Wie Medikamente die chemische Reizweiterleitung beeinflussen

Einführung

Das gesamte Nervensystem, das Denken, Fühlen und Handeln basiert auf der elektrischen Reizweiterleitung in den Nerven. Wo zwei Nerven in Kontakt miteinander treten (Synapse), wird der Impuls auf chemischem Wege über Neurotransmitter übertragen. Neurotransmitter sind chemische Botenstoffe, die die Verbindung zwischen zwei Nervenzellen herstellen. Da das gesamte Nervensystem vernetzt ist, stellen die Neurotransmitter gewissermaßen die chemische Grundlage unseres Bewusstseins dar. Viele Medikamente und Drogen können diesen chemischen Übertragungsweg beeinflussen.

Die chemische Synapse: Ein Überblick

Die chemische Synapse ist ein wichtiges Element der neuronalen Informationsübertragung im menschlichen Nervensystem. Über sie erfolgt die Weiterleitung von Erregungen zwischen Nervenzellen oder zwischen Nervenzellen und anderen Zielzellen, etwa Muskel- oder Drüsenzellen. Ihre besondere Struktur und Wirkweise ermöglicht nicht nur eine präzise Signalübertragung, sondern auch eine feine Modulation der neuronalen Kommunikation, was sie grundlegend für höhere Hirnfunktionen wie Lernen, Gedächtnis oder Wahrnehmung macht.

Struktur und Funktion der chemischen Synapse

Chemische Synapsen sind spezialisierte Kontaktstellen, an denen eine elektrische Erregung einer Nervenzelle in ein chemisches Signal umgewandelt und an eine benachbarte Zelle weitergegeben wird. Strukturell besteht eine chemische Synapse aus drei Hauptkomponenten:

• der präsynaptischen Endigung
• dem synaptischen Spalt
• der postsynaptischen Membran

Die präsynaptische Seite enthält Vesikel mit Neurotransmittern, die bei Erregung freigesetzt werden. Diese Stoffe überqueren den synaptischen Spalt und binden an spezifische Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran.

Physiologische Abläufe an der chemischen Synapse

Die physiologischen Abläufe an einer chemischen Synapse sind hochkomplex und in mehreren aufeinander abgestimmten Schritten organisiert. Wenn ein Aktionspotenzial das präsynaptische Endknöpfchen erreicht, führt die Depolarisation zur Öffnung spannungsabhängiger Calciumkanäle. Calciumionen strömen ins Zellinnere und binden dort an das Protein Synaptotagmin. Dieser Prozess löst eine Kaskade aus, an der unter anderem die SNARE-Proteine Syntaxin, SNAP-25 und Synaptobrevin beteiligt sind. Diese Proteine vermitteln die Verschmelzung der Vesikelmembran mit der präsynaptischen Membran, sodass die enthaltenen Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt werden.

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Die freigesetzten Neurotransmitter diffundieren über den synaptischen Spalt und binden an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran. Dabei gibt es grundsätzlich zwei Rezeptortypen: ionotrope und metabotrope. Ionotrope Rezeptoren sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die sich bei Bindung des Transmitters öffnen und unmittelbar Ionen durchlassen. Der einströmende Ionenfluss verändert das Membranpotenzial: Wird es depolarisiert, spricht man von einem exzitatorischen postsynaptischen Potenzial (EPSP), bei Hyperpolarisation entsteht ein inhibitorisches postsynaptisches Potenzial (IPSP).

Inaktivierung der Neurotransmitter

Nach der Bindung an ihre Rezeptoren werden die Transmitter inaktiviert, um die Signalwirkung zu beenden. Dies geschieht durch:

• enzymatischen Abbau (zum Beispiel durch Acetylcholinesterase)
• Wiederaufnahme in die Präsynapse (Reuptake, etwa bei Serotonin oder Dopamin)
• Aufnahme in Gliazellen.

Ein zentrales Merkmal chemischer Synapsen ist ihre Unidirektionalität. Dies bedeutet, dass das Signal immer von der Präsynapse zur Postsynapse läuft. Die Verarbeitung an chemischen Synapsen erfolgt mit einer Verzögerung von wenigen Millisekunden, was für die meisten neuronalen Prozesse ausreichend schnell ist.

