Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederholte, unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle entstehen durch plötzliche, abnormale elektrische Aktivität im Gehirn, die zu zerebralen Funktionsausfällen aufgrund einer neuronalen Netzstörung führt. Das Leitsymptom sind wiederholte Anfälle, die sich in ihrer Phänomenologie stark unterscheiden können, abhängig von Ort und Ausprägung. Neben den Anfällen existieren auch Epilepsie-Syndrome wie das Lennox-Gastaut- und Dravet-Syndrom. Die Diagnose erfolgt anhand des Anfallgeschehens und zusätzlicher Befunde wie epilepsietypischer Potenziale im EEG oder struktureller Läsionen in der Bildgebung. Die Behandlung basiert meist auf Medikamenten, kann aber auch nicht-pharmakologische Maßnahmen wie eine ketogene Diät oder Psychotherapie umfassen.
Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Prävalenz in Industrieländern liegt bei 0,5-0,9 Prozent, die Neuerkrankungsrate bei 40-70/100.000 Einwohnern pro Jahr. Die jährliche kumulative Inzidenz aller Epilepsien beträgt über alle Altersgruppen hinweg 67,77/100.000 Personen. Es gibt zwei Häufigkeitsspitzen: eine in den ersten fünf Lebensjahren (Early-onset-Epilepsie) und eine weitere jenseits des 50. Lebensjahrs (Late-onset-Epilepsie). Im Alter wird die höchste altersadjustierte Inzidenz von Epilepsien gemessen. Bei den über 65-Jährigen liegt die Inzidenz bei 90-150/100.000 Personen. Ebenso nimmt die Prävalenz mit dem Alter zu und steigt auf 1-2 Prozent bei den über 85-Jährigen. Der Häufigkeitsgipfel in der letzten Lebensdekade ist insbesondere mit dem Auftreten von Epilepsien nach Schlaganfällen und Hirntumoren sowie bei Demenzerkrankungen assoziiert. Schätzungsweise erleiden circa 5 Prozent der Bevölkerung mindestens einmal im Leben einen Krampfanfall, ohne dass sich daraus eine aktive Epilepsie entwickelt.
Klassifikation der Epilepsie
Die internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat 2017 eine überarbeitete Klassifikation und Terminologie eingeführt, die eine dreistufige Grundstruktur besitzt:
- Bestimmung des Anfallstyps: Unterscheidung zwischen generalisiertem, fokalem und unklarem Beginn. Innerhalb der generalisierten Epilepsien wurde die Untergruppe der idiopathisch generalisierten Epilepsien (IGE) wieder eingeführt, zu der Absence-Epilepsien des Kindes- und Jugendalters, juvenile myoklonische Epilepsien und Epilepsieformen mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen zählen.
- Art der Epilepsie: Die Ätiologien werden aktuell in strukturelle, genetische, infektiöse, metabolische, immunologische und unbekannte Ursachen unterteilt.
- Ätiologie: Hier werden die Ursachen der Epilepsie unterschieden.
Strukturelle Ursachen
Eine strukturelle Epilepsie ist mit umschriebenen pathologischen Hirnveränderungen assoziiert, die erworben oder genetisch bedingt sein können. Epileptogene Läsionen sind beispielsweise Hirntumore und Hirninfarkte, Kontusionsdefekte, vaskuläre Malformationen, Enzephalozelen, fokale kortikale Dysplasien, Polymikrogyrie der kortikalen Neurone, hypothalamische Hamartome oder eine Hippocampussklerose. Ebenso kann eine perinatale Hirnschädigung, oft infolge von Sauerstoffmangel während des Geburtsvorgangs, eine Epilepsie verursachen.
Genetische Ursachen
In den letzten Jahren wurden mehrere Hundert Gene und Gen-Veränderungen identifiziert, die vermutlich oder sicher eine Epilepsie (mit)verursachen. Die Mehrzahl der Fälle der idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE) sind polygenetische Erkrankungen. Das Erkrankungsrisiko hängt von verschiedenen genetischen Suszeptibilitätsfaktoren und Umwelteinflüssen ab. Sehr viel seltener ist nur ein Gen betroffen. Die Mutation kann vererbt werden oder de novo auftreten. Monogenetische Epilepsien weisen eine beachtliche phänotypische und genotypische Heterogenität auf. Ferner können nicht läsionelle fokale Epilepsien (NAFE) in Teilen genetisch determiniert sein.
