Das Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen, welche der „Plastizität“ des Gehirns zugrunde liegen, ist entscheidend für die Erklärung vieler Krankheiten und Leiden. Die Plastizität sorgt dafür, dass das Gehirn lernen, sich entwickeln und umorganisieren kann. Im Gehirn entsteht unsere Wahrnehmung durch ein komplexes Zusammenspiel von Nervenzellen, die über Synapsen miteinander verbunden sind. Doch kann die Anzahl und Stärke der Verbindungen zwischen bestimmten Neuronen-Typen variieren.
Forschungsergebnisse zur synaptischen Plastizität
Neurowissenschaftlerinnen und Neurowissenschaftlern der Universität und Universitätsmedizin Göttingen (UMG) ist es gelungen, Synapsen, also die winzigen Kontaktstellen zwischen Nervenzellen, in wachen, erwachsenen Mäusen wiederholt abzubilden. Dabei entdeckten sie erstmals, dass Neuronen im Gehirn erwachsener Tiere im primären visuellen Kortex mit einer erhöhten Anzahl „stiller Synapsen“ (d.h. neu gebildeter Synapsen, die inaktiviert sind), denen ein bestimmtes Protein (PSD-95) fehlt, strukturelle Veränderungen aufweisen, die bisher nur bei jungen Mäusen beobachtet wurden. Die Ergebnisse dieser Studie des Sonderforschungsbereichs 889 „Zelluläre Mechanismen sensorischer Verarbeitung“ sind in der Fachzeitschrift PNAS erschienen.
Es ist bekannt, dass es während der frühen Gehirnentwicklung kritische Phasen gibt, in denen das Gehirn besonders plastisch ist und individuelle Erfahrungen dazu führen, dass neuronale Schaltkreise neu organisiert und angepasst werden. In sich entwickelnden Gehirnen sind stille Synapsen häufig und sie helfen, die Verbindungen zwischen den Hauptneuronen funktionell zu optimieren. Die Forschungsteams von Prof. Dr. Siegrid Löwel (Universität Göttingen) und Prof. Dr. Oliver Schlüter (UMG) hatten bereits herausgefunden, dass die Reifung stiller Synapsen das postsynaptische Dichteprotein-95 (PSD-95) benötigt und frühe kritische Perioden schließt. Die spezifischen Prozesse, die bestimmen, ob synaptische Verbindungen erfahrungsabhängig erhalten oder abgebaut werden, waren jedoch weitgehend unbekannt.
Um dies zu untersuchen, bildeten die Teams Neuronen aus der Sehrinde der Maus vor und nach spezifischer Reizung eines Auges mit einem Zwei-Photonen-Mikroskop ab. Erstautor Rashad Yusifov von der Universität Göttingen erklärt: „Frühere Studien haben in der Regel anästhesierte Mäuse verwendet, aber wir wissen jetzt, dass die Narkose selbst die neuronale Plastizität beeinflussen kann, weshalb wir die aktuelle Studie an wachen Tieren durchgeführt haben. Diese anspruchsvolle Technik, mit der wiederholt sehr kleine Strukturen - etwa ein Tausendstel eines Millimeters - abgebildet werden können, ist nur in wenigen Labors weltweit möglich. Es können damit sogenannte dendritische Dornen - Zellfortsätze von Nervenzellen, die Reize aufnehmen können - beobachtet werden.“
Die Forscherinnen und Forscher entdeckten, dass Neuronen im Gehirn erwachsener Tiere, denen PSD-95 fehlt, einen verstärkten erfahrungsabhängigen Dornenabbau aufweisen - ein Effekt, der bisher nur bei jungen Tieren beobachtet wurde. Aufbauend auf ihren früheren Entdeckungen zeigt diese Teamarbeit, dass Neuronen ohne PSD-95 sowohl funktionelle als auch strukturelle Merkmale der Plastizität aufweisen, die mit einer kritischen Periode verbunden sind. Das bedeutet, dass diese Neuronen eine „jugendliche Fähigkeit“ haben, die Nervenzellverschaltungen, also Verbindungen zwischen Nervenzellen bis ins Erwachsenenalter umzustrukturieren.
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Seniorautorin Prof. Dr. Siegried Löwel von der Universität Göttingen sagt: „Unsere Ergebnisse werden helfen, die Regeln der Gehirnentwicklung, welche dem Lernen zugrunde liegen, besser zu verstehen.
