Die Suche nach den Ursachen und Behandlungsmethoden für komplexe Erkrankungen wie Diabetes und Alzheimer gestaltet sich oft als ein vielschichtiges Puzzle. Neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass es überraschende Verbindungen zwischen diesen Krankheiten gibt, die möglicherweise durch Viren verursacht werden, und dass die Rolle von Amyloid-Ablagerungen neu bewertet werden muss.
Die Verbindung zwischen Diabetes und Alzheimer
Bereits vor etwa 120 Jahren entdeckte der US-amerikanische Arzt Eugene Lindsay Opie in der Bauchspeicheldrüse von Patienten mit Typ-2-Diabetes auffällige Eiweißablagerungen, ähnlich wie sie auch im Gehirn bei zahlreichen neurodegenerativen Krankheiten zu finden sind. Diese Ablagerungen, genannt „Insel-Amyloid“, enthalten winzige Eiweißfäden, auch Fibrillen genannt. Bei Diabetes bestehen sie aus dem Peptidhormon IAPP. In der Bauchspeicheldrüse tragen sie zum Absterben und zur Fehlfunktion der sogenannten Beta-Zellen bei, die für die Insulinproduktion zuständig sind. Das Hormon spielt bei der Senkung des Blutzuckers eine wichtige Rolle.
Menschen mit Diabetes haben ein erhöhtes Risiko, an Demenz zu erkranken. Diabetes kann nicht nur Herz und Gefäße, sondern auch das Gehirn betreffen. Menschen mit Diabetes haben ein erhöhtes Risiko, an Demenz zu erkranken. Es gibt mehrere Gründe dafür. Sowohl dauerhaft erhöhte Blutzuckerwerte als auch schwere Unterzuckerungen können das Gehirn schädigen. Diabetes begünstigt Arterienverkalkung und Durchblutungsstörungen - auch im Gehirn. Dadurch steigt das Risiko für eine vaskuläre Demenz. Erhöhte Blutzuckerwerte können Entzündungsprozesse fördern, die langfristig auch das Gehirn belasten. Auch die Insulinresistenz der Körperzellen scheint ein Bindeglied zwischen Diabetes und Alzheimer-Demenz darzustellen.
Amyloid-Fibrillen im Fokus der Forschung
„Diese Amyloid-Fibrillen werden seit vielen Jahren intensiv erforscht. Lange Zeit konnte man aber nur auf sehr niedrig aufgelöste Strukturen zurückgreifen“, erklärt Gunnar Schröder vom Forschungszentrums Jülich und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. 2017 hat er gemeinsam mit Partnern und Kollegen eines der ersten atomgenauen 3D-Modelle einer solchen Fibrille überhaupt vorgestellt: in diesem Fall einer Alzheimer-Fibrille, die aus dem Peptid Amyloid-beta (Abeta) besteht. „Nun haben wir zum ersten Mal eine IAPP-Fibrille, wie sie für Diabetes typisch ist, in vergleichbarer Auflösung in 3D rekonstruiert“, so Gunnar Schröder. Die erzielte Auflösung von 4 Angström, oder 0,4 Nanometer liegt in der Größenordnung von Atomradien und Atombindungslängen. Neben weiteren Details wird so erstmals die genaue Anordnung der Moleküle in den Fibrillen sichtbar. Das Modell zeigt, wie sich einzelne IAPP-Moleküle zu Fasern mit einem S-förmigen Querschnitt übereinander schichten. Die Struktur ähnelt der S-förmigen Faltung in Abeta-Fibrillen, die für Alzheimer typisch sind.
Die Kryo-Elektronenmikroskopie ist eine immer noch relativ junge Forschungsmethode zur atomgenauen Bestimmung der Struktur von Biomolekülen. Die Methode erfüllt ähnliche Aufgaben wie die schon länger etablierten Verfahren der Röntgenkristallografie und der NMR-Spektroskopie. Bei der Röntgenkristallografie müssen Biomoleküle wie Proteine, die DNA oder Bakterien und Viren erst in Kristallform gebracht werden. Die Kryo-Elektronenmikroskopie und die NMR-Spektroskopie ermöglichen es dagegen, Eiweißbausteine in ihrer natürlichen Form im gelösten Zustand zu untersuchen. Im Falle der Kryo-Elektronenmikroskopie werden die in Wasser gelösten Proben schockgefroren und anschließend mit einem Elektronenmikroskop untersucht.
