Einführung
Chronische Schmerzen, insbesondere chronische Rückenschmerzen, stellen eine erhebliche Belastung für Betroffene und das Gesundheitssystem dar. Ein umfassendes Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen ist entscheidend für eine effektive Diagnostik und Therapie. In diesem Artikel wird die lokale Funktion des Wide-Dynamic-Range (WDR)-Neurons und seine Rolle bei der Schmerzchronifizierung beleuchtet.
Das nozizeptive System: Schmerzentstehung und -verarbeitung
Das sensorische Nervensystem erkennt die Umwelt durch Stimulation von Rezeptoren in der Peripherie des Körpers. Nozizeption bezeichnet die neuronale Kodierung von Informationen über noxische Reize am und im Körper. Nozizeptoren leiten elektrische Signale als Information über potenziell verletzende und gefährdende Reize weiter. Die Art und Stärke dieser Stimuli werden durch die peripheren Sensoren als elektrische Signale kodiert (Transduktion) und mittels spezifischer Nervenbahnen (primär afferentes Neuron) zunächst zum Hinterhorn des Rückenmarks geleitet. Dort wird der Impulsstrom synaptisch übertragen und moduliert (sekundäres Neuron, Interneuron) und von dort über nachgeordnete Neurone zu supraspinalen Gehirnstrukturen (Thalamus und Kortex) weitergeleitet (Transmission). Der dort eintreffende Impulsstrom wird dann im Kontext vorausgegangener Erkenntnisse und früherer Erfahrungen interpretiert. Erst hier wird dann mittels Bewusstwerdung entschieden, ob ein Reiz als schmerzhaft und bedrohlich empfunden wird (Perzeption).
Neuronale Strukturen, die zur Verarbeitung schmerzhafter Stimuli dienen, werden als nozizeptives System bezeichnet. Die Rezeptoren peripherer sensorischer Neurone setzen die spezifischen Eigenschaften des Stimulus in eine definierte Folge von Aktionspotenzialen um. Die Interaktion zwischen Rezeptoren und Stimuli wird durch deren Art, Intensität, Dauer und Lokalisation bestimmt. Der Reiztyp wird durch den Rezeptortyp (z. B. Mechanorezeptor, Thermorezeptor, Nozizeptor) erkannt. Die Reizintensität beeinflusst die Frequenz der Aktionspotenziale und die Anzahl der erregten Nervenfasern. Die Reizdauer bedingt die Geschwindigkeit der Adaptation des nozizeptiven Systems. Die Lokalisation des Stimulus wird durch die Dichte des rezeptiven Felds, d. h. des Areals, das von einem Nervenende innerviert wird, determiniert.
Periphere sensorische Nervenfasern lassen sich entsprechend der Struktur ihrer freien peripheren Endigungen, des Durchmessers, der Myelinisierung sowie Leitungsgeschwindigkeit unterscheiden. Nozizeptoren sind primär afferente Neurone mit nichtmyelinisierten sensorischen Nervenendigungen und nichtmyelinisierten Axonen (C-Fasern, Leitung unter 2,5 m/s) oder dünnen, schwach myelinisierten Axonen (A-δ-Fasern, Leitung mit 2,5-30 m/s). Die Zellkörper liegen in Spinalganglien. Monomodale Nozizeptoren reagieren spezifisch nur auf eine Reizart, z. B. mechanische oder thermische Stimulation. Die meisten Nozizeptoren sind polymodal, sie besitzen Transduktionsmechanismen für noxische mechanische, thermische und chemische Reize. Nozizeptoren haben über ihre afferent sensorische Funktion hinaus auch eine efferent sekretorische Funktion. Durch Freisetzung von Neuropeptiden in der Peripherie tragen sie zur Entwicklung einer neurogenen Entzündung bei. Schließlich existieren in allen Geweben noch initial mechano-insensitive (stumme) Nozizeptoren. Solange das Gewebe nicht verletzt ist, antworten diese Nervenfasern selbst auf noxische mechanische oder noxische thermische Reize nicht. Somatische Nozizeptoren befinden sich in der Haut, der Skelettmuskulatur, im Sehnen- und Bandapparat, in Faszien und im Periost. In Abwesenheit von Gewebsverletzungen ruhen somatische Nozizeptoren unterhalb ihrer Reizschwelle. Viszerale Nozizeptoren existieren in den großen Körperhöhlen (Thorax, Abdomen und Retroperitonealraum) und den entsprechenden parenchymatösen (außer in Gehirn und Leberparenchym) bzw. Hohlorganen sowie in der Wand von Arteriolen und Venolen. Die Axone folgen sympathischen (Herz, intraabdominelle Organe) bzw.