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Infektiöse Ursachen
Infektionen sind die weltweit häufigste Ursache von Epilepsie. Eine infektiöse Ätiologie bezieht sich auf Patienten mit Epilepsie und nicht auf Patienten, die Anfälle im Verlauf einer akuten Infektion erleiden. Infektiöse Ursachen können regional variieren; typische Beispiele sind Neurozystizerkose, Tuberkulose, HIV, zerebrale Malaria, subakute sklerosierende Panenzephalitis, zerebrale Toxoplasmose und kongenitale Infektionen. Zudem sind post-infektiöse Entwicklungen einer Epilepsie möglich, beispielsweise nach einer viralen Enzephalitis.
Metabolische Ursachen
Eine metabolisch verursachte Epilepsie ist direkte Folge einer Stoffwechselstörung, die epileptische Anfälle als Kernsymptomatik aufweist. Es wird angenommen, dass die meisten metabolisch bedingten Epilepsien einen genetischen Hintergrund haben und nur selten erworben sind. Mit einer Epilepsie assoziierte Erkrankungen/Situationen sind u.a. Hypoparathyreoidismus, Hämochromatose, Porphyrie, Störungen des Aminosäurestoffwechsels, Pyridoxin-abhängige Epilepsie (PDE), Hyponatriämie beim Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH), Urämie, Hyper-/Hypoglykämie und zerebraler Folsäuremangel.
Immunologische Ursachen
Eine immunologische Epilepsie ist auf eine autoimmun vermittelte Entzündung des ZNS zurückzuführen. Hierzu gehören vor allem die Kalium-Kanal-Antikörper (LGI1)-bedingte limbische Enzephalitis und die NMDA-Rezeptor-Antikörper assoziierte Enzephalitis (NMDA = N-Methyl-D-Aspartat).
Unbekannte Ursachen
Neben den zuverlässig differenzierbaren Epilepsien gibt es Formen, deren Ursache (noch) nicht bekannt ist. Eine spezifischere Diagnose als die elektro-klinische Einordnung, etwa als Frontallappenepilepsie, ist bei diesen Patienten nicht möglich.
Pathophysiologie
Die neurobiologischen Zusammenhänge der Epileptogenese sind nicht bis ins letzte Detail verstanden. Man weiß allerdings, dass eine neuronale intra- und transzelluläre Übererregung (Hyperexzitabilität) einzelner Nervenzellen, Fehlkoordinationen von Erregung und Hemmung neuronaler Zellverbände, veränderte Zellmembraneigenschaften und eine fehlerhafte Erregungsübertragung synaptischer Netzwerke zu einer abnormen exzessiven neuronalen Entladung führen. Die dem epileptischen Anfall zugrunde liegenden paroxysmalen Depolarisationsstörungen sind meist auf ein Ungleichgewicht bzw. einer fehlerhaften Verteilung von exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmitterwirkungen zurückzuführen. Dabei spielen die Aminosäuren Glutamat und Aspartat als erregende Neurotransmitter sowie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) als hemmende Signalsubstanz eine entscheidende Rolle. Zudem können Neurotransmitter-Synthesestörungen und ein gesteigerter Abbau oder eine Rezeptor-Blockade von GABA-Rezeptoren anfallsauslösend wirken. Pathologische Veränderungen an spannungsabhängigen Ionenkanälen (Kalium, Natrium, Calcium) beeinflussen ebenfalls die neuronale Erregbarkeit.