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Die Rolle von IAPP und Abeta
Die Ähnlichkeit der Strukturen ist bemerkenswert. „Die Ähnlichkeit ist interessant. Zwischen Alzheimer und Diabetes gibt es einen epidemiologischen Zusammenhang: Alzheimer-Patienten haben ein größeres Risiko an Diabetes zu erkranken und umgekehrt“, erläutert Wolfgang Hoyer, der ebenfalls an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und am Forschungszentrum Jülich forscht. Daneben gibt es weitere Verbindungen. Wissenschaftler haben in den Amyloid-Ablagerungen von Alzheimer-Patienten bereits kleine Beimischungen von „fremden“ Diabetes-typischen IAPP-Peptiden nachgewiesen. Zudem wachsen nach Zugabe von Fibrillen der jeweils einen Art vermehrt auch Ablagerungen der anderen Art, wie Forscher in Versuchen mit Mäusen herausgefunden haben.
Nicht nur bei Alzheimer auch bei Typ-2-Diabetes lagern sich Amyloid-Fibrillen im Krankheitsverlauf zunehmend in den Langerhansschen Inseln (Langerhans-Zellen) des Pankreas ab. Die speziellen Amyloid-Fibrillen bei Diabetes bestehen aus Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP). IAPP ist ein Peptidhormon, das bei der Langzeitregulation der Nahrungsaufnahme eine Rolle spielt. Die IAPP-Ablagerungen in den Langerhansschen-Inseln bei Typ-2-Diabetes führen jedoch zu Fehlfunktionen und zum Absterben der insulinproduzierenden Beta-Zellen.
Bedeutung des neuen Fibrillen-Modells
Mit dem neuen, hochaufgelösten Fibrillen-Modell gibt es nun eine neue Basis, um die Bildung der Fibrillen bei Diabetes besser zu verstehen und Medikamente zu entwickeln, die direkt an der Ursache der Erkrankung ansetzen. „Es lassen sich nun beispielsweise ganz gezielt Inhibitoren entwickeln, die die Ausbildung dieser Fibrillen unterdrücken“, erklärt Wolfgang Hoyer. Schon seit einigen Jahren forscht er an entsprechenden neuartigen Bindeproteinen. Diese verhindern, dass sich einzelne Moleküle zu Amyloid verbinden, und so möglicherweise den Ausbruch von Diabetes, Alzheimer und Parkinson verzögern oder sogar aufhalten können. Ein anderer Ansatz sei die Entwicklung von Ersatzstoffen für das Peptid IAPP, die nicht zur Fibrillenbildung neigen. IAPP übernimmt unter anderem die Funktion eines Sättigungshormons im Körper. Die Ersatzstoffe sind daher nicht nur für die Therapie von Typ-2-Diabetes, sondern auch zur Behandlung verschiedener weiterer Erkrankungen wie Typ-1-Diabetes und krankhafte Fettleibigkeit interessant.
Die Rolle von Viren und Infektionen
Die Theorie, dass Viren oder Bakterien Alzheimer verursachen könnten, wurde seit den 1980er Jahren immer wieder diskutiert. Obwohl sie früher nicht ernst genommen wurde, gewinnt sie inzwischen an Glaubwürdigkeit. Ein Neurologe vom Columbia University Medical Center, Davangere Devanand, erwähnte eine Studie aus Taiwan aus dem Jahr 2018. In einer neueren Studie fanden Forschende der Stanford University unter der Leitung von Dr. Pascal Geldsetzer heraus, dass eine Impfung gegen das Herpes-Zoster-Virus möglicherweise vor Demenz schützen könnte. Sie nutzten die Tatsache, dass in Wales die Berechtigung für diese Impfung an ein bestimmtes Geburtsdatum gebunden ist. Sie fanden heraus, dass die Impfung das Risiko einer Demenzdiagnose über einen Zeitraum von sieben Jahren um 3,5 Prozentpunkte senken konnte. Dies könnte fast 20 Prozent weniger Demenzerkrankungen bedeuten, wobei der Effekt bei Frauen größer als bei Männern war. Die Studie zeigte auch, dass die Impfung keinen Einfluss auf andere häufige Krankheiten oder Todesursachen hatte.
