Primäres ZNS-Lymphom (PZNSL): Verlauf, Diagnose und Therapie

Primäre ZNS-Lymphome (PZNSL) sind aggressive Hirntumore, die zu den extranodalen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) gehören. Sie manifestieren sich ausschließlich im Hirnparenchym, den Leptomeningen und dem Rückenmark. In etwa 10 % der Fälle liegt eine Beteiligung der Augen vor (vitroretinales Lymphom), und bei etwa 15 % der Patienten ist eine leptomeningeale Tumorausbreitung nachweisbar. Gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation werden nur hochproliferative diffus-großzellige B-Zell-Lymphome ohne Nachweis einer systemischen Manifestation als PZNSL bezeichnet.

Einleitung

Das primäre ZNS-Lymphom (PZNSL) ist eine seltene, aggressive Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, die sich auf das zentrale Nervensystem (ZNS) beschränkt. Diese Lymphome entwickeln sich aus Lymphozyten, einer Unterart der weißen Blutkörperchen. Sie können unbehandelt innerhalb weniger Wochen bis Monate zum Tod führen. Dieser Artikel beleuchtet den Verlauf, die Diagnose und die Therapieoptionen des PZNSL, um ein umfassendes Verständnis dieser komplexen Erkrankung zu ermöglichen.

Epidemiologie und Ursachen

PZNSL machen 2-4 % aller primären Hirntumore aus. Die jährliche Inzidenz liegt bei etwa 0,5/100.000, wobei ältere Patienten (> 65 Jahre) häufiger betroffen sind und die Inzidenz in dieser Altersgruppe zunimmt. Männer erkranken häufiger als Frauen (Geschlechterverteilung 1,35 : 1). Das PZNSL tritt mit einer Inzidenz von etwa 5 pro 1 Million Einwohner pro Jahr auf und macht etwa 3-5% aller Hirntumoren sowie 1% aller Non-Hodgkin-Lymphome aus.

Die Ursachen für die Entstehung eines PZNSL sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird jedoch angenommen, dass eine fehlerhaft verlaufende B-Zell-Differenzierung eine wichtige Rolle spielt. Dabei versagen Kontrollmechanismen zu verschiedenen Zeitpunkten vor und während der Keimzentrums (GC)-Reaktion. Für immunkompetente Patienten sind keine spezifischen Risikofaktoren bekannt, jedoch tritt das PZNSL gehäuft bei Patienten mit Immunschwäche auf (z. B. HIV-Infektion oder nach Organtransplantationen).

Symptome

Patienten mit PZNSL weisen in der Regel eine kurze Krankheitsgeschichte von nur wenigen Wochen auf. Die Symptome sind unspezifisch und können schnell fortschreiten. Häufige Symptome sind:

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• Kognitive Störungen (z. B. Desorientiertheit, Gedächtnisprobleme)
• Persönlichkeitsveränderungen
• Fokal-neurologische Defizite (z. B. Lähmungen, Sprachstörungen)
• Zeichen eines erhöhten Hirndrucks (z. B. Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen)
• Krampfanfälle
• Sehstörungen (bei Befall der Augen)

Ungefähr ein Drittel der Patienten mit PZNSL weisen eine multilokale, disseminierte Erkrankung auf, die durch unterschiedlichste Defizite gekennzeichnet sein kann. Ein Befall der Augen wird bei etwa 20% der Patienten beobachtet, zumeist sind beide Augen betroffen. Patienten mit intraokulärem Lymphom berichten meist von schwebenden Strukturen im Gesichtsfeld („Floater“), verschwommener Sicht, verminderter Sehschärfe sowie schmerzhaften und roten Augen.