Im Vergleich zu anderen sensorischen Rezeptoren führen ausschließlich starke, d. h. gewebebedrohliche, potenziell schädigende Reize zur Aktivierung von Nozizeptoren (hohe Erregungsschwelle). Die Transduktion der Reizcharakteristik in eine Depolarisation der Zellmembran erfolgt vermutlich durch Aktivierung von membranständigen Natrium- und Kalziumionenkanälen und führt zur lokalen Freisetzung von proinflammatorischen Peptiden, z. B. Substanz P. Diese triggern die Ausschüttung von Histamin aus Mastzellen mit der Folge präkapillärer Vasodilatation und postkapillärer Plasmaextravasation (neurogenes Ödem) sowie die Freisetzung von Serotonin aus Thrombozyten. Die chemische Nozizeptorerregung nach Trauma (Zerstörung von Zellen, Austritt von Blutbestandteilen aus verletzten Blutgefäßen ins Gewebe) wird durch die klassischen Mediatoren Bradykinin, Histamin, Eicosanoide (z. B. Prostaglandin E2, I2 u. a.) und Sauerstoffradikale in Gang gesetzt sowie durch Protonen synergistisch gesteigert (Gewebe-pH 6,9-6,1). Des Weiteren gilt Hypoxie als relevanter Stimulus für somatische (Muskulatur) und viszerale Nozizeptoren (Intestinum). Die Aktivierung des Immunsystems (Einwanderung von Leukozyten, Makrophagen und Lymphozyten) generiert weitere Substanzen wie Leukotriene, Interleukine (IL-1, IL-6 und IL-8), Stickstoffmonoxid (NO) und den Nerve Growth Factor (NGF).
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Hyperalgetische Mediatoren triggern jedoch nicht nur die Erregung des Nozizeptors, sondern ändern auch dessen Charakteristik. Die normalerweise hohe Erregungsschwelle der Nozizeptoren sinkt ab und spontane Aktivität tritt auf. Jede Zunahme der Reizintensität steigert die Impulsfrequenz überproportional. Der afferente nozizeptive Impulsstrom erhöht sich langanhaltend. Zudem werden bisher nicht erregte Nozizeptoren und niedrigschwellige, nichtnozizeptive Mechanorezeptoren unverletzter, an das traumatisierte Areal angrenzender Körperregionen erfasst. Dadurch vergrößern sich Ausdehnung und Aktivität des nozizeptiven Areals über das ursprünglich traumatisierte Gebiet hinaus. Die Hochregulation der Synthese und Ausschüttung von Substanz P, Neurokinin A sowie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) verstärkt den neurogenen Entzündungsprozess.
Die Steigerung der Erregbarkeit von Nozizeptoren durch Schmerzreize wird als periphere Sensibilisierung bezeichnet, vermittelt durch Bindung biologisch aktiver Substanzen an spezifische Rezeptoren der Nozizeptormembran. Ein sensibilisierter Nozizeptor besitzt eine abgesenkte Reizschwelle und reagiert daher bereits auf schwache, normalerweise nichtschmerzhafte Reize. Klinisch nehmen Hyperämie, Ödem sowie Ruhe- und Bewegungsschmerz zu. Das von einem Trauma oder operativen Eingriff aktivierte Nozizeptorareal generiert und transportiert demnach nicht nur nozizeptive Signale, sondern reagiert mit einer Zunahme der Empfindlichkeit. Demgegenüber entwickelt sich neuropathischer Schmerz nach Irritation, Läsion oder Durchtrennung von Neuronen des peripheren und zentralen Nervensystems. Die dabei entstehenden Aktionspotenziale breiten sich sowohl in Richtung des ZNS als auch in Richtung der Nervenendigung aus. Zentripetale Potenziale lösen Schmerzen und Missempfindungen aus, zentrifugale Potenziale setzen aus freien Nervenendigungen Neuropeptide frei. Zudem können primär unverletzte Nervenfasern, die in partiell geschädigten Nerven zusammen mit verletzten Nervenfasern laufen, an der Schmerzentstehung beteiligt sein. Wachstumsfaktoren, wie z. B. der Nerve Growth Factor, die bei der Waller-Degeneration aus Markscheiden freigesetzt werden, können durch Ausschüttung von TNF-α (Tumornekrosefaktor-α) und durch Expression von Ionenkanälen und Rezeptoren, z. B. Natriumionenkanälen, TRPV1-Rezeptoren („transient receptor potential vanilloid 1 rezeptor“) oder Adrenorezeptoren, zu veränderten Eigenschaften an primär unverletzten Afferenzen führen. Die hohe Dichte von Natriumionenkanälen an Neuronen bzw. anderen verletzten Stellen im Verlauf eines Nerven kann zu spontanen, ektopen, elektrischen Entladungen mit nachfolgender Exzitation des Neurons führen.
