Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, von der in Deutschland schätzungsweise 280.000 bis 300.000 Menschen betroffen sind, Tendenz steigend. Bei MS greift das körpereigene Immunsystem die Myelinscheide an, die Schutzhülle der Nervenfasern. Dieser Angriff führt zu Entzündungen und Schädigungen im Gehirn und Rückenmark, was eine Vielzahl von neurologischen Symptomen verursachen kann.
Die Rolle von T- und B-Zellen bei MS
Das Immunsystem spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von MS. Insbesondere T- und B-Zellen sind an den Entzündungsprozessen im zentralen Nervensystem (ZNS) beteiligt.
T-Zellen sind eine Art Sofortmaßnahme des Immunsystems. Sie erkennen Erreger, aktivieren die Immunantwort und lösen so die Zerstörung der schädlichen Zellen aus. Bei MS können T-Zellen jedoch Bestandteile des körpereigenen Hirngewebes erkennen und angreifen.
B-Zellen reagieren auf einen Erregerkontakt, indem sie sich sehr rasch teilen und eine große Menge speziell auf den Erreger zugeschnittener Antikörper produzieren. Diese binden an die Zielstruktur des Erregers und leiten so dessen Zerstörung ein. Anders als den T-Zellen wurde den B-Zellen bisher nur eine untergeordnete Rolle bei der Entstehung der MS eingeräumt.
Ektopische lymphoide Strukturen (eLFs)
Bei vielen MS-Betroffenen bilden sich unter den Hirnhäuten große Ansammlungen von Immunzellen, vor allem von B- und T-Zellen. Diese ektopischen lymphoiden Strukturen (eLFs) sind zelluläre Ansammlungen des Immunsystems, die sich außerhalb der klassischen lymphatischen Organe wie Lymphknoten oder Milz in meningealen Follikeln bilden.
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Dr. Anneli Peters vom Biomedizinischen Centrum, Institut für Klinische Neuroimmunologie, der LMU, erklärt: „In unserem Modell konnten wir jetzt zeigen, dass B- und T-Zellen in diesen Strukturen intensiv miteinander kooperieren, was zur Reifung und Aktivierung autoreaktiver Immunzellen führt.“ Somit liefere die neue Studie erste Hinweise, dass die meningealen Follikel die Entzündungsprozesse im Zentralen Nervensystem kontinuierlich befeuern könnten.
Mechanismen des Angriffs auf das Myelin
Die genauen Mechanismen, die dazu führen, dass T-Zellen das Myelin angreifen, sind noch nicht vollständig geklärt. Es gibt jedoch verschiedene Theorien und Erkenntnisse, die zu einem besseren Verständnis beitragen.
Fehler im Reifungsprozess der T-Zellen
Multiple Sklerose ist eine Autoimmunerkrankung. Sie basiert auf falsch programmierten T-Zellen, die die Folge einer fehlerhafte Reifung im Thymus sind: Normalerweise durchlaufen T-Zellen im Thymus während ihrer Reifung mehrere Tests. Diese Reifeprüfungen sollen sicherstellen, dass die T-Zellen zwischen körpereigenen und körperfremden Stoffen unterscheiden können. Dazu werden die Immunzellen mit körpereigenen Substanzen konfrontiert. T-Zellen, die auf diese reagieren, werden vernichtet, damit sie keine gesunden körpereigenen Zellen angreifen können. Durch einen Fehler im Ausleseprozess wird eine T-Zelle übersehen, die auf körpereigene Strukturen reagiert hat. Die falsch programmierte, autoimmune T-Zelle überlebt, vervielfältigt sich und wird mit ihren Tochterzellen in den Kreislauf entlassen.
Überwindung der Blut-Hirn-Schranke
Normale ruhende T-Zellen sind üblicherweise nicht in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Einer falsch programmierten, autoimmun aktiven T-Zelle gelingt jedoch der Übergang. Wie sich dies abspielt, ist noch nicht abschließend erforscht.
Zerstörung von körpereigenem Gewebe
Sind die falsch programmierten T-Zellen erst einmal in das Gehirn vorgedrungen, beginnen sie damit, körpereigene Zellen anzugreifen: Ihr Ziel sind die Oligodendrozyten, die die Myelinscheiden der Nervenfasern bilden. Die T-Zellen senden Zytokine aus, um weitere Mitstreiter wie Fresszellen, Antikörper und Komplementsystem anzulocken. Es kommt zu einer Entzündungsreaktion, die die Myelinscheiden angreift. Gleichzeitig teilen sich die T-Zellen und ihre Tochterzellen attackieren weitere Myelinscheiden: es entstehen immer mehr Entzündungsherde. Zusätzlich können auch die B-Zellen über Freisetzung Myelin-spezifischer Antikörper an dieser Zerstörung beteiligt sein. Die Isolierung der Nervenfasern wird durch die angegriffenen Myelinscheiden zerstört. Die Folge: Nervenimpulse werden langsamer oder überhaupt nicht weitergeleitet.
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Interaktion von T- und B-Zellen
T-Zellen und B-Zellen sind in einer Art wechselseitiger Abhängigkeit miteinander verbunden: T-Zellen im ZNS benötigen die Unterstützung von B-Zellen, um ein entzündungsförderndes Zytokinprofil aufrechtzuerhalten. Umgekehrt fördern T-Zellen die Differenzierung und Vermehrung der B-Zellen - ein gegenseitiges Anfeuern, das eine schwelende Entzündung im ZNS unterhält. Interessanterweise gehen eLFs ursprünglich auf hochaktive B-Zellen zurück, welche in das ZNS einwandern. „Wir konnten beobachten, dass B-Zellen in den eLFs unter TH17-Zell-Stimulation anfangen, Reifeprozesse zu starten und sich klonal zu vermehren - sie reagieren auf die Signale der T-Zellen“, so Peters.