Diagnose

Bei Verdacht auf ein PZNSL ist eine rasche und umfassende Diagnostik entscheidend. Diese umfasst in der Regel die folgenden Schritte:

1. Bildgebung:
   • Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels: Die MRT ist dieStandardtechnik zur Beurteilung der Lymphom-typischen Morphologie, Anzahl der Läsionen bzw. betroffenen Hirnregionen (supra- versus infratentoriell) und des Befalls der Meningen. Typisch ist ein ausgeprägtes Kontrastmittel-Enhancement und eine oft paraventrikuläre Lage und Ausbreitungsmuster.
   • Computertomographie (CT) von Hals bis Becken oder Positronen-Emissionsstomographie (PET): Diese Untersuchungen dienen zum Ausschluss eines systemischen Befalls durch das DLBCL. Vor einer Methotrexat-basierten Therapie sollte auch die Existenz von Ergüssen ausgeschlossen werden.
2. Stereotaktische Biopsie: Eine stereotaktische Biopsie ist zur Diagnosesicherung unerlässlich. Sie ermöglicht die histopathologische und immunhistochemische Untersuchung des Tumorgewebes. Die Gabe von Glukokortikoiden vor Biopsie ist dringend zu vermeiden, da durch Glukokortikoide die Tumorzellen rasch in die Apoptose gehen und dadurch die neuropathologische Diagnose erschwert bzw. unmöglich gemacht wird. Der Wert einer chirurgischen Resektion ist umstritten und wird nicht empfohlen.
3. Liquoruntersuchung: Obwohl Liquoruntersuchungen in der Primärdiagnostik nur eine begrenzte diagnostische Aussagekraft haben, da nur in ca. 16% der Fälle Tumorzellen im Liquor zytopathologisch oder durchflusszytometrisch nachweisbar sind, sollte der Liquor bei Erstdiagnose untersucht werden, da er bei positivem Befund auch zur Verlaufskontrolle herangezogen werden kann. Eine Pleozytose ist häufig, jedoch unspezifisch. Eine negative Liquoruntersuchung schließt die Diagnose eines PZNSL nicht aus.
4. Augenuntersuchung: Eine augenärztliche Untersuchung inklusive Spaltlampendiagnostik ist notwendig, um einen möglichen okulären Lymphombefall zu überprüfen.
5. Knochenmarkpunktion: Eine Knochenmarkpunktion dient zum Ausschluss einer Lymphommanifestation im Knochenmark. Wenn ein systemischer Lymphombefall bereits durch eine PET/CT ausgeschlossen wurde, kann auf die Diagnostik verzichtet werden.
6. Hodensonographie: Eine Hodensonographie dient zum Ausschluss einer testikulären Lymphommanifestation. Primär testikuläre Lymphome zeigen häufig einen (zusätzlichen) Befall des ZNS.
7. Virusserologien: Virusserologien für Hepatitis B/C, EBV und HIV sind erforderlich, um ein HIV-assoziiertes PZNSL u.a. lymphoide Tumoren des ZNS immunsupprimierter Pat. auszuschließen sowie den Status vor Einleitung der Chemoimmuntherapie zu bestimmen.

Die histopathologische Diagnose wird mittels konventioneller Histologie mit Nachweis von B-Zell-Blasten und Immunhistochemie mit Nachweis eines late GC-Exit Phänotyps hoch-proliferativer, reifer B-Zellen (CD20, BCL6, MUM1, BCL2, cMYC und MIB-1) bei EBV-Negativität gesichert. Die Proliferationsaktivität ist mit einem Ki-67-Proliferationsindex von häufig über 90 % sehr hoch. Ein Ki-67 Proliferationsindex von <50% sollte zum differentialdiagnostischen Ausschluss einer anderen Lymphom-Entität Anlass geben. Die Expression von CD10 ist ungewöhnlich und sollte, da sie häufiger bei systemischen Lymphomen auftritt, zur intensiven extrazerebralen Lymphomsuche Anlass geben.

Therapie

Die Therapie des PZNSL basiert heutzutage auf einer Kombination von Chemo- und Immuntherapie, in bestimmten Fällen ergänzt durch Strahlentherapie. Das Ziel der Behandlung ist die vollständige Remission und die Verhinderung eines Rückfalls.