Für die Entstehung neuropathischer Schmerzen im peripheren und zentralen Nervensystem ist eine Vielzahl unterschiedlicher Pathomechanismen verantwortlich, die zu einer Veränderung von peripherer, spinaler und supraspinaler Signalverarbeitung führen.
WDR-Neurone: Schaltstelle im Rückenmark
Der aus der Peripherie eintreffende elektrische Impulsstrom wird auf sensorische nozizeptive Neurone im Hinterhorn des Rückenmarks synaptisch übertragen (Transmission) und kann bereits dort moduliert werden. Die meisten dieser Hinterhornneurone sind durch Verbindungen zu anderen spinalen Neuronen innerhalb desselben Segments in motorische und vegetative Reflexbögen integriert. Im Hinterhorn des Rückenmarks finden sich verschiedene Arten von Interneuronen:
- Nozizeptiv-spezifische Neurone: Diese Interneurone lassen sich ausschließlich durch afferente Impulse von Nozizeptoren aktivieren und übermitteln ausschließlich nozizeptive Schmerzimpulse.
- Wide-Dynamic-Range-Neurone (WDR-Neurone): Diese Interneurone lassen sich durch afferente Impulse von Nozizeptoren (A-δ- bzw. C-Fasern) und niederschwelligen nichtnozizeptiven Mechanorezeptoren (A-β-Fasern) aktivieren und kodieren die Reizintensität durch ihre Entladungsfrequenz.
- Interneurone, die den ankommenden Impulsstrom verstärken oder abschwächen können.
Zahlreiche Hinterhornneurone projizieren zu höheren Gehirnzentren, hauptsächlich über den Tractus spinothalamicus (zum Thalamus), den Tractus spinoreticularis (zur Formatio reticularis), den Tractus spinomesencephalicus (zum Mesenzephalon) sowie den Tractus spinoreticulothalamicus (zum limbischen System). Im Hirnstamm erfolgt die Integration mit der Regulation von Kreislauf und Atmung (Steigerung von Herzfrequenz, arteriellem Blutdruck, Atemfrequenz). Die nächste übergeordnete Relaisstation ist der Thalamus. Die Wahrnehmung von Schmerz erfolgt in supraspinalen Gehirnregionen. Daraufhin werden von Mesenzephalon und Pons deszendierende Bahnen zur Schmerzhemmung aktiviert. Diese dem aszendierenden nozizeptiven Impulsstrom gegenläufigen, deszendierenden, schmerzhemmenden neuronalen Bahnen enden wiederum an den spinalen Hinterhornneuronen.
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Niedrig intensive Druck- oder Berührungsreize (A-β-Fasern) induzieren normalerweise eine nichtschmerzhafte Wahrnehmung. Der aus der Peripherie eintreffende, nozizeptive Impulsstrom primär afferenter Neurone setzt an deren zentralen Endigungen im Hinterhorn des Rückenmarks Neurotransmitter frei. Glutamat bindet rasch an glutaminerge Rezeptorsubtypen postsynaptischer Neurone des Rückenmarks. Deren Haupttypen sind nach ihren spezifischen Liganden als AMPA-Rezeptor ([±]-α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionic-acid-Subtyp], der einen Natriumionenkanal kontrolliert, und als NMDA-Rezeptor (N-methyl-D-aspartat-Subtyp) benannt worden. Der NMDA-Rezeptor reguliert einen Kalziumionenkanal, der unter Ruhebedingungen mit einem Magnesiumion verschlossen ist. Nur bei starker Depolarisation der Membran kann Glutamat diesen sog. Magnesiumblock aufheben und dadurch den Einstrom von Kalziumionen in die Nervenzelle auslösen. Kalziumionen sind universelle Trigger für eine große Zahl von Signaltransduktionswegen in Nervenzellen. Glutamat ist eine sog.