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Paroxysmale Depolarisationsshift (PDS)
Nach international gängiger Lehrmeinung ist der sogenannte paroxysmale Depolarisationsshift (PDS) als gemeinsamer Nenner der fokalen Epileptogenese anzusehen. Elektrophysiologisch handelt es sich um eine Serie hochfrequenter Aktionspotenziale, die durch eine sich anschließende Hyperpolarisation beendet wird. Auf zellulärer Ebene korreliert der PDS mit interiktalen eleptiformen Signalen (sogenannte Spikes) im EEG. Während eines epileptischen Anfalls wird der PDS in eine anhaltende Depolarisation der Zellen überführt.
Symptome und Anfallsformen
Die Symptome der unterschiedlichen Epilepsieformen variieren stark. Das klinische Bild richtet sich nach der Lokalisation und dem Ausmaß der neuronalen Fehlerregung sowie nach der Art des Anfallgeschehens. Möglich sind Parästhesien auf der Haut (Parietallappenanfälle), orale Automatismen wie Schmatzen und Kauen (Temporallappenanfälle), visuelle Halluzinationen (Okzipitallappenanfälle) oder komplexe Anfallsbewegungen (frontale Anfälle) und Mischbilder. Die ILAE unterscheidet grundsätzlich zwischen Anfällen mit fokaler, generalisierter oder unbekannter Ausbreitung. Darüber hinaus werden diese in Formen mit motorischen und nicht-motorischen Bewegungsstörungen eingeteilt. Bei fokal beginnenden Anfällen wird zusätzlich unterschieden, ob der Patient bei Bewusstsein ist oder nicht. Fokale und generalisierte Anfälle können einzeln (inklusive mehrerer fokaler oder generalisierter Ereignisse) oder zusammen auftreten.
Anfälle mit fokalem Beginn
Epileptische Anfälle mit fokalem Beginn haben ihren Ursprung in einem begrenzten Neuronensystem innerhalb einer Hemisphäre. Sie werden entsprechend der motorischen Initialsymptomatik klassifiziert und in Anfälle mit und ohne Bewusstseinsstörung eingeordnet.
Fokal beginnende Anfälle mit motorischer Initialsymptomatik
Ein Beginn mit motorischen Störungen kann gekennzeichnet sein durch:
- Automatismen (zum Beispiel unwillkürliches Lecken der Lippen, Schmatzen, Gestikulieren und Wortwiederholungen)
- atonische Anfälle (Reduktion oder Verlust des Muskeltonus)
- klonische Anfälle (unwillkürliche rhythmische Muskelzuckungen)
- epileptische Spasmen (rasche blitzartige Muskelanspannungen)
- hyperkinetische Anfälle (agitierte Motorik)
- myoklonische Anfälle (unwillkürliche kurze, nicht-rhythmische Muskelzuckungen)
- tonische Anfälle (Muskelanspannung bzw. Versteifung einzelner Muskelgruppen)
Wie jeder epileptische Anfall kann auch ein fokal beginnender Anfall mit motorischen Symptomen in einen Status epilepticus (SE) übergehen und stunden- oder sogar tage- bis wochenlang andauern (Epilepsia partialis continua, Koževnikov-Status).
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Fokal beginnende Anfälle ohne motorische Initialsymptomatik
Fokale Anfälle ohne initial-motorische Störungen können folgenden Charakter haben:
- autonom (zum Beispiel epigastrales Wärmegefühl, Schwitzen, Hautblässe, Inkontinenz oder Piloerektion)
- mit Arrest-Symptomatik (Innehalten mit völligem Bewegungsverlust)
- kognitiv (zum Beispiel Träumen oder verzerrte Zeitwahrnehmung)
- emotional (zum Beispiel Wut-, Angst- oder Glücksgefühle)
- sensorisch (vor allem visuelle, auditive, gustatorische, olfaktorische, vertiginöse und sensible Veränderungen)
Daneben gibt es fokal beginnende und zu bilateral tonisch-klonischen Anfällen übergehende Ereignisse.
Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung
Fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung entsprechen den bisher als „einfach-fokal“ bezeichneten Anfällen. Die Anfälle weisen häufig auf eine intrazerebrale Läsion hin. Sie können im Verlauf zu einer Bewusstseinsstörung führen oder in generalisierte Anfälle übergehen. Bisher hat man fokal beginnende Anfälle ohne Bewusstseinseinschränkung, die mehr oder weniger regelhaft in generalisierte Anfälle übergehen, als Auren bezeichnet. Da eine Aura definitionsgemäß aber selbst ein epileptisches Ereignis darstellt, verwendet die neue Klassifikation diesen Begriff nicht mehr.