Therapieprinzipien

Das Therapieprinzip umfasst in der Regel zwei Phasen:

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1. Induktion: Die Induktionstherapie zielt darauf ab, den Tumor zurückzudrängen. Sie besteht meist aus einer hochdosierten Chemotherapie mit Methotrexat (MTX) in Kombination mit anderen Chemotherapeutika (z.B. Temozolomid, Cytarabin) und dem Antikörper Rituximab. Für die chemotherapeutische Behandlung eines ZNS-Lymphoms ist entscheidend, dass die verabreichten Substanzen die Blut-Hirn-Schranke überwinden und so im ZNS wirken können.
2. Konsolidierung: Die Konsolidierungstherapie dient dazu, einen Rückfall zu vermeiden. Hier kommen verschiedene Optionen in Frage, wie z.B. eine weitere Chemotherapie, Strahlentherapie oder eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation. Im Anschluss an diese Kombinationstherapie erfolgt bei geeigneten Patient*Innen eine Hochdosischemotherapie und autologe Stammzelltransplantation. Andere Optionen umfassen Erhaltungstherapien mit konventioneller Chemotherapie oder neueren zielgerichteten Substanzen oder Strahlentherapie.

Aktuelle Therapieempfehlungen

Die neue S3-Leitlinie zum diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) ermöglicht, Menschen mit diesem aggressiven Lymphom evidenzbasiert zu versorgen. Einige spannende Therapieempfehlungen sind:

• Pola-R-CHP: Bei Pola-R-CHP wird anstelle von Vincristin das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Polatuzumab-Vedotin eingesetzt. In der Zulassungsstudie schritt die Erkrankung hierunter langsamer fort als unter R-CHOP.
• CAR-T-Zellen: Auf der Basis aktueller randomisierter Studien gilt eine gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zelltherapie jetzt als bevorzugte neue Therapieoption für Erkrankte mit einem frühen Rezidiv eines DLBCL. Als früh gilt ein Rezidiv, wenn es innerhalb eines Jahres nach Ende der Primärtherapie auftritt.
• Tafasitamab + Lenalidomid: Patientinnen und Patienten, die bei einem Rückfall keine Hochdosischemotherapie erhalten können, kann jetzt mit dem CD19-Antikörper Tafasitamab und Lenalidomid auch eine chemotherapiefreie und ambulant durchführbare Therapie angeboten werden.

Temsirolimus

In einer Phase-II-Studie wurde der Wirkstoff Temsirolimus als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem PZNSL untersucht. Temsirolimus hemmt den mTOR-Signalweg, der für das Überleben der Tumorzellen wichtig ist. Die Studie zeigte, dass die Substanz beim rezidivierten ZNS-Lymphom aktiv ist, allerdings mit einer nicht unerheblichen Toxizität einherging. Die häufigsten höhergradigen Toxizitäten waren die Erhöhung des Blutzuckers, Thrombozytopenien, Infektionen, Anämien und Hautausschlag. Es wird vermutet, dass die Tumorzellen rasch Resistenzen gegen den Wirkstoff entwickeln, so dass die feststellbare Aktivität nicht von langer Dauer war. Zukünftig erscheint es deshalb sinnvoll, Temsirolimus in Kombination mit Zytostatika oder mit Rituximab und bereits in früheren Therapielinien einzusetzen. Vor dem Hintergrund der Toxizität des Wirkstoffs sollte dies vor allem jüngeren und fitten Patienten angeboten werden und mit einer prophylaktischen Antibiose einhergehen.

Überwachung des Therapieansprechens

Standardtechnik zur Evaluation des Ansprechens ist die mit Kontrastmittel (Gadolinium)- gestützte Magnetresonanztomographie (MRT). Bei initialem okulärem Befall und/oder positivem Liquor sind diese ebenfalls im Verlauf zur Evaluation der Remission mit einzubeziehen. Pat. ohne okuläre Auffälligkeiten oder mit negativem Liquorbefund bei Erstdiagnose benötigen im Verlauf keine weiteren Untersuchungen, wenn kein klinischer Verdacht auf einen Progress in diesen Bereichen besteht.