Ein Teil der primär afferenten Nervenfasern synthetisiert und exprimiert stimulusabhängig weitere Neuropeptide, welche zusammen mit Glutamat im Rückenmark freigesetzt werden. Substanz P, Neurokinin A und das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) aktivieren korrespondierende Rezeptoren (z. B. Neurochininrezeptoren) auf prä- und postsynaptischen oder auch weiter entfernt gelegenen Zellmembranen. Die Bindung der genannten Transmitter an ihre Rezeptoren bewirkt einen Einstrom von Natrium- und Kalziumionen in die Nervenzelle. Mit fortschreitender Dauer und Intensität der peripheren Inflammationsreaktion ändern auch die Rückenmarkneurone ihre Reizantwortmuster auf die periphere Stimulation.
Ähnlich dem Prozess der peripheren Sensibilisierung steigert ein lang anhaltender Einstrom von Reizsignalen bzw. Substanz P aktiviert G-Protein-gekoppelte NK-1-Rezeptoren. Die ansteigende intrazelluläre Kalziumkonzentration verschiebt das Schwellenmembranpotenzial zur Auslösung von Aktionspotenzialen. Die sich entwickelnde Summation postsynaptischer Membranpotenziale entfernt den sog. Magnesiumblock am NMDA-Rezeptor und begünstigt so den Kalziumeinstrom weiter. Die zunehmende Aktivierung von NMDA-, metabotropen Glutamat- und NK-1-Rezeptoren aktiviert Proteinkinasen, die synaptischen Proteine, z. B. AMPA-Rezeptorkanäle, phosphorylieren. Dadurch ändern sich die Eigenschaften der Rezeptoren nachhaltig. Der Nettoeffekt sind rasche (AMPA-rezeptorabhängige) und langsame (NMDA-rezeptorabhängige) exzitatorische postsynaptische Potenziale (EPSP) der Rückenmarkneurone von langer Dauer. Starke und/oder lange andauernde Schmerzreize erhöhen die synaptische Übertragungsstärke. In der Folge wird jedes Aktionspotenzial mit einer gesteigerten Ausschüttung von Neurotransmittern beantwortet oder nozizeptive Hinterhornneurone werden sensibilisiert.
Zentrale Sensibilisierung und Schmerzchronifizierung
Wiederholte und/oder dauerhafte Reizung von WDR-Neuronen führt zu einer veränderten Genexpression und damit Proteinproduktion in den Neuronen (Neuroplastizität). Diese neuroplastischen Veränderungen sind verantwortlich für spontane Entladungen von sekundären Neuronen (Spontanschmerz), für die Verminderung der Schmerzschwelle (Hyperalgesie) sowie die Schmerzausbreitung und sind kennzeichnend für chronische Schmerzsyndrome. Durch die Konvergenz der WDR-Neurone kann es zur Ausbreitung von Schmerzen über verschiedenen Körperregionen und Gewebeschichten kommen.
Die Steigerung der Erregbarkeit von Neuronen im zentralen Nervensystem (ZNS) wird als zentrale Sensibilisierung bezeichnet. Sie ist ein Schlüsselfaktor bei der Entstehung chronischer Schmerzen.
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Diagnostik und Therapie chronischer Rückenschmerzen
Es ist sinnvoll, bei allen Patienten mit Rückenschmerzen eine strukturierte Diagnostik- und Therapiestrategie anzuwenden. Viele Patienten, die sich mit akuten Rückenschmerzen präsentieren, haben schon eine längere Schmerzkarriere hinter sich oder bringen Risikofaktoren für Schmerzrezidive bzw. für die Entwicklung eines chronischen Rückenschmerzes mit. Somit sollte schon in der akuten Phase, neben dem Ausschluss von Red Flags und dem Erkennen von akuten schmerzrelevanten Befunden, auf entsprechende Risikofaktoren untersucht werden:
- Somatisch funktionell auf primäre Funktionsstörungen, kardiopulmonale Dekonditionierung, muskuläre Dekonditionierung
- Psychosozial auf dysfunktionale Kognitionen und Verhaltensweisen (Vermeidungs-, Durchhaltestrategien, externale Attributionen), Hinweise für Somatisierung (z.B. multiple funktionelle Beschwerden/Erkrankungen, multiple Allergien/Unverträglichkeiten), Hinweise für affektive Störungen (z.B. Angst, Depression)
- Sekundäre Einflüsse (z.B. Arbeitsunfähigkeitszeiten, Rentenanträge, Grad der Behinderung)
Patienten ohne relevante Risikofaktoren sollten entsprechend der aktuellen Befundlage therapiert werden. In einer erneuten Evaluation nach Abschluss der akuten Schmerzbehandlung sollten funktionelle Risikofaktoren für Schmerzrezidive erhoben und ggf. therapiert werden (Eigenübungen, Physiotherapie, Trainingstherapie).