Rolle von MOG-spezifischen T-Zellen
Mit einem Mausmodell konnten Forschende um Anneli Peters wichtige Erkenntnisse gewinnen. Sie übertrugen spezielle T-Helferzellen, welche das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) erkennen und die zuvor in vitro in Interleukin 17 produzierende TH17-Zellen differenziert wurden, auf immunkompetente Mäuse. MOG ist ein Protein der Myelinscheide der Nervenzellen. Damit haben die Forschenden bei Mäusen eine MS-ähnliche Erkrankung, die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, ausgelöst, bei der sich eLFs bilden. „Durch hochauflösende Live-Bildgebung ist es uns gelungen, direkte und langanhaltende Kontakte zwischen TH17-T-Zellen und B-Zellen in den eLFs nachzuweisen“, so Peters. Diese Interaktion führte zur Reaktivierung autoreaktiver T-Zellen - ein Vorgang, der die chronische Entzündung im Zentralen Nervensystem (ZNS) weiter antreibt.
Doppelte Aktivierung aggressiver T-Zellen
Manche T-Zellen sind deutlich aggressiver als andere - der Grund hierfür war jedoch unklar. Die Martinsrieder Neuroimmunologen untersuchten daher eine Gruppe dieser „speziellen“ T-Zellen, die ein Protein (MOG) auf der Oberfläche von Hirnzellen erkennt und attackiert. Zur großen Überraschung der Wissenschaftler griffen diese T-Zellen auch dann noch das Hirngewebe von Mäusen an, wenn MOG fehlte - eigentlich sollten die T-Zellen ohne MOG keinen Angriffspunkt im Gehirn mehr finden. Erst eine groß angelegte biochemische Untersuchung brachte des Rätsels Lösung: T-Zellen, die MOG als Fremdkörper erkennen, reagieren auch noch auf ein zweites, völlig anderes Protein im Gehirn. Diese „doppelte Aktivierung“ von bestimmten T-Zellen könnte der Grund für ihre deutlich höhere Aggressivität sein.
Rolle des Darmmikrobioms
Eine bahnbrechende Studie am LMU Klinikum zeigt, wie das Darmmikrobiom die Aktivierung bestimmter T-Zellen beeinflusst. Wenn Darmbakterien der Schutzschicht von Nerven zu sehr ähneln, können sie das Immunsystem fehlleiten und es zum Angriff auf das Myelin anstacheln.
CCR6 als Schlüsselmolekül
In einer Studie unter Federführung von Dr. Federica Sallusto (Institute for Research in Biomedicine, Bellinzona), identifizieren die Forschenden das Molekül CCR6 auf den krank machenden T-Zellen als entscheidend für die Auslösung der Gehirnentzündung. Der Vorgang läuft folgendermassen ab: Das Molekül CCR6 ist der "Schlüssel", mit dem die T-Zellen über eine spezielle Struktur des Gehirns - den sogenannten Plexus choroideus in die Flüssigkeitsräume des Gehirns vordringen können. Der Plexus Choroideus ist ein Aderngeflecht, in dem die Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit gebildet wird. Die T-Zellen gelangen anschliessend in die Hirnrinde, wo sie die Blut-Hirn-Schranke für im Blutkreislauf zirkulierende Immunzellen öffnen. "Wenn diese 'Pionier'-Zellen einmal im zentralen Nervensystem angelangt sind, ebnen sie anderen entzündlichen Zellen den Weg - und die Krankheit nimmt ihren Verlauf", erklärt Federica Sallusto.
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Beta-Synuclein-erkennende T-Zellen
Wissenschaftler des Instituts für Neuroimmunologie und Multiple-Sklerose-Forschung der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben ein neues Modell entwickelt, mit dem sich erstmals gezielt Schädigungen in der grauen Hirnsubstanz erforschen lassen. Über diesen Weg haben sie einen neuen Krankheitsmechanismus bei MS entdeckt. Die Forscher fanden im Tiermodell heraus, durch welche Immunzellen bei dieser autoimmunologischen Erkrankung des Zentralnervensystems die „graue Hirnsubstanz“ angegriffen werden könnte. Immunzellen, die gegen das in Nervenzellen vorkommende Eiweiß beta-Synuklein gerichtet sind, dringen gezielt in das Steuerzentrum des Gehirns ein und lösen vor Ort eine Entzündungsreaktion aus. Dadurch werden die hochspezialisierten und zarten Nervengeflechte geschädigt. Die fatale Folge: Das Gehirn schrumpft, und es kommt zu nicht reparierbaren neurologischen Ausfällen.
Therapeutische Ansätze
Die Erkenntnis, dass T- und B-Zellen in eLFs eng kooperieren und sich gegenseitig in ihrer Aktivität verstärken, eröffnet mittelfristig neue therapeutische Möglichkeiten. „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass diese Co-Abhängigkeit ein vielversprechender Angriffspunkt für neue Behandlungsansätze bei Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose sein könnte“, sagt Peters.
Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Identifizierung und gezielte Unterdrückung oder Entfernung der besonders aggressiven T-Zellen, die durch verschiedene Proteine aktiviert werden.
Die erfolgreiche Unterdrückung der EAE im Tiermodell eröffnet Möglichkeiten zur Entwicklung neuer MS-Therapien.
Da CCR6 ein Zielmolekül für die Entwicklung einer neue MS-Therapie ist, könnte die Blockierung dieses Moleküls den T-Zellen den Weg ins Gehirn versperren.