Basierend auf internationalem Konsensus wird das Ansprechen wie folgt definiert:

• Komplette Remission (CR): Keine Kontrastmittelaufnahme, keine Einnahme von Glukokortikoiden, unauffällige Augenuntersuchung, kein Lymphomnachweis im Liquor.
• Komplette Remission, unconfirmed (CRu): Keine Kontrastmittelaufnahme oder nur minimale Veränderungen, Einnahme von Glukortikoiden möglich, unauffällige Augenuntersuchung oder nur noch geringfügige Veränderungen der Retina, kein Lymphomnachweis im Liquor.
• Partielle Remission (PR): Mindestens 50% Reduktion der kontrastmittelaufnehmenden Läsion, unauffällige Augenuntersuchung oder nur noch geringfügige Veränderungen der Retina, kein Lymphomnachweis im Liquor oder keine Kontrastmittelaufnahme, Rückgang des okulären Befalls, Persistenz des positiven oder suspekten Liquorbefunds.
• Progression (PD): Zunahme von mindestens 25% der kontrastmittelaufnehmenden Läsion oder neue Läsion(en) im oder außerhalb des ZNS, rezidivierender oder neuer okulärer Befall, erneuter oder neuer Lymphomnachweis im Liquor.

Die PET/CT spielt in der Evaluation des Ansprechens beim PZNSL aktuell keine Rolle.

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Nachsorge

In den ersten beiden Jahren nach Abschluss der Therapie sind alle 3 Monate bildgebende Kontrollen (MRT) erforderlich, danach alle 6 Monate Kontrollen (ab dem 6. Jahr).

Prognose

Die Prognose des PZNSL ist abhängig von verschiedenen Faktoren, wie z.B. dem Alter des Patienten, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und dem Ansprechen auf die Therapie. Jüngere Patienten, die eine aggressive Therapie erhalten, haben in der Regel eine bessere Prognose.

Zur Abschätzung der Prognose bei Erstdiagnose sind aktuell zwei Risikomodelle gebräuchlich, der am Memorial Sloan Kettering entwickelte MSKCC-Score und der Score der Internationalen Studiengruppe für Extranodale Lymphome (IELSG). Beide unterscheiden jeweils 3 Risikogruppen, wobei der MSKCC-Score Alter und Karnofsky Status berücksichtigt und der differenziertere IELSG-Score zusätzlich noch Serum LDH, Liquorproteinerhöhung und den Befall von tiefen Hirnstrukturen (periventrikulär, Basalganglien, Hirnstamm und/oder Zerebellum). Es ist zu beachten, dass diese prognostischen Modelle auf Patientenpopulationen beruhen, die z.T. vor über 30 Jahren mit PZNSL diagnostiziert wurden, und die Übertragbarkeit auf heutige Patientenpopulationen noch nicht systematisch überprüft wurde. Prädiktive Faktoren für eine Therapieentscheidung liegen beim PZNSL bislang noch nicht vor.

Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) im Überblick

Das NHL ist eine bösartige Erkrankung des lymphatischen Systems. Es gehört zu den malignen Lymphomen. Das Lymphsystem ist Teil des körpereigenen Immunsystems zur Keimbekämpfung. Beim NHL wachsen Lymphozyten unkontrolliert und können Tumoren im gesamten Körper bilden.

Das Non-Hodgkin-Lymphom wird in zwei Hauptgruppen unterteilt:

• Indolente Formen: Sie verlaufen meist langsam (niedrig maligne), schreiten oft über Jahre fort und werden häufig erst spät symptomatisch.
• Aggressive Formen: Sie wachsen schnell (hoch maligne), breiten sich rasch aus, sprechen aber oft gut auf eine Therapie an.

NHL ist ein Sammelbegriff für viele verschiedene Untertypen. Zu den häufigsten zählen:

• Follikuläres Lymphom
• Mantelzell-Lymphom
• Burkitt-Lymphom
• Marginalzonen-Lymphom
• T-Zell-Lymphome

Stadien des Non-Hodgkin-Lymphoms

Hodgkin-Lymphome und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) werden standardmäßig mittels der Ann-Arbor-Klassifikation in vier Stadien eingeteilt. Diese Stadieneinteilung liefert prognostische Hinweise auf Remissionsdauer und Gesamtüberleben.

