Praxis

Genetische Beratung

Die Kenntnis über genetische Ursachen von Epilepsien kann vor weiteren, unnötigen und häufig belastenden diagnostischen Maßnahmen schützen, eine genetische Beratung ermöglichen, zur Therapieoptimierung dienen und eine gewisse Einordnung der Prognose erlauben. In der Regel sollte bereits vor Einleitung genetischer Untersuchungen eine Vorstellung bei einem Humangenetiker erfolgen. Hier können in enger Abstimmung mit dem behandelnden Epileptologen die Notwendigkeit und Auswahl genetischer Untersuchungen geklärt werden und Patient und Eltern über deren Grundlagen sowie mögliche Ergebnisse aufgeklärt werden. Alternativ können genetische Untersuchungen auch aus der epileptologischen Sprechstunde heraus nach entsprechender Aufklärung und Einwilligung des Patienten oder der Eltern initiiert werden, eine genetische Beratung sollte dann spätestens bei Vorliegen auffälliger Befunde erfolgen.

Auch Patienten, für die eine genetische Testung nicht in Frage kommt, sollten einer genetischen Beratung zugeführt werden. Bei betroffenen Patienten und in den Familien existieren häufig Fehleinschätzungen hinsichtlich des Risikos einer Vererbung der Epilepsie. Daher sollen Patienten oder Patienteneltern spätestens bei bestehendem Kinderwunsch über das Wiederholungsrisiko aufgeklärt werden und damit Klarheit über das tatsächliche Risiko erhalten.

Forschung

In der Forschung konnten in den letzten Jahren zahlreiche Gene identifiziert werden, die für die Entstehung unterschiedlicher Epilepsieformen wichtig sind. Neue Methoden ermöglichen die Untersuchung mehrerer Gene oder gar der Gesamtheit aller Gene in kurzer Zeit (sogenannte Gen-Panel-Analysen und Exom- oder Genom-Sequenzierungen). Problematisch ist aktuell häufig noch die Einordnung der Ergebnisse, da nach dem bekannten Motto „wer suchet, der findet“ zwar viele Veränderungen identifiziert werden können, deren Bedeutung für die Epilepsie aber erst in aufwendigen weiteren Untersuchungsschritten geklärt werden muss. Eine sehr wichtige Entwicklung der letzten Jahre ist dafür die zunehmende Zusammenarbeit und Vernetzung von Forschern weltweit, die so Kräfte bündeln und die Erforschung genetischer Ursachen von Epilepsien vorantreiben können.

Zunehmend gelingt die Übertragung der neuen Methoden und der Kenntnisse über verantwortliche Gene in die klinische Arbeit und genetische Diagnostik. Schwierig ist aktuell noch die Nutzung des neu erworbenen Wissens für Entscheidungen zur Therapieoptimierung oder gar die Entwicklung neuer Therapien. Einzelne Beispiele wie oben beschrieben machen hier aber Mut für die nähere und fernere Zukunft.

Weitere wichtige Aspekte

1. Antiepileptika und Verhütung: Antiepileptika können die Wirkung hormoneller Verhütungsmittel reduzieren. Wer Antiepileptika einnimmt und eine Schwangerschaft verhüten will, sollte sich zu diesem Thema ärztlich beraten lassen und ggf. nach Alternativen suchen.

2. Kinderwunsch und Schwangerschaft: Bezüglich Schwangerschaft, Geburt und Stillen sollten werdende Mütter und Väter mit Epilepsie ärztliche Beratung und Betreuung in Anspruch nehmen. Menschen mit Epilepsie sollten eine ungeplante Schwangerschaft, bzw. Zeugung, vermeiden und bei einem Kinderwunsch ausführliche neurologische und gynäkologische Beratung in Anspruch nehmen. Dann können die Antiepileptika angepasst werden, z.B. kann ein Wechsel von Antiepileptika mit dem Wirkstoff Valproinsäure zu einem anderen Medikament sinnvoll sein.

3. Risiko für Kinder: Kinder von Menschen mit Epilepsie haben im Schnitt nur ein leicht erhöhtes Risiko, an Epilepsie zu erkranken, und das Risiko für Fehlbildungen ist trotz Antiepileptika in der Schwangerschaft nur leicht erhöht. Kinder von Eltern mit Epilepsie haben im Durchschnitt ein etwas höheres Risiko, an Epilepsie zu erkranken als Kinder gesunder Eltern. Selten wird Epilepsie direkt vererbt, oder eine Krankheit, bei der epileptische Anfälle zu den Symptomen gehören. Dann sind die Gene die einzige Ursache der Epilepsie. Wenn nur ein einziges Gen die Epilepsie verursacht, ist das Risiko es zu vererben besonders hoch.

4. Folsäure: Zur Vorbeugung von Fehlbildungen sollten Frauen in Absprache mit dem Gynäkologen bereits vor der Schwangerschaft ausreichend Folsäure zu sich nehmen.

5. Medikation während der Schwangerschaft: Schwangere sollten in der Regel die Antiepileptika weiter nehmen, ggf. nach vorherigen Medikamentenänderungen und Dosisanpassungen, um das Risiko für Fehlbildungen beim Kind zu senken. Um Anfällen während der Schwangerschaft vorzubeugen, sollte die Patientin schon vor der Schwangerschaft optimal medikamentös eingestellt sein.

6. Geburt: Die Gebärende sollte auch während der Geburt die Antiepileptika weiter nehmen. Auch mit Epilepsie ist eine natürliche Geburt möglich. Die Diagnose einer Epilepsie allein ist kein Grund für einen Kaiserschnitt.

7. Stillen: Bei Müttern mit Epilepsie ist Stillen in der Regel problemlos möglich. Die Epilepsiemedikamente finden sich zwar in geringer Menge auch in der Muttermilch, aber nur wenige Antiepileptika verursachen Nebenwirkungen beim Baby.

8. Schlafentzug vermeiden: Bei einigen Epilepsieformen löst Schlafentzug Anfälle aus. Wenn ein Elternteil an einer solchen Epilepsieform leidet, sollte dieser sehr auf seine Nachtruhe achten.

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