Die Verbindung zwischen Nase und Gehirn ist komplexer und direkter als bisher angenommen. Neueste Forschungen eröffnen vielversprechende Perspektiven für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen, aber auch für das Verständnis von Appetitregulation und Übergewicht.
Die direkte Verbindung zwischen Nase und Gehirn
Die Nasen-Hirn-Achse ("nose-brain axis"; NBA) beschreibt den Zusammenhang und den wechselseitigen Einfluss der Nase auf das Gehirn. Die Riechschleimhaut, die sich an den oberen Teilen der Nasenscheidewand sowie an der oberen und obersten Nasenmuschel befindet, spielt dabei eine zentrale Rolle. Von dort aus gelangen die Riechfäden über die Lamina cribrosa des Siebbeins zum Bulbus olfactorius, wo die neuronale Weiterleitung ins Gehirn und im Weiteren an den Riechkortex erfolgt. Die Lamina cribrosa, auch Siebplatte genannt, ist mit Löchern durchsiebt und erlaubt so einen fast nahtlosen Übergang zwischen Nase und Gehirn.
Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Medizinische Wirkstoffe möglichst nahe am Ort der Erkrankung zu platzieren, ist ein erstrebenswertes Ziel. Im Falle des Gehirns stellt die Blut-Hirn-Schranke jedoch eine große Herausforderung dar. Diese Schranke, bestehend aus einer für viele Substanzen undurchlässigen Schicht von besonders fest miteinander verbundenen Endothelzellen um die Blutkapillaren herum, erschwert den Zugang von Fremdstoffen und somit auch von Therapeutika zum Gehirn. Bei Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS, Gehirn und Rückenmark) ist es jedoch entscheidend, dass die Arzneimittel möglichst effizient dort ankommen.
Es gibt allerdings in der Blut-Hirn-Schranke an einigen Stellen Lücken, wo die von den Sinnesorganen ausgehenden Nerven in das Gehirn eintreten. So konnte man im Tiermodell zeigen, dass therapeutische Makromoleküle wie Neuropeptide, Insulin und andere Hormone, die normalerweise die Blut-Hirn-Schranke nicht durchdringen können, über den Riechnerv in der Nase rasch ins ZNS gelangen. Auch für den Menschen hat man den Transport von makromolekularen Therapeutika ins Gehirn nach „intranasaler“ Verabreichung bereits nachgewiesen. Die Wirkstoffe folgen dabei den Faserbündeln des Riechnervs, die von den Sinneszellen des olfaktorischen Epithels (der Riechschleimhaut) in der Nasenhöhle durch feine Kanäle des Siebbeins, eines Knochens, der die Nasenhöhle gegen den Hirnschädel begrenzt, zum Riechkolben im Großhirn führen.
Das N2B-Patch-Projekt: Ein innovativer Ansatz zur Therapie der Multiplen Sklerose
Um die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, wurde das EU-geförderte Projekt N2B-Patch (Nose-to-Brain-Patch) ins Leben gerufen. Im Rahmen dessen soll eine MS-Therapie entwickelt werden, welche über die Nase appliziert wird, um so die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Die Nasenhöhle, insbesondere die Schädelbasis am Dach der Nasenhöhle befindet sich in unmittelbarer Nähe zum Gehirn und ist nur von der Riechschleimhaut bedeckt. Aufgrund der Lokalisation, aber auch der guten Permeabilität der Nasenschleimhaut, ist dieser Bereich besonders für die Applikation von ZNS-wirksamen Stoffen geeignet.
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Das internationale Konsortium hat die Machbarkeit eines nasalen Verabreichungssystems für Biopharmazeutika über die Riechschleimhaut, die Regio olfactoria gezeigt. Im Gegensatz zu einer Behandlung per Nasenspray, das über das respiratorische Epithel wirkt, oder einer intravenösen Injektion direkt in die Blutbahn, könnte dieser innovative »Nose-to-Brain«-Ansatz einem Wirkstoff ermöglichen, den Weg über das Blut zu umgehen und direkt ins Gehirn zu gelangen. Denn dieses ist nur durch das gelochte Siebbein und wenige zusätzliche Zellschichten von der Nasenhöhle getrennt, sodass die Arzneimittel diese Barriere einfach durchdringen und das ZNS auf kurzer Distanz direkt erreichen können.
Die drei Hauptbestandteile des N2B-Patch Projekts
Die drei Hauptbestandteile des N2B-Patch Projekts bilden:
- Der eigentliche Wirkstoff zur Therapie der MS.