Neurotransmitter und ihre spezifischen Funktionen

Chemische Synapsen lassen sich anhand des verwendeten Neurotransmitters in verschiedene Typen einteilen. Jeder Transmitter wirkt über spezifische Rezeptoren und erfüllt charakteristische Aufgaben im zentralen und peripheren Nervensystem.

Cholinerge Synapsen

Cholinerge Synapsen verwenden Acetylcholin als Neurotransmitter. Dieser wird entweder im Zellkörper oder direkt im Axonterminal synthetisiert und in Vesikeln gespeichert. Neben der Skelettmuskulatur spielt Acetylcholin auch im parasympathischen Nervensystem eine bedeutende Rolle: Hier wirkt es auf muskarinerge Rezeptoren an Zielorganen wie Herz, Magen-Darm-Trakt oder Speicheldrüsen. Im zentralen Nervensystem ist es unter anderem im basalen Vorderhirn aktiv und an Prozessen wie Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis beteiligt. Acetylcholin wurde als erster Neurotranmitter entdeckt. Acetylcholin wurde wohl deshalb als erster Neurotransmitter entdeckt, weil er für das vegetative Nervensystem sowie an der Schnittstelle zwischen motorischen Nerven und Skelettmuskulatur eine entscheidende Rolle spielt. Aber auch im Gehirn finden sich cholinerge Neuronen. Die wichtigsten davon lassen sich zu zwei diffusen Modulationssystemen zusammenfassen. Das eine System innerviert von der Basis des Großhirns aus (zwischen und unter den Basalganglien) Hippocampus, Neocortex und Riechkolben. Diese Zellen gehören zu den ersten, die bei der Alzheimer-​Krankheit absterben. Inwieweit es darüber hinaus eine Verbindung zu der Krankheit gibt, ist unklar. Unter den zugelassenen Alzheimer-​Medikamenten, die den Verlust geistiger Fähigkeiten zumindest verzögern sollen, befinden sich aber Wirkstoffe, die den Acetylcholin-​Abbau im Gehirn verlangsamen. Das zweite System besteht aus Zellen im Pons und im Tegmentum des Mittelhirns. Es wirkt vor allem in den Thalamus hinein, darüber aber auch stark ins Großhirn. Beteiligt sind die cholinergen Neuronen etwa an der Steuerung von Aufmerksamkeit und der Erregbarkeit des Gehirns während Schlaf- und Wachrhythmus. In Tierversuchen wurde deutlich, dass Acetylcholin die Weiterleitung sensorischer Reize vom Thalamus in die zuständigen Cortex-​Regionen fördert.

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Glutamaterge Synapsen

Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem. Glutamat wirkt über mehrere Rezeptortypen, darunter die AMPA-Rezeptoren (schnell aktivierend) und die NMDA-Rezeptoren, die spannungs- und ligandengesteuert sind und vor allem bei der Langzeitpotenzierung (LTP) eine Rolle spielen. Ein Übermaß an Glutamat kann jedoch toxisch wirken und zu neuronalen Schäden führen. Diese Phänomen bezeichnet man als Exzitotoxizität. Im berühmten „London-Taxifahrer-Experiment“ stellte man fest, dass Taxifahrer mit langer Berufserfahrung einen deutlich vergrößerten Hippocampus aufwiesen, also genau in dem Hirnareal, das mit glutamaterger Signalübertragung und räumlichem Gedächtnis verknüpft ist.

GABAerge Synapsen

Die GABAerge Synapse nutzt γ-Aminobuttersäure (GABA) als Transmitter und ist der wichtigste hemmende Mechanismus im ZNS. Diese inhibitorische Wirkung stabilisiert das neuronale Gleichgewicht und verhindert Übererregung. Viele Medikamente wie Benzodiazepine, Barbiturate oder Alkohol verstärken GABAerge Wirkungen.

Glycinerge Synapsen

Glycin ist ein weiterer hemmender Transmitter, der vor allem im Rückenmark und Hirnstamm aktiv ist. Sie sind entscheidend für die Koordination von Muskelaktivitäten, zum Beispiel bei reflektorischen Bewegungen. Die Blockade von glycinergen Rezeptoren durch Stoffe wie Strychnin führt zu spastischen Krämpfen, da hemmende Signale unterdrückt werden.

