Das menschliche Gehirn ist ein faszinierendes und komplexes Organ, dessen Funktionsweise die Wissenschaftler seit langem beschäftigt. Eine zentrale Frage ist, ob und wie sich Nervenzellen (Neuronen) im Gehirn neu bilden können. Lange Zeit ging man davon aus, dass die Anzahl der Neuronen nach der frühen Kindheit feststeht. Neuere Forschungsergebnisse zeigen jedoch, dass auch im Erwachsenenalter neue Nervenzellen entstehen können. Dieser Prozess, die sogenannte Neurogenese, eröffnet neue Perspektiven für die Behandlung von neurologischen Erkrankungen und die Reparatur von Hirnschäden.
Neurogenese im Erwachsenenalter: Eine relativ junge Erkenntnis
Die Erkenntnis, dass Nervenzellen sich auch im Gehirn erwachsener Menschen neu bilden können, ist relativ jung. Erst seit Anfang dieses Jahrtausends ist wissenschaftlich belegt, dass auch nach der frühen Kindheit aus den das Nervengewebe stützenden Zellen, den Gliazellen, neue Neurone entstehen können. Professorin Magdalena Götz hat zu dieser Erkenntnis beigetragen: Sie konnte nachweisen, dass es im Gehirn bestimmte Bereiche gibt, in denen diese sogenannten adulten Stammzellen entstehen. Danach wandern deren Nachkommen in andere Bereiche, wo sie zu vollwertigen Neuronen heranreifen und in das neuronale Netz integriert werden können.
Im erwachsenen Gehirn von Säugetieren kommen Nervenstammzellen nur in bestimmten Bereichen vor, den sogenannten Stammzellnischen. Um das herauszufinden, haben Götz und ihr Team erstmals das Proteom dieser Nischen untersucht - also die gesamte Menge der dort vorhandenen Proteine. Dafür haben sie zwei Regionen genauer untersucht: Zum einen die größte Stammzellnische des Gehirns in der sogenannten subventrikulären Zone. Das Gehirn enthält mehrere Kammern oder Ventrikel, die mit Gehirnwasser gefüllt sind. Die Wände dieser Ventrikel werden von einem speziellen Zelltyp ausgekleidet. Darunter befindet sich die subventrikuläre Schicht mit den neuronalen Stammzellen. Und zum anderen haben die Forschenden den Riechkolben im vorderen Teil des Gehirns untersucht, da neugebildete Neuronen hierhin wandern, sich dort ausdifferenzieren und in das neuronale Netz integrieren.
Ein Merkmal der Stammzellnischen ist, dass diese Regionen besonders starr und wenig flexibel sind. Unter anderem liegt das daran, dass die extrazelluläre Matrix, also die Zellbestandteile, die außen an der Zelle haften, ein starkes Netzwerk ausbildet.
Stammzellforschung und Neurogenese
Die Stammzellforschung spielt eine entscheidende Rolle bei der Erforschung der Neurogenese und der Entwicklung neuer Therapieansätze. Ein vielversprechender Ansatz ist die Reprogrammierung anderer Zelltypen in Nervenzellen. Bei Mäusen funktioniert diese Reprogrammierung schon recht gut. Magdalena Götz erforscht seit über 20 Jahren die Regenerationsfähigkeit von Neuronen bei Erwachsenen.