Neuronale Netzwerke und Verbindungsstärken im visuellen Kortex
Forschende des Universitätsklinikums Bonn (UKB), der Universitätsmedizin Mainz und der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) haben zusammen mit einem Team vom Max-Planck-Institut für Hirnforschung in Frankfurt im Rahmen des DFG-geförderten Schwerpunktprogramms „Computational Connectomics“ herausgefunden, dass die Struktur der scheinbar unregelmäßigen neuronalen Verbindungsstärken eine verborgene Ordnung enthält. Dies ist essenziell für die Stabilität des neuronalen Netzwerkes. Vor zehn Jahren wurde die Konnektomik, also die Erstellung einer Karte der Verbindungen zwischen den circa 86 Milliarden Nervenzellen im Gehirn, als ein zukünftiger Meilenstein der Wissenschaft erklärt. Denn in komplexen neuronalen Netzwerken sind die Neurone durch Tausende von Synapsen miteinander verbunden. Dabei ist die Verbindungsstärke zwischen den einzelnen Neuronen wichtig, da sie für das Lernen und die kognitive Leistung entscheidend ist. „Jede Synapse ist jedoch einzigartig und ihre Stärke kann im Laufe der Zeit schwanken. Selbst bei Experimenten, bei denen derselbe Synapsen-Typ in derselben Hirnregion gemessen wurde, ergaben sich unterschiedliche Werte für die synaptische Stärke. Diese experimentell festgestellte Variabilität macht es jedoch schwierig, allgemeine Prinzipien zu finden, die der robusten Funktion neuronaler Netzwerke zugrunde liegen“, erklärt Prof.
Mathematik und Labor zielführend kombiniert
Im primären visuellen Kortex werden die vom Auge über den Thalamus, einer Schaltstelle für Sinneseindrücke im Zwischenhirn, weitergeleiteten visuellen Reize erst einmal aufgenommen. Die dabei aktiven Verbindungen zwischen den Neuronen schauten sich die Wissenschaftler im Rahmen der Studie genauer an. Die Forschenden haben dazu experimentell die gemeinsame Antwort von zwei Neuronenklassen auf verschiedene visuelle Reize im Maus-Modell gemessen. Gleichzeitig nutzten sie die Möglichkeit, mit mathematischen Modellen die Stärke synaptischer Verbindungen vorhersagen zu können. Zur Erklärung ihrer im Labor aufgezeichneten Aktivitäten solcher Netzwerkverbindungen im primären visuellen Kortex verwendeten sie das so genannte „Stabilisierte Supralineare Netzwerk“ (SSN). „Es ist eines der wenigen nichtlinearen mathematischen Modelle, das die einzigartige Möglichkeit bietet, theoretisch simulierte Aktivität mit der tatsächlich beobachteten zu vergleichen“, sagt Prof. Laura Busse, Forschungsgruppenleiterin an der Neurobiologie des LMU.
Reihenfolge zwischen den Verbindungsstärken ist der Schlüssel
Die Forschenden fanden heraus, dass sich hinter der beobachteten Variabilität der Synapsenstärke eine Ordnung verbirgt. So waren zum Beispiel die Verbindungen von erregenden zu hemmenden Neuronen immer die stärksten, während die umgekehrten Verbindungen im visuellen Kortex schwächer ausfielen. Die absoluten Werte der synaptischen Stärken variierten in der Modellierung - wie schon in den früheren experimentellen Studien - behielten aber trotzdem immer eine gewisse Reihenfolge bei. Die relativen Verhältnisse sind also entscheidend für den Verlauf und die Stärke der gemessenen Aktivität und nicht die absoluten Werte. “Es ist bemerkenswert, dass die Analyse früherer direkter Messungen der synaptischen Verbindungen die gleiche Reihenfolge der synaptischen Stärken ergab wie unsere Modell-Vorhersage, die allein auf gemessenen neuronalen Antworten beruht”, sagt Dr. Simon Renner von der Neurobiologie der LMU, dessen experimentelle Aufzeichnungen der kortikalen und thalamischen Aktivität eine Charakterisierung der Verbindungen zwischen den kortikalen Neuronen ermöglichten. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die neuronale Aktivität viele Informationen über die zugrundeliegende Struktur neuronaler Netzwerke enthält, die sich aus direkten Messungen der Synapsenstärken nicht unmittelbar erschließen. Damit eröffnet unsere Methode eine vielversprechende Perspektive für die Untersuchung von Netzwerkstrukturen, die experimentell nur schwer zugänglich sind”, erklärt Dr. Diese Studie ist das Ergebnis einer interdisziplinären Zusammenarbeit zwischen dem Labor von Prof. Busse und Prof.