- Ein Trägerstoff bestehend aus einem Hydrogel.
- Einen Applikator welcher den Gel-Patch an der Regio olfactoria anbringt.
Im Rahmen der bisherigen Ergebnisse konnte ein Patch entwickelt werden, der als eine Art Depot den enthaltenen Wirkstoff über bis zu zwei Wochen frei gibt. Durch die biologische Abbaubarkeit des Patches ist eine Entfernung nicht notwendig und es kann nach gegebener Zeit ein neuer Patch eingesetzt werden. Die Applikation erfolgt durch eine Ärztin/einen Arzt mittels eines Endoskops, welches mit einem Mischsystem verbunden ist, damit die flüssigen Komponenten separat zur Regio olfactoria gelangen um sich dort bei Kontakt zu verfestigen.
Ergebnisse und Ausblick
Im Rahmen von in-vivo-Modellen konnte gezeigt werden, dass der Patch keinen Einfluss auf Geschmack und Geruch hat. Des Weiteren konnte keine Veränderung des natürlichen Microbioms der Nasenschleimhaut festgestellt werden.
Mit dem neuen System könnte es möglich sein, den Wirkstoff in einen Zeitraum von bis zu zwei Wochen kontinuierlich und zuverlässig an das Gehirn zu verabreichen. Danach muss erneut eine Anwendung erfolgen. Da das System für den Patienten gut verträglich ist, ist eine wiederholte Anwendung möglich, und es könnte somit auch zur Langzeitbehandlung oder sogar für eine lebenslange Behandlung geeignet sein. Das System kann nicht selbst, sondern muss durch eine Ärztin oder einen Arzt, bzw. von geschultem Personal angewendet werden, das über entsprechendes Geschick und Erfahrung verfügt.
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Das neuartige Verabreichungssystem ist so erfolgversprechend, dass es in Kürze zum Patent angemeldet werden soll. Da das neuartige System flexibel gestaltet ist, könnte das Verfahren zukünftig auch als potentielle Plattformtechnologie für andere Erkrankungen des ZNS eingesetzt werden - etwa zur Therapie von Schlaganfällen und Alzheimer - oder auch spezifischen Krebserkrankungen.
Intranasale Applikation von Stammzellen bei Morbus Parkinson
Auch bei der Stammzelltherapie des Morbus Parkinson könnte zukünftig auf eine Operation verzichtet werden. Ein Forscherteam kann zeigen, dass mesenchymale Stammzellen nach einer intranasalen Applikation selbstständig den Weg ins Gehirn finden.
Bereits vier Stunden nach der intranasalen Applikation waren mesenchymale Zellen im Gehirn nachweisbar. Dort begaben sie sich, vermutlich angelockt durch das Zytokin BDNF (brain-derived neurotrophic factor) auch ins Striatum und in die Substantia nigra, und sie begannen mit der Synthese von Dopamin. Vor der intranasalen Applikation hatten die Forscher die körpereigenen Dopaminproduzenten durch die gezielte Injektion des Neurotoxins 6-OHDA zerstört.
Die Forscher können ferner zeigen, dass die Stammzellen sechs Monate oder länger überlebten. Während dieser Zeit ersetzten die Stammzellen die ausgefallene Dopaminproduktion so effizient, dass die Parkinsonsymptome der Tiere zumindest ansatzweise gelindert wurden.
Von einer klinischen Anwendung ist diese Therapie zwar noch sehr weit entfernt, die intranasale Applikation böte jedoch zweifellos viele Vorteile. Sie ist nicht-invasiv und deshalb für mehrmalige Gaben geeignet.
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Der Einfluss von Gerüchen auf das Sättigungsgefühl
Eine Forschungsgruppe am Max-Planck-Institut für Stoffwechselforschung hat bei Mäusen ein neu identifiziertes Netzwerk von Nervenzellen entdeckt, das für das Sättigungsgefühl nach dem Kochen verantwortlich ist. Sie entdeckten eine direkte Verbindung von der Nase zu bestimmten Nervenzellen im Gehirn. Diese werden durch den Geruch von Nahrung aktiviert und lösen ein Sättigungsgefühl aus.
Mithilfe von Gehirnscans untersuchten die Forschenden, welche Regionen im Gehirn der Mäuse auf Futtergerüche reagieren. Dabei konnten sie eine neue Gruppe von Nervenzellen in dem medialen Septum identifizieren. Diese Nervenzellen reagieren in zwei Schritten auf Nahrung:
- Wenn die Maus Nahrung riecht, werden die Nervenzellen aktiv und erzeugen ein Sättigungsgefühl. Dies geschieht innerhalb weniger Sekunden, da sie direkt mit dem olfaktorischen Bulbus (Riechkolben) verbunden sind. Dabei reagieren die Nervenzellen ausschließlich auf verschiedene Futtergerüche.