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Die Transplantation junger Neuronen sei schon länger bekannt, erklärt die Neurobiologin, und sogar schon für die Behandlung von Parkinson eingesetzt worden. „In Ländern, in denen das gesetzlich möglich war, transplantierte man früher Nervenzellen aus abgetriebenen Föten“, führt die Forscherin aus. „Heute gewinnt man die für die Behandlung von Parkinson nötigen Dopamin-produzierenden Zellen jedoch aus induzierten pluripotenten Stammzellen.“
Mit einer Nervenzelltransplantation lassen sich aber nur lokal begrenzte Krankheiten behandeln wie etwa Hirnschäden infolge eines Schlaganfalls. Beide Nachteile umgeht der zweite Ansatz: die Umwandlung körpereigener Gehirnzellen in Neuronen durch die Expression eines geeigneten Transkriptionsfaktors. Dafür haben sich Gliazellen bewährt, die im Gehirn unter anderem Nähr- und Stützfunktionen ausüben. Götz selbst verwendet Astrozyten - eine Untergruppe der Gliazellen -, die an der Narbenbildung nach Hirnverletzung und Neuronenverlust beteiligt sind. Tatsächlich war Magdalena Götz die erste, der die Reaktivierung von Gliazellen zu Neuronen gelang, und zwar bereits vor über 20 Jahren noch vor der Entdeckung induzierter pluripotenter Stammzellen.
Um die Reprogrammierung im Detail zu verstehen, untersuchte sie in Kooperation mit Boyan Bonev vom Helmholtz Pioneer Campus nördlich von München nun die transkriptionellen und epigenetischen Veränderungen während der Umwandlung primärer Astrozyten aus der Großhirnrinde junger Mäuse in Neuronen. Im Zentrum der Reprogrammierung stand der Transkriptionsfaktor Neurogenin (Ngn) 2, der eine Schlüsselrolle bei der Ausdifferenzierung von Nervenzellen spielt. Zwingt man die Astrozyten in der Kulturschale dazu, Ngn2 zu bilden - die Neurobiologen nutzen dazu ein über Doxycyclin induzierbares lentivirales Expressionssystem -, wandeln sie sich in Neurone um.
Hirnorganoide: Modellsysteme des menschlichen Gehirns
Eine weitere vielversprechende Technologie zur Erforschung der Neurogenese und der Gehirnentwicklung sind Hirnorganoide. Das sind dreidimensionale Zellkulturen, die im Labor aus Stammzellen gezüchtet werden und die Struktur und Funktion des menschlichen Gehirns in Teilen nachbilden.
Hirnorganoide sind ein „zellbiologisches Fenster“, das Einblicke in die menschliche Gehirnentwicklung und in die Entstehung neuronaler Erkrankungen bietet. In ihnen finden sich Zellen, die die Untersuchung von Wechselwirkungen zwischen Zellen und ihrer Umgebung erlauben. So kann beispielsweise die Wirkung von Medikamenten oder der Einfluss verschiedener Giftstoffe, Keime und Viren auf menschliche Gehirnzellen und die Gehirnentwicklung mithilfe von Hirnorganoiden untersucht werden.
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Ein konkretes Beispiel für eine praktische Anwendung ist die Analyse der starken Häufung von Mikrozephalien im Zusammenhang mit ZIKA-Virus-Infektionen. An Hirnorganoid-Modellen konnten der kausale Zusammenhang zwischen einer Infektion mit dem ZIKA-Virus und der Entstehung einer Mikrozephalie nachgewiesen, die zugrundeliegenden Mechanismen entschlüsselt sowie mögliche Arzneimittel getestet werden.
Hirnorganoide werden aus embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) bzw. sogenannten induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) gewonnen. Durch bestimmte Wachstumsfaktoren können sich entweder hirnregionenspezifische Organoide (z.B. Retina-, Mittelhirn- oder Vorderhirnorganoide) bilden oder es entwickeln sich Hirnorganoide, die aus mehreren dieser Strukturen bestehen.
Der Prozess der Hirnorganoidentwicklung ist sehr zeitaufwendig. Die Kultur- und Entwicklungsprozesse entsprechen der Zeitskala der menschlichen Entwicklung. Dies bedeutet, dass sich im Laufe von Wochen und Monaten die Zellen in Organoiden teilen und spezialisieren, und dabei komplexe Strukturen bilden können.