Dopaminerge Synapsen

Dopamin ist ein biogenes Amin mit vielfältigen Wirkungen im ZNS. Das nigrostriatale System ist essenziell für motorische Kontrolle. Dopamin wirkt über D1- bis D5-Rezeptoren, die alle metabotrop sind. Dopamin entsteht ebenso wie Noradrenalin und Adrenalin - weitere Neurotransmitter, die besonders im peripheren vegetativen Nervensystem wichtig sind, man denke an den berühmten „Adrenalinstoß“ - aus der Aminosäure Tyrosin. Bevor Tierexperimente eher versehentlich seine eigenständige Bedeutung für das zentrale Nervensystem zeigten, galt Dopamin lange nur als chemische Vorstufe des Noradrenalins. Dopaminhaltige Zellen finden sich vielerorts im Zentralnervensystem, zwei dopaminerge Neuronengruppen haben aber besondere Bedeutung. Eine befindet sich in der Substantia nigra im Mittelhirn und sendet ihre Nerven ins Striatum. Dieser Pfad ist für die Steuerung willkürlicher Bewegungen wichtig: Degenerieren die dopaminergen Zellen in der Substantia nigra, löst das verhängnisvolle motorische Störungen aus - die Parkinson-​Krankheit. Das zweite dopaminerge System geht ebenfalls aus dem Mittelhirn hervor, aus dem ventralen Tegmentum. Von dort reichen die Axone in bestimmte Teile des Großhirns und des limbischen Systems. Bekannt ist dieser Pfad deshalb auch als mesocorticolimbisches System. Ihm wird eine wichtige Rolle bei der Motivation zugeschrieben: Es gilt als Belohnungssystem, das bei Tier wie Mensch überlebensdienliche Verhaltensweisen verstärkt. Erhöht man durch geeignete Wirkstoffe die verfügbare Dopamin-​Menge, so wirkt sich das stimulierend aus - oft allerdings auch suchterzeugend. Ein bekanntes Beispiel ist Kokain: Es hemmt die Wiederaufnahme von Dopamin und sorgt so für Wachheit, gesteigertes Selbstwertgefühl und Euphorie; gleichzeitig macht die Stimulation des Belohnungssystems abhängig. Aber auch andere Symptome und psychische Krankheiten werden mit Störungen des Dopaminsystems in Verbindung gebracht.

Serotonerge Synapsen

Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) ist ein weiterer modulierender Neurotransmitter mit essentieller Bedeutung für Stimmung, Schlaf-Wach-Rhythmus, Appetit und Schmerzverarbeitung. Die Wirkung erfolgt über eine Vielzahl von Rezeptortypen (mindestens 14 Subtypen), die sowohl ionotrop als auch metabotrop sein können. Ein Mangel an Serotonin wird mit Depression, Angststörungen und Migräne in Verbindung gebracht. Neurone, die Serotonin als Botenstoff ausschütten, beeinflussen zum Beispiel das Schmerzempfinden, Schlaf- und Wachrhythmus und den Gemütszustand. Serotonin ist auch außerhalb des zentralen Nervensystems weit verbreitet. Erstmals isoliert wurde es in der Schleimhaut des Magen-​Darm-​Trakts. Den Namen hat es von seiner Wirkung auf den Blutdruck: Als Bestandteil des Serums reguliert es die Spannung (Tonus) der Blutgefäße. Als Neurotransmitter im Gehirn ist Serotonin nur in Neuronen nachweisbar, deren Zellkörper in den so genannten Raphekernen im Hirnstamm sitzen. Von dort innervieren sie mit ihren Axonen praktisch alle Regionen des Gehirns und beeinflussen etwa Schmerzempfinden, Schlaf- und Wachrhythmus und den Gemütszustand. So sind die Raphekerne im Zustand erhöhter Wachsamkeit besonders aktiv, am wenigsten dagegen im Schlaf. Umgekehrt haben Studien gezeigt: Ist Serotonin im Gehirn im Übermaß vorhanden, können Unruhe und Halluzinationen entstehen. Serotoninmangel kann zu depressiven Verstimmungen, Angst und Aggressionen führen. Serotonin ist in vielen Nahrungsmitteln enthalten, kann aber nicht von der Blutbahn ins Gehirn gelangen. Vielmehr wird es dort aus der Aminosäure Tryptophan erzeugt. Allerdings lässt sich die Serotoninmenge im Gehirn über den Tryptophanspiegel beeinflussen - und dieser sich wiederum über die Ernährung. So führt kohlenhydratreiche Kost zu hoher Tryptophan-​Verfügbarkeit, umgekehrt hat ein Entzug von Kohlenhydraten in Studien Schlafstörungen und Depressionen bewirkt, was man auf das dann fehlende Serotonin zurückführte. Viele Antidepressiva und Medikamente gegen Angst erhöhen gezielt die Menge verfügbaren Serotonins im Gehirn, etwa indem sie die präsynaptische Wiederaufnahme verlangsamen. Diese Wirkstoffe kennt man als selektive Serotonin-​Wiederaufnahmehemmer (SSRI). Trotzdem lässt sich die Stimmung nicht einfach verbessern, indem man den Serotoninspiegel erhöht.