Wesentliche Formen im klinischen Alltag sind:
- Fokal beginnende Anfälle mit motorischen Symptomen und Ausbreitungstendenz (Jackson-Anfälle)
- Fokal beginnende Anfälle mit motorischen Symptomen ohne Ausbreitungstendenz
Diagnose und Differenzialdiagnose
Um eine Einschätzung zu ermöglichen, sind genaue Beschreibungen von Augenzeugen, insbesondere über Dauer und Symptome des Anfalls, von großer Bedeutung. Auch Videoaufnahmen können bei Kindern mit wiederholten Anfällen sehr hilfreich sein. Zunächst wird eine körperliche und neurologische Untersuchung durchgeführt, die jedoch bei Patient*innen mit Epilepsie komplett unauffällig sein kann.
Blutuntersuchung
Eine Blutuntersuchung kann wichtige Hinweise liefern. Um organische Ursachen für einen epileptischen Anfall auszuschließen, sollten Ärzte zudem Leber- und Nierenwerte überprüfen. Experten der DGKN empfehlen, vor der Therapie umfassende Bluttests zu machen. Krampfanfälle können auch durch seelische Belastungen ausgelöst werden. In solchen Fällen helfen Medikamente gegen Epilepsie nicht.
Indikationen für Laborkontrollen bei Epilepsien ergeben sich aus unterschiedlichen Gründen: Sie sind erforderlich, um Nebeneffekte der anfallssupprimierenden Medikamente auf verschiedene Organsysteme zu erkennen, können aber auch nach einem Anfallsereignis für die differenzialdiagnostische Abklärung von epileptischen Anfällen gegenüber anderen Anfallsereignissen wie etwa Synkopen oder dissoziativen Anfällen wertvolle Informationen liefern.
Elektroenzephalografie (EEG)
Der wichtigste Schritt in der Abklärung einer Epilepsie ist die Elektroenzephalografie (EEG), mit der die elektrische Aktivität des Gehirns gemessen wird. Bei etwa der Hälfte der betroffenen Kinder zeigen sich dabei Auffälligkeiten mit speziellen, epilepsietypischen Mustern. Mit einer Wiederholung der Untersuchung nach Schlafentzug oder unter flackernden Lichtern lässt sich die Genauigkeit weiter verbessern.
Magnetresonanztomografie (MRT)
In den meisten Fällen wird eine Magnetresonanztomografie (MRT) des Gehirns durchgeführt, um Veränderungen oder Verletzungen am Gehirn auszuschließen. Bei Säuglingen kann auch eine Ultraschalluntersuchung über die offene Fontanelle erfolgen.
Differenzialdiagnostische Abgrenzung
Für die differenzialdiagnostische Abgrenzung von epileptischen Anfällen gegenüber anderen Anfallsereignissen eignet sich die Bestimmung der Kreatinkinase, von Prolaktin und Laktat. Die Bestimmung von Prolaktin unmittelbar nach dem Anfallsereignis erlaubt nach einem tonisch-klonischen Anfall mit einer Spezifität von bis zu 96% und einer Sensitivität von 46% die differenzialdiagnostische Zuordnung gegenüber einem psychogenen Anfall, unterliegt allerdings einer zirkadianen Rhythmik. Die Kreatinkinase (CK) als Ausdruck der Rhabdomyolyse eignet sich ebenso vor allem für die Erfassung von tonisch-klonischen Anfällen, kann jedoch nach intensiver körperlicher Belastung erhöht sein. Die Bestimmung von Laktat hat in jüngster Zeit zunehmend an Bedeutung gewonnen.