Funktionelle Organisation des visuellen Kortex
Die funktionale Organisation des visuellen Kortex ist entscheidend für die umfassende Verarbeitung visueller Informationen. Der visuelle Kortex ist in funktionelle Regionen gegliedert, die koordiniert arbeiten, um komplexe visuelle Aufgaben zu bewältigen. Diese Organisation ermöglicht eine spezialisierte und effiziente Verarbeitung von Eingabesignalen aus der Retina.
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Hypersäulen im visuellen Kortex
Hypersäulen sind vertikale Anordnungen von Neuronen im visuellen Kortex, die für die Analyse bestimmter visueller Eigenschaften zuständig sind. Jede Hypersäule verarbeitet einzigartige Aspekte des sehbaren Bildes, wie Linienorientierung, Farbe oder Bewegungswahrnehmung. Die Hypersäulen bestehen aus mehreren Submodulen, die eng miteinander interagieren. Dieser Aufbau ermöglicht es dem Gehirn, gleichzeitig verschiedene Informationen zu verarbeiten und ein vollständiges Bild zu erzeugen. Eigenschaften von Hypersäulen umfassen:
- Verarbeitung unterschiedlicher Sehwinkel
- Spezialisierung auf Kontrast und Helligkeit
- Integration von Farbeindrücken
Durch diese spezialisierte Organisation verstehen die Hypersäulen die komplexen visuellen Eindrücke schnell und effizient. Wenn Du ein geometrisches Muster siehst, analysieren verschiedene Hypersäulen die Linienorientierung und den Neigungswinkel, um ein klares Bild zu erzeugen. Neuere Forschungen zeigen, dass Hypersäulen formbare Einheiten sind. Durch wiederholtes Lernen und Sehen können diese Säulen sich dynamisch umgestalten, um effizienter auf spezifische Umgebungsreize zu reagieren. Dies deutet darauf hin, dass die Anpassungsfähigkeit des Gehirns grundlegender ist als angenommen.
Visuelle Verarbeitung im Kortex und ihre Hierarchie
Die visuelle Verarbeitung im Kortex folgt einer hierarchischen Struktur, die sowohl komplex als auch effizient ist. Ausgangspunkt sind die retinalen Signale, die über den Sehnerv zuerst den primären visuellen Kortex (V1) erreichen. Hier werden Grundmerkmale identifiziert. Weiter geht es in höhere visuelle Areale wie V2 bis V5, die zunehmend spezialisierte Aufgaben wahrnehmen. In der V2-Region erfolgt die Verarbeitung komplexerer Muster durch Integration von V1-Informationen.
- Visueller Kortex: Ein zentraler Gehirnbereich, verantwortlich für die Verarbeitung und Interpretation visueller Informationen.
- Primärer visueller Kortex (V1): Der erste Verarbeitungsschritt, spezialisiert auf Erkennung grundlegender visueller Merkmale wie Kanten und Linien.
- Extrastriärer visueller Kortex: Verarbeitet komplexere visuelle Informationen und trägt zur Wahrnehmung von Bewegung, Farbe und Tiefe bei.
- Neuroplastizität visueller Kortex: Fähigkeit des Kortex, sich an neue visuelle Erfahrungen anzupassen und umzuorganisieren.
Der visuelle Kortex ist entscheidend für die Verarbeitung visueller Informationen, indem er Signale aus den Augen integriert, interpretiert und analysiert. Der visuelle Kortex verarbeitet visuelle Informationen, um sie zu räumlichen Mustern zu organisieren. Er analysiert Tiefe, Bewegung und Perspektive, um ein dreidimensionales Bild der Umgebung zu erzeugen. Dies ermöglicht es dem Gehirn, Entfernungen präzise einzuschätzen und komplexe visuelle Szenen zu interpretieren. Der visuelle Kortex entwickelt sich hauptsächlich in der Kindheit, wobei die strukturelle und funktionelle Reifung eng mit visuellen Erfahrungen verknüpft ist. In der frühen Entwicklung finden synaptische Plastizität und Pruning-Prozesse statt, die die neuronalen Verbindungen verfeinern. Im Erwachsenenalter bleibt der visuelle Kortex plastisch, aber in verringertem Maße. Schädigungen des visuellen Kortex können zu verschiedenen Beeinträchtigungen im Sehvermögen führen, darunter Sehverlust in bestimmten Gesichtsfeldern, Schwierigkeiten bei der Verarbeitung visueller Informationen oder das vollständige Fehlen des bewussten Sehens, bekannt als kortikale Blindheit.