- Sobald die Mäuse zu essen begannen, wurden die Nervenzellen im zweiten Schritt gehemmt.
Insgesamt aßen die Mäuse weniger, wenn die Nervenzellen vor dem Essen aktiv waren.„Wir glauben, dass dieser Mechanismus den Mäusen in freier Wildbahn dabei hilft, sich vor Raubtieren zu schützen. Indem sie kürzer fressen, verringern sie die Wahrscheinlichkeit, gefangen zu werden“, erklärt Janice Bulk, Erstautorin der Studie.
Übergewicht stört die Wahrnehmung
Bei fettleibigen Mäusen wurde dieselbe Gruppe von Nervenzellen nicht aktiviert, wenn die Tiere Nahrung rochen. Die Mäuse fühlten sich nicht satter und aßen insgesamt nicht weniger. Es ist bereits bekannt, dass Fettleibigkeit den Geruchssinn beeinträchtigt, was sich auch auf die Aktivität der Nervenzellen im olfaktorischen Bulbus auswirkt. Auch die neu identifizierte Gruppe von Nervenzellen könnte davon betroffen sein.
Und beim Menschen?
Das menschliche Gehirn enthält die gleiche Gruppe von Nervenzellen wie das der Maus, es ist jedoch noch nicht bekannt, ob diese Nervenzellen auch auf Essensgerüche reagieren. Studien anderer Forschungsgruppen haben gezeigt, dass das Riechen bestimmter Gerüche vor einer Mahlzeit den Appetit verringern kann. Im Gegensatz dazu wurde in anderen Studien gezeigt, dass in der gleichen Situation von übergewichtigen Personen deutlich mehr gegessen wird.
„Unsere Ergebnisse unterstreichen, wie wichtig es ist, den Geruchssinn bei der Appetitregulierung und der Entstehung von Fettleibigkeit zu berücksichtigen. Unsere Studie zeigt, wie stark unsere täglichen Essgewohnheiten durch den Geruch von Lebensmitteln beeinflusst werden.“
Multiple Sklerose: Eine Herausforderung für die Medizin
Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten neurologischen Autoimmunerkrankungen des Menschen und nicht heilbar. Mit etwa 700.000 Betroffenen in Europa und schätzungsweise 2,3 Millionen weltweit ist Multiple Sklerose (MS) mit Abstand die häufigste Autoimmunkrankheit des Zentralen Nervensystems (ZNS). Die ersten Anzeichen einer MS treten oft schon im jungen Erwachsenenalter auf, ab dem 20. Lebensjahr oder sogar früher. Tatsächlich ist MS unter jungen Leuten die - nach Verkehrsunfällen - am weitesten verbreitete Ursache einer gesundheitlichen Behinderung.
Die Krankheit beginnt oft mit einer Sehnerv-Entzündung, die eine Netzhaut-Schädigung im Auge bewirkt, und führt über Jahre oder Jahrzehnte hinweg zu einer Zunahme an neurologischen Funktionsstörungen wie Taubheitsgefühlen, Nervenschmerzen und Lähmungserscheinungen. Die ökonomischen Schäden durch MS sind gewaltig: Nach Untersuchungen der European Multiple Sclerosis Platform (EMSP), dem Dachverband der 40 europäischen MS-Fachgesellschaften in 35 Ländern, können 80 Prozent der Erkrankten innerhalb von 15 Jahren nach der Erstdiagnose - oft in der produktivsten Phase ihres Lebens - nicht mehr arbeiten.
Krankheitsverlauf und Therapieansätze
Durch Medikamente lassen sich einerseits die Symptome von MS lindern, andererseits der Krankheitsverlauf - manchmal für lange Zeit - verzögern oder sogar einfrieren. Je nach Typ und Ausprägung der Krankheit kommen neben entzündungshemmenden Glukokortikoiden auch immunsuppressive oder immunmodulierende Biopharmazeutika wie Beta-Interferone und monoklonale Antikörper zum Einsatz. Dabei ist für die Effektivität der Behandlung von entscheidender Bedeutung, dass der als „active pharmaceutical ingredient“ (API) bezeichnete biologisch aktive Wirkstoff seinen Zielort auch in ausreichender Konzentration erreicht.