Liquorpunktion
Die Liquorpunktion ist unerlässlich für die Diagnostik von erregerbedingten Enzephalitiden und Autoimmunenzephalitiden. Generell ist eine Zellzahlerhöhung als Folge eines isolierten epileptischen Anfalls stets sehr gering, während das Laktat innerhalb der ersten 6 Stunden nach einem Anfall deutlich ansteigt. Daher muss eine Zellzahlerhöhung von mehr als 10 Zellen/µl im Liquor immer als Red Flag gesehen werden und darf nicht als Reizpleozytose nach einem Anfall verkannt werden. In diesen Fällen sollte eine probatorische antivirale Therapie unmittelbar begonnen werden, bis die weitere virologische, mikrobiologische bzw. gegebenenfalls auch immunologische Diagnostik erfolgt ist. Die autoimmunologische Diagnostik sollte stets aus Serum und Liquor erfolgen.
Therapie der Epilepsie
Um Kindern und Jugendlichen eine weitgehend normale Lebensführung und Entwicklung zu ermöglichen, ist es wichtig, eine einschränkende Epilepsie zu behandeln. Bei der Therapie einer Epilepsie wird zwischen Maßnahmen während des Anfalls und der dauerhaften Behandlung zur Vermeidung von weiteren Anfällen unterschieden.
Akutmaßnahmen während des Anfalls
Während des Anfalls können die Anwesenden helfen, Verletzungen vorzubeugen. Es sollte jedoch nicht versucht werden, die Betroffenen festzuhalten. Wichtig ist, den Kopf gegen Stöße zu schützen und potenziell schädliche Gegenstände zu entfernen. Wenn die Krämpfe nachlassen, sollte die Atmung kontrolliert und das Kind in den ersten Stunden nach dem Anfall nicht unbeaufsichtigt gelassen werden.
Medikamentöse Therapie
Die meisten Anfälle gehen von selbst vorüber. In seltenen Fällen können die Anfälle jedoch so lange andauern, dass sie einer unmittelbaren Therapie bedürfen. Länger als 5 Minuten andauernde Krampfanfälle sollten mit Medikamenten (z. B. Diazepam), die bei Kindern meist als Zäpfchen verabreicht werden, durchbrochen werden. Die Dauertherapie basiert auf Medikamenten, die Antiepileptika genannt werden, und mit denen in vielen Fällen eine Anfallsfreiheit erreicht werden kann. Der Wirkstoff wird individuell ausgewählt. Einige Antiepileptika haben Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Schwindel, Konzentrationsschwäche und Lernschwierigkeiten.
Antiepileptika sind eine wesentliche Säule der modernen Epilepsiebehandlung. Durch die Vielzahl der molekularen Wirkmechanismen können sie in Mono- oder Kombinationstherapie die Anfallshäufigkeit der meisten Epilepsiesyndrome bei guter Verträglichkeit nachhaltig senken. Mehrere Wirkstoffe zeigen außerdem eine gute Wirkung in der Therapie chronischer bzw. neuropathischer Schmerzen oder als Stimmungsstabilisatoren in der Therapie psychiatrischer Erkrankungen. Dies stellt für Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin und Valproinsäure wichtige Indikationen dar. Moderne Antiepileptika wirken über eine Hemmung der exzitatorischen und Steigerung der inhibitorischen neuronalen Aktivität.
Antiepileptika haben einen sehr engen therapeutischen Bereich und ihr Wirkspiegel wird durch zahlreiche Arzneimittelinteraktionen beeinflusst, insbesondere auch durch wichtige Vertreter der eigenen Wirkstoffklasse wie z. B. Carbamazepin oder Phenytoin. Medikamentenspiegel sollten prinzipiell im Steady State (Fließgleichgewicht) und Talspiegel bestimmt werden. Ein Steady State wird nach Ablauf von 5 Eliminations-Halbwertzeiten des verabreichten Wirkstoffes erreicht. Den Talspiegel erreichen Sie mit einer Blutabnahme unmittelbar vor erneuter Medikamenteneinnahme.
Operation
Bei einer kleinen Gruppe von schwer betroffenen Patient*innen, die unter antiepileptischen Medikamenten nicht anfallsfrei werden, kann eine Operation sinnvoll sein. Dabei wird ein kleiner Bereich des Gehirns entfernt, von dem die epileptischen Anfälle ausgehen. Das Ziel der Epilepsiechirurgie ist dauerhafte Anfallsfreiheit. Solche Eingriffe sind nur bei fokalen Epilepsien möglich.