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Adrenerge Synapsen

Adrenerge Synapsen verwenden Noradrenalin (Norepinephrin) oder Adrenalin (Epinephrin). Im sympathischen Nervensystem ist Noradrenalin der Haupttransmitter in postganglionären Neuronen und reguliert Funktionen wie Herzfrequenz, Blutdruck und Bronchodilatation. Im ZNS beeinflussen adrenerge Systeme Wachheit, Aufmerksamkeit und Stressreaktionen.

Neuropeptide

Neuropeptide wirken meist als Co-Transmitter und modulieren die Wirkung klassischer Transmitter. Substanz P vermittelt Schmerzreize im Rückenmark. Endorphine binden an Opioidrezeptoren und hemmen die Schmerzleitung. Hierbei handelt es sich um einen Mechanismus, der auch bei der Wirkung von Morphin genutzt wird.

Medikamente und ihre Wirkung auf die Neurotransmission

Viele Medikamente wirken, indem sie in die chemische Reizweiterleitung eingreifen. Sie können die Synthese, Freisetzung, Bindung oder den Abbau von Neurotransmittern beeinflussen.

Beta-Blocker

Ein Beispiel hierfür sind Beta-Blocker, die häufig bei Bluthochdruck verschrieben werden. Sie ähneln Noradrenalin im Bau und hemmen die Beta-Rezeptoren kompetetiv. Die durch das Medikament belegten Rezeptoren aktivieren nicht das Enzym Adenylatcyclase und es kommt nicht zu einer Erregung der postsynaptischen Zelle. Es kommt nicht zu einer Erregung der postsynaptischen Zelle. Bei längerer Einnahme produziert der Körper mehr Beta-Rezeptoren. Damit wird erreicht, dass Noradrenalin wieder öfter binden kann. Außerdem darf das Medikament dann nicht einfach abgesetzt werden. In diesem Fall wären plötzlich sehr viele Beta-Blocker unbesetzt.

Antidepressiva

Viele Antidepressiva und Medikamente gegen Angst erhöhen gezielt die Menge verfügbaren Serotonins im Gehirn, etwa indem sie die präsynaptische Wiederaufnahme verlangsamen. Diese Wirkstoffe kennt man als selektive Serotonin-​Wiederaufnahmehemmer (SSRI).

Opiate

Heroin löst subjektiv positive Empfindungen aus. In Tests mit radioaktiver Markierung wurde festgestellt, dass Heroin langfristig mit dem Opiatrezeptor an der Oberfläche von Nervenzellen reagiert. Der Rezeptor bewirkt die Produktion von cAMP in der Zelle (second messenger).

• Ist kein Heroin vorhanden wird an den Rezeptoren cAMP hergestellt, ein physiologisch günstiger Zustand.
• Heroin setzt sich an die Rezeptoren, blockiert somit die Bildung von cAMP. Dies führt zu chaotischen physiologischen Verhältnissen, Rauschzustand.
• Der Körper reagiert. Die cAMP-Menge soll gleich gehalten werden, also werden in der Folge neue Rezeptoren gebildet. Der Normalzustand ist wieder hergestellt…um den Rauschzustand zu erreichen muss mehr Heroin verwendet werden.
• Absetzen Heroin: alle Rezeptoren produzieren die Freisetzung von cAMP: Überreaktion mit Erbrechen, Schüttelfrost, Schmerzen
• Entwöhnung von Heroin erfolgt, indem Körper Rezeptoren langsam abbaut…Beispielrezeptor in der postsynaptischen Membran. Rezeptorbindung führt zur Informationsweitergabe über das dann aktivierte Enzym Adenylat-Cyclase und die Produktion des second messengers cAMP.