• Stadium I: Befall einer einzelnen Lymphknotenregion oder eines einzelnen extralymphatischen Herdes.
• Stadium II: Zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf derselben Seite des Zwerchfells betroffen oder lokaler Befall eines einzelnen extralymphatischen Organs plus Lymphknotenbefall auf derselben Seite des Zwerchfells.
• Stadium III: Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells befallen; gleichzeitig kann auch die Milz und/oder ein weiteres extralymphatisches Organ betroffen sein.
• Stadium IV: Disseminierter (über den ganzen Körper verteilter) Befall von einem oder mehreren extralymphatischen Organen mit oder ohne Lymphknotenbefall.

Die Stadien werden häufig mit Buchstaben ergänzt:

• A/B: Zeigt an, ob B-Symptome wie Fieber, Nachtschweiß oder ungewollter Gewichtsverlust (> 10 % in 6 Monaten) vorliegen.
• E: Extranodaler Befall (einzelner extralymphatischer Herd).
• S: Milzbeteiligung.

Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms

Das NHL wird in der Regel mit einer Kombination aus Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie behandelt - je nach Subtyp, Stadium und Gesundheitszustand der Patient:innen. Manche Menschen mit einem sehr indolenten Verlauf benötigen jedoch nicht sofort eine Behandlung.

Häufige Therapieansätze sind:

• Watch-and-Wait: Bei niedriggradigen, langsam wachsenden Formen (indolentes NHL) und ohne belastende Symptome kann ein abwartendes Vorgehen sinnvoll sein.
• Chemotherapie: Die Chemotherapie ist eine zentrale Therapieoption. Für aggressive B-Zell-NHL ist das R-CHOP-Schema weltweit etabliert. Es kombiniert Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison.
• Strahlentherapie: Die Strahlentherapie kommt vor allem bei lokalisierten Frühstadien zum Einsatz.
• Immuntherapie & monoklonale Antikörper: Bei vielen NHL-Formen werden monoklonale Antikörper, vor allem Rituximab, eingesetzt - entweder allein oder kombiniert mit Chemotherapie.
• CAR-T-Zell-Therapie: Eine CAR-T-Zell-Therapie kann bei bestimmten Patient:innen mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL angewendet werden, wenn zwei vorangegangene Behandlungen nicht erfolgreich waren.
• Steroide: Steroidmedikamente wie Prednison sind fester Bestandteil vieler Chemotherapieregime.

Lebenserwartung bei Non-Hodgkin-Lymphom

Die 5-Jahres-Überlebensraten für ein NHL hängen stark davon ab, wie weit sich die Erkrankung bei der Diagnose bereits ausgebreitet hat:

• Lokalisiert: ca. 73%
• Regional: ca. 72%
• Entfernt: ca. 55%

Die Prognose wird außerdem durch Alter, allgemeinen Gesundheitszustand, den Subtyp (indolent oder aggressiv) sowie Risikofaktoren wie den International Prognostic Index (IPI) beeinflusst.

Metastatische Gehirntumoren

Metastatische Gehirntumoren entstehen durch hämatogene Streuung. Sie werden mit der zunehmenden Effizienz systemischer Tumortherapien häufiger und durch bessere Diagnostik auch öfters erkannt. Für bestimmte Histologien besteht ein ausgeprägter Tropismus; so metastasieren Bronchialkarzinome, Mammakarzinome und maligne Melanome häufig in das Gehirn, Prostatakarzinome so gut wie nie.

Man geht davon aus, dass Hirnmetastasen bei 20-40 % aller Krebserkrankungen auftreten. Bezüglich der absoluten Zahlen führen Metastasen von Bronchialkarzinomen, gefolgt von Mammakarzinom- und Melanommetastasen. Etwa 50 % aller Patienten mit einer Hirnmetastase haben ein Bronchialkarzinom, 15-20 % ein Mammakarzinom, je 5-10 % gastrointestinale Tumoren, ein Melanom oder urogenitale Tumoren.