Ernährungstherapie
Bei bestimmten Epilepsieformen wird eine ketogene Ernährung empfohlen, die viel Fett und wenig Kohlenhydrate enthält. Dazu wird ein individueller Diätplan erstellt, der mindestens ein Jahr lang befolgt werden sollte. Frühestens nach 8 Wochen kann ein Rückgang der Anfallshäufigkeit festgestellt werden. Älteren Kindern und Jugendlichen fällt die Einhaltung des Ernährungsplans jedoch oft schwer.
Allgemeine Empfehlungen
Ein geregelter Lebensrhythmus ohne Schlafmangel wird empfohlen. Auch mögliche Auslöser von Anfällen (z. B. Flackerlicht) sollten vermieden werden. Die regelmäßige Einnahme der verschriebenen Medikamente ist wichtig, um Anfällen vorzubeugen.
Verlauf und Komplikationen
Durch medikamentöse Therapie erlangen viele der betroffenen Kinder Anfallsfreiheit oder zumindest eine starke Reduktion der Anfälle und so die Möglichkeit, ein weitgehend normales Leben zu führen. Abhängig von der Art der Epilepsie entwickeln sich die Anfälle oft während des Heranwachsens zurück. Komplikationen wie Entwicklungsstörungen, Konzentrationsstörungen, psychische Begleiterkrankungen und Nebenwirkungen der Medikamente können auftreten. Häufig ist eine Anpassung des Alltags erforderlich, die evtl. mit Einschränkungen verbunden ist. Auch die Wahl von Schule und Beruf kann eingeschränkt sein. Personen, die unter Epilepsie mit Krampfanfällen leiden, sind grundsätzlich in ihrer Fahrtauglichkeit eingeschränkt und können keinen Pkw-Führerschein machen.
Blutspiegelbestimmung
Die Festlegung der Referenzwerte für die Blutspiegel der anfallssupprimierenden Therapie erfolgte für die ersten und alten Substanzen, insbesondere Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin und Valproinsäure, unter Berücksichtigung ausführlicher Studien zur Dosis-Wirkungs-Relation. Dies hat angesichts der Interaktionen und teilweise komplexen Verstoffwechselungsprozesse, etwa der nichtlinearen Kinetik von Phenytoin, direkte Bedeutung für die Bestimmung der Zieldosis. Für die „neuen“ anfallssupprimierenden Medikamente fehlen entsprechende Studien für die Bestimmung der Referenzwerte jedoch weitgehend, sodass diese arbiträr festgelegt wurden. Blutspiegelkontrollen dienen daher insbesondere bei neuen anfallssupprimierenden Medikamenten im Allgemeinen NICHT der Festsetzung der Zieldosis, da anerkannte Referenzwerte für neue anfallssupprimierende Medikamente bezüglich der Dosis-Wirkungs-Beziehung fehlen. Sie können jedoch hilfreiche Zusatzinformationen für die Frage der Compliance oder veränderter Stoffwechselbedingungen (Schwangerschaft, Interaktionen) liefern.
Laborkontrollen unter Therapie
Bei der Langzeittherapie mit anfallssupprimierenden Medikamenten sollten aufgrund von potenziellen Organveränderungen Laborkontrollen vor und unter Therapie erfolgen. Ausmaß und Häufigkeit der Kontrollen sind abhängig von der Substanz, dem Alter des Patienten und dem klinischen Behandlungsverlauf. Als pragmatische Empfehlung sollten Verlaufskontrollen 1-3 Monate nach Behandlungsbeginn bzw. bei Dosisanpassungen erfolgen, im Verlauf nach 4-6 Monaten, bei Anfallsfreiheit und guter Verträglichkeit im Verlauf auch in größeren Intervallen (z.B. 1x/Jahr), wobei substanzspezifische Besonderheiten bedacht werden müssen, die dann ggf. zu berücksichtigen sind.