Dr. Geldsetzer und sein Team fordern weitere Untersuchungen, speziell randomisierte Studien, um den Einfluss von Herpes-Zoster-Impfungen auf die Entstehung von Demenz zu ermitteln und den besten Zeitpunkt für ihre Anwendung zu identifizieren. Die enttäuschenden Ergebnisse rund um die Beta-Amyloid-Theorie und das wachsende Interesse an der Rolle von Virusinfektionen bei der Entstehung von Demenz sind also bedeutende Entwicklungen in der Alzheimer-Forschung.
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Das Darm-Mikrobiom als Schlüssel zur Diagnose und Therapie
Der Darm ist einer der wichtigsten Komponenten des Immunsystems und nimmt bis zu 80 % des körpereigenen Immunsystems ein. Das Darmmikrobiom, das aus unzähligen Bakterien und vielen weiteren Mikroorganismen besteht, enthält dabei etwa 100-mal mehr genetische Informationen als das menschliche Genom. Durch die Regulierung der Stoffwechsel-, Hormon-, Immun- und neurotrophen (heißt die Nerven betreffenden) Funktionen kommt dem Darm-Mikrobiom eine zentrale Funktion bei der Unterstützung der menschlichen Gesundheit bei. Sein Einfluss ist dabei nicht auf den Magen-Darm-Trakt beschränkt, sondern er spielt auch eine wichtige Rolle bei der Kommunikation zwischen Magen-Darm-Trakt und Gehirn.
Verbindung von Alzheimer-Krankheit und Darm-Mikrobiom
Die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms kann durch menschliche und Umweltfaktoren beeinflusst werden. Während es im Erwachsenenalter weitgehend stabil bleibt, beginnt es im Alter von 65 Jahren - dem Alter, in dem Alzheimer am wahrscheinlichsten auftritt - in einen weniger vielfältigen und widerstandsfähigen Zustand überzugehen. Das macht das Mikrobiom anfälliger für Umweltfaktoren, schränkt dessen vor einer Krankheit schützende Funktion ein und begünstigt damit die Entstehung von Krankheiten (z. B. Alzheimer).
Die AlzBiom-Studie
Im Rahmen der AlzBiom-Studie untersuchten sie das Darm-Mikrobiom von jeweils 100 gesunden älteren Menschen ohne Gedächtnisbeeinträchtigung, 100 Personen mit leichten Gedächtnisbeeinträchtigungen und 100 Personen mit gesicherter leichtgradiger Alzheimer-Demenz. Mithilfe des Shotgun Metagenomics Sequencing, einer Methode zur Sequenzierung und Messung von langen DNA-Strängen, konnten Prof. Laske und sein Team (Uniklinik Tübingen) erstmals nachweisen, dass sich das Darm-Mikrobiom von Patientinnen und Patienten mit Alzheimer sowohl auf der Speziesebene (Zusammensetzung der Bakterien) als auch auf funktioneller Ebene (Stoffwechselprozesse) vom Darm-Mikrobiom gesunder Studienteilnehmender deutlich unterscheidet. Die Analyse des Mikrobioms erlaubt eine treffsichere Identifizierung von Alzheimer-Erkrankten, was die diagnostische Bedeutung des Darm-Mikrobioms unterstreicht.
Neuer Ansatz zur Behandlung von Alzheimer
„Wir haben eine Alzheimer-Signatur im Darm-Mikrobiom identifiziert, die zur Unterscheidung von Amyloid-positiven Alzheimer-Patienten von gesunden Kontrollpersonen verwendet werden kann“, beschreibt Studienleiter Prof. Laske. „Die Untersuchungsergebnisse sprechen dafür, dass eine Beeinflussung des Darm-Mikrobioms ein neuer, innovativer Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung darstellen könnte.
Kritik an der Amyloid-Hypothese und alternative Therapieansätze
Im Zuge der neuen Medikamenten-Entwicklungen Lecanemab und Donanemab, die trotz bisher nur klinisch-statistisch attestiertem möglichem Nutzen bei früher Alzheimer-Demenz samt teils massivsten Nebenwirkungen von einigen Wissenschaftler:innen als „Meilenstein in der Alzheimer-Behandlung“ bezeichnet werden, ist die Welt der Forschung in verschiedene Lager gespalten. Während manche Forschende von einem Durchbruch sprechen, sehen andere Wissenschaftler:innen die Ist-Situation deutlich kritischer und mahnen vor allzu weit gefasster Euphorie.