Neuronale Verbindungen zwischen Retina und Mittelhirn
Neurowissenschaftler:innen der Charité - Universitätsmedizin Berlin und des Max-Planck-Instituts für biologische Intelligenz (in Gründung) zeigen erstmals, wie sensorische Nervenzellen in der Netzhaut präzise mit Nervenzellen der Colliculi superiores, einer Struktur im Mittelhirn, verbunden sind. Neuropixels-Sonden sind eine noch junge Elektrodengeneration mit besonders vielen Aufzeichnungspunkten für die elektrische Aktivität von Nervenzellen. Ihr Einsatz hat die neuen Einsichten in neuronale Schaltkreise möglich gemacht. Im Fachjournal Nature Communications beschreiben die Forschenden nun ein Grundprinzip im Sehsystem von Säugetieren und Vögeln. Zwei Hirnstrukturen sind maßgeblich für die Verarbeitung von visuellen Reizen verantwortlich: die Sehrinde, der visuelle Cortex, im Großhirn und die Colliculi superiores, eine Region im Mittelhirn. Der Vorgang des Sehens und die Verarbeitung dieser Informationen sind äußerst komplex. Vereinfacht betrachtet, ist der visuelle Cortex für die generelle visuelle Wahrnehmung zuständig, die Strukturen im evolutionär älteren Mittelhirn eher für reflexartiges visuelles Verhalten.
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Die Mechanismen und zugrunde liegenden Prinzipien der visuellen Verarbeitung in der Sehrinde sind gut bekannt. Auch Arbeiten eines Forschungsteams um Dr. Jens Kremkow konnten dazu beitragen. Diese mündeten 2017 in der Gründung einer Emmy Noether-Nachwuchsgruppe am Neurowissenschaftlichen Forschungszentrum (NWFZ) der Charité, gefördert durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). Ein wesentliches Ziel der Neurowissenschaftler:innen: die neuronalen Verbindungen, die Verschaltungen, der Nervenzellen des Sehsystems noch besser zu verstehen. Beispielsweise sind noch viele Fragen dazu offen, wie im Einzelnen visuelle Informationen im Mittelhirn, in den Colliculi superiores, verarbeitet werden. Retinale Ganglienzellen, sensorische Nervenzellen in der Retina, der Netzhaut des Auges, reagieren auf optische Reize aus der Umwelt und senden die Informationen zum Gehirn. Auch das Mittelhirn erhält hierbei visuelle Informationen durch direkte Signaleingänge von retinalen Nervenzellen.
„Wie dabei verschiedene Nervenzellen der Retina und Nervenzellen im Mittelhirn funktional verbunden sind, lag weitgehend im Dunklen. Ebenso wenig wusste man darüber, wie die Neurone, die Nervenzellen, in den Colliculi superiores die synaptischen Eingänge verarbeiten“, sagt Studienleiter Dr. Kremkow. „Um die Mechanismen der visuellen Verarbeitung im Mittelhirn zu verstehen, sind diese Informationen essenziell.“ Bisher war es schlichtweg nicht möglich, die Aktivität von synaptisch verbundenen Nervenzellen der Retina und Neuronen des Mittelhirns im lebenden Organismus zu messen.
Messungen mit hochdichten Elektroden
Für die aktuellen Untersuchungen hat das Forschungsteam daher eine Methode entwickelt, die auf Messungen neuartiger, hochdichter Elektroden, sogenannter Neuropixels-Sonden, basiert. Diese Elektroden, genauer Elektrodenarrays, sind winzig klein und versammeln rund eintausend Aufzeichnungsstellen auf einem dünnen Schaft. Sie erlauben es, die elektrische Aktivität zwischen Neuronen im Gehirn gleichzeitig mit 384 Elektroden zu messen und verändern das neurowissenschaftliche Forschungsfeld derzeit deutlich. Die Wissenschaftler:innen an der Charité und am Max-Planck-Institut für biologische Intelligenz haben die neue Technologie nun eingesetzt, um die elektrische Aktivität in den jeweiligen Mittelhirnstrukturen von Maus (Colliculi superiores) und Vogel (Optic tectum) zu ermitteln. Diese Hirnstrukturen haben einen gemeinsamen evolutionären Ursprung und spielen in beiden Arten eine wichtige Rolle bei der visuellen Verarbeitung von eingehenden Signalen aus der Retina.