Patienten mit einem chronischen, chronifizierungsgefährdeten oder rezidivierenden Rückenschmerz sollten einer multimodalen interdisziplinären Diagnostik zugeführt werden. Diese beinhaltet die gleichzeitige klinische, apparative und mit Hilfe von Fragebögen durchgeführte Diagnostik unter Beteiligung verschiedener Berufsgruppen (Arzt, Psychotherapeut, Physiotherapeut). Des Weiteren werden relevante Vorbefunde gesichtet und einbezogen. Die Diagnostik ist zeitlich und räumlich koordiniert und mündet in eine gemeinsame interdisziplinäre Befundauswertung und die Bewertung der Relevanz der einzelnen Befunde für das individuelle Schmerzbild.
Die Behandlung chronischer Schmerzen erfordert einen multimodalen Ansatz, der sowohl somatische als auch psychosoziale Aspekte berücksichtigt. Zu den Therapieoptionen gehören:
- Medikamentöse Therapie: Schmerzmittel, Antidepressiva, Antikonvulsiva
- Physiotherapie: Verbesserung der Beweglichkeit, Kräftigung der Muskulatur
- Psychotherapie: Schmerzbewältigungsstrategien, kognitive Verhaltenstherapie
- Interventionelle Verfahren: Injektionen, Nervenblockaden
- Operative Eingriffe: In ausgewählten Fällen
Funktionelle Aspekte und ihre Rolle bei Rückenschmerzen
Funktionsstörungen des Bewegungssystems sind häufig für Schmerzen im Bewegungssystem verantwortlich und spielen bei der Schmerzchronifizierung von Rückenschmerzen eine zentrale Rolle. Wichtig ist die Unterscheidung in primäre und sekundäre Funktionsstörungen. Sekundäre Funktionsstörungen sind Störungen in der Funktionalität von Geweben oder Strukturen. Diese können lokal, regional, zum Teil auch generalisiert auftreten und sind in der Regel schmerzhaft. Sekundäre Funktionsstörungen treten nicht spontan auf, sondern resultieren aus Fehl- oder Überlastungen der betroffenen Strukturen. Ursächlich können z.B. Fehlbelastungen bei Kompensationsmechanismen (z.B. Trendelenburghinken bei Coxarthrose), erhöhte muskuläre Anspannungen (z.B. bei Angst) oder Fehlbelastungen bei zugrunde liegenden primären Funktionsstörungen sein. Zu den sekundären Funktionsstörungen gehören z.B. muskuläre Triggerpunkte, Muskelverspannungen und somatische Dysfunktionen (Blockierung). Primäre Funktionsstörungen sind Ursache für Fehl- und Überlastung im Bewegungssystem und sollten in der Diagnostik und Therapie immer mit Berücksichtigung finden. Häufige primäre Funktionsstörungen sind die insuffiziente Stabilisation der Wirbelsäule und Gelenke (Tiefenstabilisation), Koordinationsstörungen sowie die konstitutionelle Hypermobilität.
Psychosoziale Faktoren und Schmerzchronifizierung
Die Bedeutung psychosozialer Faktoren für die Schmerzchronifizierung ist unbestritten. Neben psychischen Erkrankungen wie Depressionen oder Angst, spielen primäre psychische Schmerzerkrankungen (z.B. Somatoforme Schmerzstörung) und dysfunktionale Krankheitseinsichten bzw. Verhaltensweisen eine entscheidende Rolle. Hinzu kommen Psychopathologien, die die Diagnostik und Therapie erschweren oder unmöglich machen können (z.B. Persönlichkeitsstörungen). Psychosoziale Risikofaktoren sollten schon in der Frühphase einer Schmerzerkrankung durch den Primärarzt erhoben werden, um eine entsprechende Weiterdiagnostik zu veranlassen. Strukturell ist eine schnelle Diagnostik durch einen ärztlichen oder psychologischen Psychotherapeuten aufgrund langer Wartezeiten meist jedoch nicht möglich. Bei chronifizierten oder chronifizierungsgefährdeten Patienten ist eine qualifizierte psychosoziale Diagnostik (Einzelgespräche durch Schmerzpsychotherapeut) unumgänglich, unterstützt durch eine entsprechende Fragebogendiagnostik. Soziale Faktoren wie z.B. Kompensationsforderungen spielen eine zentrale Rolle in der Bewertung der Behandelbarkeit und Prognostik und sollten frühzeitig Berücksichtigung finden.