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Ist das Protein Amyloid tatsächlich der Übeltäter?
Denn beim Amyloid sind noch viele Fragen offen. Dies liegt beispielsweise daran, dass Amyloid-Protein-Fragmente, also Eiweißverklumpungen, die sich zwischen den Gehirnzellen anreichern und dort zu Bündeln verkleben, erstaunlicherweise auch in gesunden Gehirnen vorkommen - ohne dass die Menschen notwendigerweise je an Alzheimer erkranken. Ein Team von Prof. Kasper P. Kropp an der Technischen Universität Dänemark hat sich mit den neuesten Medikamenten zur Behandlung von Alzheimer beschäftigt. Aber diese Theorie hat Kritik auf sich gezogen, weil viele Medikamente, die dieses Protein entfernen, bei der Krankheit nicht wirklich zu helfen scheinen. Lecanemab, ein neues Medikament, ist ein Beispiel dafür. Die Forschenden sind skeptisch, ob diese Medikamente überhaupt wirksam sind, da es keinen klaren Zusammenhang zwischen einer bestimmten Menge an Beta-Amyloid im Gehirn und den geistigen Fähigkeiten einer Person gibt. Es gibt also durchaus Zweifel, ob die neuen Alzheimer-Medikamente Lecanemab und Donanemab wirklich einen Durchbruch bringen können, besonders nachdem andere ähnliche Medikamente nicht erfolgreich waren.
Prof. Kepp findet, dass es nicht hilfreich ist, sich nur auf Medikamente zu konzentrieren, die das Protein Beta-Amyloid behandeln. Die neuesten Medikamente dieser Art, Donanemab und Lecanemab, haben zwar eine gewisse Wirkung gezeigt, aber es gibt immer noch viele Unsicherheiten und sie haben teils frappante Nebenwirkungen. Zudem sind sie sehr teuer. Für die Alzheimer-Forschung und -Behandlung ist es weiterhin wichtig, die Krankheit früh zu diagnostizieren und die Ursachen zu erforschen. Hierbei spielt die Vorbeugung und die Entwicklung verschiedener Medikamentenansätze eine wichtige Rolle. Die Forschenden warnen deshalb davor, zu hohe Erwartungen in Medikamente zu setzen, die auf Beta-Amyloid abzielen, um Alzheimer zu behandeln bzw. gar zu heilen. Doch auch Infektionen, Gefäßerkrankungen und Stoffwechselstörungen könnten mögliche Gründe für die Entstehung von Alzheimer und Demenz-Erkrankungen sein, die weiter untersucht werden müssen.
Medikamente mit doppeltem Nutzen?
Aktuelle Studienergebnisse deuten darauf hin, dass moderne Diabetes-Medikamente wie GLP-1-Rezeptoragonisten nicht nur den Blutzucker senken, sondern auch das Gehirn schützen könnten. Das heißt: Neben der Wirkung auf den Zuckerstoffwechsel könnten die Medikamente möglicherweise auch dazu beitragen, Einschränkungen der Gedächtnisleistung zu verlangsamen. Allerdings ist die Forschung hierzu noch nicht abgeschlossen und es sind weitere Studien erforderlich, um die genauen Effekte bewerten zu können. Liraglutid ist so ein Wirkstoff aus der Gruppe der GLP-1-Analoga. "Wir konnten zeigen, dass die Menschen, die die Behandlung erhielten, ein besseres Gedächtnis hatten als die Kontroll-Patienten", sagt Paul Edison. Auf der Internationalen Alzheimer-Konferenz stellte er vergangene Woche erste Ergebnisse der Studie vor. Nicht nur der Gedächtnisverlust konnte bei den Probanden, die Liraglutid erhielten, gebremst werden. Auch das gesamte Hirnvolumen schrumpfte weniger stark als bei den Studienteilnehmern, die nur ein wirkstoffloses Placebo bekamen. Vielversprechende Ergebnisse, die den Hersteller von Liraglutid veranlassten, zwei größere Studien mit mehreren tausend Probanden aufzusetzen. Statt Liraglutid wöchentlich zu spritzen, wird dabei dessen Nachfolger Semaglutid verwendet, das als Tablette besonders einfach anzuwenden ist. So könnte schon innerhalb der nächsten fünf Jahre eine weitere Behandlungsoption für Alzheimer auf den Markt kommen. Man würde eher erwarten, dass man den Krankheitsverlauf verzögert und längere Stabilität schafft.