Es lassen sich also zwar frühe Entwicklungsstadien partiell nachbilden, spätere Entwicklungsstadien sind dagegen bislang nicht modellierbar. Das liegt vor allem daran, dass die Hirnorganoide keine Blutgefäße ausbilden. Ohne ein Gefäßsystem und eine stabile Blut- und Nährstoffversorgung sind Größenwachstum und Entwicklungsfähigkeit der Hirnorganoide stark eingeschränkt.
Anwendung von Hirnorganoiden in der Forschung
Hirnorganoide bieten vielfältige Forschungsmöglichkeiten:
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- Die Entwicklung des menschlichen Gehirns besser begreifen: An Hirnorganoiden können Prinzipien und Mechanismen der Entwicklung des menschlichen Gehirns studiert werden. An ihnen kann die Entwicklung eines gesunden Gehirns nachvollzogen werden. Sie eignen sich aber auch dazu, die Entstehung von Entwicklungsstörungen zu beobachten und zu verstehen.
- Erkrankungen des Gehirns verstehen: Hirnorganoide helfen bei der Erforschung der Ursachen von Erkrankungen des Gehirns, insbesondere von komplexen neuropsychiatrischen Erkrankungen. Viele dieser Erkrankungen, z. B. Epilepsie oder Autismus-Spektrum Störungen, gehen mit einer gestörten Gehirnentwicklung einher.
- Medikamente und andere Wirkstoffe testen: Das Gehirn ist während seiner frühen Entwicklung besonders empfindlich, beispielsweise für Toxine, Drogen oder Medikamente. Hirnorganoide ermöglichen es, die Auswirkungen solcher Substanzen auf die Gehirnentwicklung zu untersuchen. Dies könnte die Suche nach frühen Therapien oder präventiven Ansätzen erleichtern.
Ethische Aspekte der Forschung mit Hirnorganoiden
Die Forschung mit Hirnorganoiden wirft auch ethische Fragen auf. Eine häufige Frage ist, ob Hirnorganoide ein Bewusstsein entwickeln oder Schmerzen empfinden könnten. Nach dem aktuellen Stand der Forschung ist dies jedoch nicht der Fall. Damit Bewusstsein entstehen kann, müssen die beteiligten biologischen Strukturen eine ausreichende Größe, Komplexität und Differenziertheit aufweisen. Zudem erfordert die Ausbildung von Bewusstsein die Kooperation zahlreicher, funktionell spezialisierter Zentren im Gehirn und die Interaktion mit der Umwelt.
Neuromorphe Systeme: Nachbildung des Gehirns mit elektronischen Bauelementen
Neben der biologischen Forschung gibt es auch technologische Ansätze, das Gehirn nachzubilden. Sogenannte neuromorphe Systeme nutzen elektronische Bauelemente, um die Funktion des Gehirns nachzuspielen.
Martin Ziegler und seine Kollegen von der Universität Kiel berichten, wie sich mit sogenannten memristiven Bauelementen die Funktion des Gehirns nachspielen lässt. Ein neuronales Netz ist die künstliche Nachbildung von Teilen unseres Gehirns. Wie ein biologisches Gehirn besteht es im Wesentlichen aus zwei Bausteinen: aus den Nervenzellen, den sogenannten Neuronen, und den Verbindungen dazwischen - den Synapsen. Das Entscheidende ist, dass die Verbindungen nicht konstant sind, sich also mit der Zeit ändern. Dies passiert im menschlichen Gehirn, wenn wir beispielsweise eine Sprache oder ein Objekt erkennen lernen.
Memristor ist ein Kunstwort aus den englischen Wörtern „memory“ für Speicher und „resistor“ für elektrischer Widerstand - also gewissermaßen Widerstände mit Gedächtnis. Diese Bauelemente bestehen aus zwei Metallelektroden und einer sogenannten Memristivschicht, in der ionische und elektronische Prozesse den Ladungstransport bestimmen. Durch das Anlegen von Spikes ändert man den Widerstand dieser Schicht.