Opiate binden an den Opiatrezeptor. Dieser ändert seine Struktur und blockiert nun den Rezeptor der postsynaptischen Membran. Hierbei unterbleibt die cAMP-Ausschüttung in der empfangenden Zelle!

Langfristige Opiatausschüttung führt zu Gegenreaktionen der Zelle. Die Anzahl der Rezeptoren in der postsynaptischen Membran wird erhöht mit dem Ziel die cAMP-Konzentration in der Zelle konstant zu halten. Die Opiatrezeptoren müssen erhöht werden, um den Effekt der Droge aufrecht erhalten zu können ….Der Teufelskreis beginnt. Es kommt bei Opiatentzug zu massiven cAMP-Ausschüttungen in der Zelle. Erst durch langsames zurückregulieren der Rezeptoranzahl in der postsynaptischen Membran verschwinden die Suchteffekte.

Morphin oder Morphium bekämpft den Schmerzen, ohne dass es Einfluß auf das Bewusstsein nimmt. Morphin verhindert die Wahrnehmung eines Schmerzreizes dadurch, dass es im Gehirn bzw. Rückenmark an Opioid-Rezeptoren bindet und damit die Schmerzweiterleitung unterbunden wird. werden kann.

Neurotransmitter-Inaktivierung und Medikamente

Neurotransmitter können wieder in intrazelluläre Vesikel aufgenommen werden. Dies ist gekoppelt an einen Cotransport von Natriumionen (Symport). Zahlreiche Transporter wurden kloniert. Gemeinsamkeiten werden aufrechterhalten. regelt.

Viele ZNS-wirksame Arzneistoffe beeinflussen die Neurotransmission. Die entsprechenden Transporter werden gehemmt. SSRI haben therapeutische Bedeutung bei mentalen Depressionen. Der Serotonin-Transporter wird auch von Trazodon und Nefazodon gehemmt. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Die Noradrenalin-Wiederaufnahme kann durch Imipramin oder Desipramin gehemmt werden. Die Dopamin-Konzentration kann durch Wiederaufnahmehemmer (Mazindol) deutlich erhöht werden. Ein Hemmer der GABA-Wiederaufnahme ist das als Antiepileptikum entwickelte Tiagabin.

Transportproteine und ihre Bedeutung

Transportproteine spielen eine wichtige Rolle beim Transport von Arzneistoffen und anderen Substanzen durch Zellmembranen.

ABC-Transporter

Essentiell sind die ATP-binding cassette proteins, ABC-Transporter. Sie spielen eine Rolle beim hepatobiliären Transport. Sie können zur Retention von Substraten führen, was sich in Hyperbilirubinämie oder Cholestasis äußern kann. Sie sind verantwortlich für den Transport kationischer Arzneistoffe und Xenobiotika. Der Transporter wird durch Cimetidin, Procainamid und Chinidin gehemmt.

P-Glykoprotein und Zytostatika-Resistenz

Das P-Glykoprotein spielt eine Rolle bei der Zytostatika-Resistenz. Durch die Expression von P-Glykoprotein können Tumorzellen gegen unterschiedliche Zytostatika resistent werden.

MDR-Modulatoren

Substanzen, die die Funktion von P-Glykoprotein hemmen, werden als MDR-agents oder MDR-Modulatoren bezeichnet. Ein Beispiel hierfür ist Dipyridamol, das als Leitsubstanz für die Entwicklung von MDR-Modulatoren dient.

Ionenkanäle und ihre Beeinflussung

Ionenkanäle spielen eine wichtige Rolle bei der Erregungsleitung in Nervenzellen. Sie können durch verschiedene Wirkstoffe beeinflusst werden.

Porenbildner und Ionophore

Porenbildner setzen sich in die Membran und führen so zu pathogenen Transportmechanismen. Ionophore sind für einen therapeutischen Einsatz in der Regel zu toxisch.

Polyen-Antibiotika

Polyen-Antibiotika sind amphiphile Makrolide mit einer weitgehend planaren Polyenstrukturkomponente. Sie sind auch gegen Leishmaniosen wirksam.

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