Prävention und Risikofaktoren
Bis heute gibt es keine wirksame Therapie gegen die Alzheimer-Demenz. Das liegt nach Meinung vieler Experten vor allem daran, dass die Krankheit erst weit nach ihrem eigentlichen biologischen Start klinisch diagnostiziert werden kann - wenn charakteristische Symptome wie etwa Vergesslichkeit auftreten. Die zugrunde liegenden Gehirnschädigungen sind dann aber bereits weit fortgeschritten und irreversibel. „Inzwischen liegen alle Hoffnungen darauf, mit neuen Therapieansätzen in dieser symptomlosen Frühphase der Erkrankung präventiv einzugreifen. Um solche Ansätze in Studien zu prüfen, ist es entscheidend, Menschen zu identifizieren, die ein besonders hohes Risiko haben, Alzheimer zu entwickeln“, sagt Hermann Brenner, der im DKFZ die Abteilung Klinische Epidemiologie und Alternsforschung leitet.
Vorbeugende Maßnahmen
Es gibt verschiedene Maßnahmen, die helfen können, das Demenzrisiko zu senken und die Gesundheit des Gehirns zu fördern:
- Gut eingestellter Blutzucker
- Schwere Unterzuckerungen vermeiden
- Ausgewogen ernähren
- Alltag aktiv gestalten mit regelmäßiger Bewegung
- Blutdruck- und Blutfettwerte regelmäßig kontrollieren und gegebenenfalls ärztlich behandeln lassen
- Eigene Psyche stärken und Hilfe bei Stress, Sorgen oder depressiven Stimmungen in Anspruch nehmen
- Geistig aktiv bleiben, zum Beispiel durch Lesen, Spielen oder Neues lernen
- Soziale Kontakte pflegen
Früherkennung durch Amyloid-β-Faltungsanalyse
Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu einer fehlerhaften Faltung des Amyloid-β-Proteins, die bereits 15 bis 20 Jahre vor dem Auftreten der ersten Symptome beginnt. Die fehlgefalteten Proteine verklumpen und lagern sich als Amyloid-Plaques im Gehirn ab. Ein von Klaus Gerwert, RUB, entwickeltes Untersuchungsverfahren kann im Blut nachweisen, ob die Amyloid-Proteine abnormal gefaltet sind.
Für die Menschen, die später tatsächlich Alzheimer entwickelten, zeigte die Amyloid-Bestimmung ein gegenüber der Kontrollgruppe bis zu 23-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko an - bis zu 14 Jahre vor der Diagnose der Alzheimer-Demenz. Bei anderen Demenzformen, die etwa auf Minderdurchblutung des Gehirns beruhen, lieferte die Untersuchung keine Hinweise auf erhöhte Risiken, sie ist also spezifisch für die Alzheimer Erkrankung.
Mit Ausnahme des APOE4-Status, der für die Menschen, die später tatsächlich Alzheimer entwickelten, ein 2,4-fach erhöhtes Risiko anzeigte, korrelierte keiner der untersuchten Faktoren mit dem Erkrankungsrisiko. Für die Risikovorhersage spielte es keine wesentliche Rolle, ob zwischen Entnahme der Blutprobe und dem Beginn der klinisch manifesten Demenz 0 bis 8 oder 8 bis 14 Jahre lagen.
„Mit dem neuen Nachweisverfahren können wir möglicherweise nicht-invasiv und kostengünstig Hochrisikogruppen, die noch keine Symptome zeigen, erkennen. Bei diesen Personen greifen unter Umständen die Medikamente doch noch, die bislang in klinischen Studien keine Wirkung gezeigt haben“, so Klaus Gerwert. „Vielleicht kann der Nachweis von fehlgefaltetem Amyloid-β im Blut damit entscheidend dazu beitragen, ein Medikament gegen Alzheimer zu finden.“