Diagnose von Hirnmetastasen

Zur Diagnose führt entweder eine zerebrale Bildgebung, die mittels kontrastverstärktem MRT erfolgen muss, da sonst kleine Tumoren oder solche, die der Kalotte oder der Basis eng anliegen, nicht zur Darstellung kommen. Wird eine metastasenverdächtige Hirnläsion diagnostiziert, ist in ca. 1/5-1/3 der Fälle kein Primärtumor bekannt, d. h. die Hirnmetastase ist die erste klinische Manifestation. In einem solchen Falle muss auch die Möglichkeit eines Lymphoms erwogen und die Indikation einer Steroidgabe sehr streng gestellt werden. Bei primärem ZNS-Lymphom ist unter Steroidtherapie eine histologische Diagnose deutlich erschwert.

Das weitere Prozedere ordnet sich dann dem Ziel unter, möglichst rasch eine histopathologische Diagnose zu stellen und dann eine gezielte Therapie einzuleiten. Eine zeitraubende aufwendige Primärtumorsuche ist kontraindiziert, da bei einem bislang asymptomatischen Primärtumor, der durch eine körperliche Untersuchung, eine CT des Abdomens und des Thorax (inklusive Darstellung der Leber) nicht aufgefunden werden kann, in aller Regel die zerebrale Metastasierung und nicht der okkulte Primärtumor den Verlauf der Erkrankung und damit das Schicksal des Patienten bestimmt.

Therapie von Hirnmetastasen

Der Spontanverlauf der Hirnmetastasierung ist nach alleiniger histologischer Sicherung durch Resektion oder Biopsie in der Regel infaust mit Überlebenszeiten von wenigen Wochen. Mit einer intensiven multimodalen Behandlung kann der Krankheitsverlauf jedoch durchaus positiv beeinflusst werden, gerade dann, wenn die Hirnmetastasierung wenig ausgeprägt ist oder wenn die Molekulargenetik bei der histologischen Sicherung eine gezielte Therapie erlaubt.

Insbesondere beim malignen Melanom zeigt sich durch den Einsatz zielgerichteter Therapien wie den BRAF-Inhibitoren oder durch moderne Immuntherapeutika (Checkpoint-Inhibitoren) eine sehr vielversprechende Entwicklung in den letzten 15 Jahren.

Grundsätzlich stehen folgende Therapieoptionen zur Verfügung, die in den meisten Fällen kombiniert zum Einsatz kommen:

• Neurochirurgische Resektion
• Radiochirurgie
• Fraktionierte Strahlentherapie (z. B. lokal stereotaktisch oder Ganzhirn)
• Medikamentöse Tumortherapie (z. B. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Immuntherapie)

Eine chirurgische Resektion ist wirksam bei singulären oder solitären Metastasen, wenn die Lokalisation günstig ist. Das mediane Überleben kann sich so z. B. bei Resektion einer singulären Hirnmetastase gefolgt von einer Ganzhirnbestrahlung um ca. 6-9 Monate gegenüber einer alleinigen Ganzhirnbestrahlung verlängern. Auch beim Vorliegen von 2 oder 3 gut zugänglichen Metastasen kann die Operation indiziert sein.

Die Ganzhirnbestrahlung wird insbesondere bei multipler Metastasierung angewandt. Sie wird als Primärtherapie v. a. bei Patienten mit multiplen Hirnmetastasen, aber auch bei Patienten mit 1-4 Hirnmetastasen, die z. B. aufgrund negativer Prognosekriterien nicht für eine Operation oder Radiochirurgie in Frage kommen, diskutiert.

Die Radiochirurgie ist eine Bestrahlungsform, in der gezielt nur das Tumorgewebe in einer einzigen Sitzung hoch dosiert behandelt wird. Diese Form der Bestrahlung kann beispielsweise durch Linearbeschleuniger mit modernen Kollimatoren, mittels robotisch bewegten Linearbeschleunigern (Cyberknife) oder durch fokussierte Kobaltstrahlung (Gamma-Knife) appliziert werden.

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