Mit den neuromorphen Systemen versuchen wir nun, eine neue Art der Datenverarbeitung zu entwickeln, die der Funktionsweise des menschlichen Gehirns sehr viel näher kommt.
Das Netzwerk Neurowissenschaften NRW
Das vom Ministerium für Wissenschaft und Forschung von Nordrhein-Westfalen gestartete „Netzwerk Neurowissenschaften NRW“ soll künftig die neurowissenschaftliche Forschung vorantreiben. Hirnforschung werde als hoch sensibler Forschungsbereich in der Öffentlichkeit mit typischem „Dual use“-Charakter wahrgenommen: Einerseits gebe es große Erwartungen hinsichtlich der Behandlung und Heilung von Krankheiten. Andererseits bestehe ein hohes Risiko bei einer möglicherweise falschen Anwendung der Ergebnisse.
Mikrogliazellen und Alzheimer-Krankheit
Die Immunzellen des Gehirns heißen Mikrogliazellen und übernehmen dort wichtige Funktionen bei Entzündungen, der Beseitigung von Abfallstoffen und der Verknüpfung von Nervenzellen. In zahlreichen Studien wurden Genvarianten in Mikrogliazellen bei Alzheimer-Patient*innen entdeckt. Das deutet auf einen Zusammenhang zwischen den Mikrogliazellen und der Alzheimer-Krankheit hin. Dr. Gaye Tanriöver vom Universitätsklinikum Tübingen möchte in ihrem Forschungsprojekt herausfinden, welche Rolle die Mikrogliazellen bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit spielen.
Die Wissenschaftlerin arbeitet dabei mit einem einzigartigen Modell. Dazu werden organähnliche Gewebestrukturen aus menschlichen Hautzellen gezüchtet. Das innovative Verfahren ermöglicht die Nachbildung von menschlichen Krankheitsmodellen und kann so Tierversuche überflüssig machen. Die Stammzellen werden genetisch so verändert, dass ein erhöhtes Risiko für die Alzheimer-Krankheit besteht. Durch die Gabe spezieller Wachstumsfaktoren können sich aus den Stammzellen verschiedene Gehirnzellen, wie die Mikrogliazellen, entwickeln. Anschließend wird unter einem hochauflösenden Mikroskop live beobachtet, wie die Mikrogliazellen auf krankhafte alzheimertypische Ablagerungen reagieren.
Durch das bessere Verständnis, wie Mikrogliazellen und die Alzheimer-Krankheit zusammenhängen, können neue Therapieansätze erschlossen werden.
Langzeitbeobachtung der Aktivität einzelner Nervenzellen
Wissenschaftler träumen schon lange davon, Nervenzellen im Gehirn direkt bei der Arbeit zu beobachten. So könnte zum Beispiel die Verarbeitung von Sinneseindrücken, die Veränderungen der Nervenzellen während eines Lernvorgangs, oder das Absterben von Nervenzellen im Alter und bei Krankheit untersucht werden. Die dazu nötigen Langzeitbeobachtungen der Aktivität einzelner Nervenzellen waren jedoch bislang nicht möglich.
In den letzten Jahren gab es jedoch wichtige Verbesserungen in den Untersuchungsmethoden. So wurden Fluoreszenz-Farbstoffe entwickelt, die die Aktivität einzelner Nervenzellen sichtbar machen.
Wissenschaftlern des Max-Planck-Instituts für Neurobiologie ist es gelungen, einen deutlich verbesserten Kalzium-Indikator zu entwickeln. TN-XXL, so der Name des Moleküls, ist viel empfindlicher als alle seine Vorgänger und reagiert schon auf kleinste Änderungen in der Aktivität von Nervenzellen. Da TN-XXL ständig von den Nervenzellen nachgebildet wird, ist die Leuchtkraft kontinuierlich hoch.
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