Während der Untersuchungen machen die Forschenden eine überraschende Entdeckung: „Für gewöhnlich werden bei diesen elektrophysiologischen Ableitungen elektrische Signale jener Aktionspotenziale gemessen, die am Soma, dem Zellkörper von Nervenzellen entstehen“, erklärt Dr. Kremkow. „Bei unseren Ableitungen sind uns allerdings Signale aufgefallen, die anders als die bekannten Aktionspotenziale aussahen. Wir sind der Ursache auf den Grund gegangen. Wie sich dabei herausgestellt hat, gehen diese im Mittelhirn eingehenden Signale auf Aktionspotenziale in den sogenannten axonalen Verzweigungen der retinalen Ganglienzellen zurück. Demnach ist es möglich, die elektrischen Signale von Axonen, den signalgebenden Fortsätzen der Nervenzellen, mittels der neuartigen Elektrodenarrays abzuleiten. Das ist eine völlig neue Erkenntnis.“
Eins-zu-eins-Übertragung der räumlichen Anordnung
Dem Team um Dr. Kremkow ist es erstmalig gelungen, die Aktivität von Nervenzellen in der Retina und von Signalempfängern im Mittelhirn zeitgleich zu messen. Die genaue Verbindung der Nervenbahnen zwischen Auge und Mittelhirn war bislang eine Unbekannte. Jetzt konnten die Forschenden einzelzellgenau aufzeigen, dass die Anordnung der Eingänge von Signalen der retinalen Ganglienzellen im Mittelhirn exakt die Anordnung in der Retina widerspiegelt. „Die räumliche Anordnung der Retina wird quasi eins zu eins in den Strukturen des Mittelhirns übernommen“, so der Hirnforscher Dr. Kremkow. „Neu war für uns ebenfalls, dass die Neurone im Mittelhirn einen sehr starken und spezifischen synaptischen Eingang von den retinalen Ganglienzellen erhalten, allerdings nur von ein paar wenigen dieser sensorischen Nervenzellen. Diese Verschaltung ermöglicht eine sehr strukturierte und funktionale Verbindung zwischen der Netzhaut des Auges und den entsprechenden Regionen des Mittelhirns.“
Eine Erkenntnis, die unter anderem zu einem besseren Verständnis des sogenannten Blindsehens, auch Blindsight, beiträgt. Hierbei handelt es sich um ein Phänomen, das beim Ausfall der primären Sehrinde, beispielsweise durch eine Hirnverletzung oder Tumoren, beobachtet wird. Während in diesem Fall eine bewusste visuelle Wahrnehmung nicht mehr möglich ist, verbleibt eine Restfunktion der visuellen Informationsverarbeitung, eine intuitive Wahrnehmung von Reizen, Umrissen, Bewegungen oder auch Farben, die offenbar auf das Mittelhirn zurückgeht.
Vergleich zwischen Maus und Zebrafinken
Um zu prüfen, ob die Prinzipien, die zunächst am Mausmodell beobachtet wurden, auch für andere Wirbeltiere gelten - und somit von genereller Natur sein könnten, hat die Gruppe um Dr. Kremkow mit einem Team am Max-Planck-Institut für biologische Intelligenz zusammengearbeitet. Dr. Daniela Vallentin leitet dort eine Lise-Meitner-Forschungsgruppe und ist maßgeblich mit neuronalen Schaltkreisen befasst, die für die Koordination präziser motorischer Bewegungen bei Vögeln verantwortlich sind. „Wir konnten mit den gleichen Messungen zeigen, dass die Nervenbahnen, die Netzhaut und Mittelhirn verbinden, bei Zebrafinken nach einem ähnlichen Prinzip aufgebaut sind“, sagt Dr. Vallentin. „Dies ist insofern überraschend, da die optische Auflösung bei Vögeln deutlich höher ist und in der Evolution zwischen Vögeln und Säugetieren viel Zeit vergangen ist.“ Die Anordnung und funktionale Verschaltung der retinalen Ganglienzellen ähneln sich den Beobachtungen zufolge im Optischen Tectum und in den Colliculi superiores. Die Forschenden schließen daraus, dass die gefundenen Prinzipien essenziel für die visuelle Verarbeitung im Mittelhirn von Wirbeltieren sind. Wahrscheinlich handelt es sich sogar um universelle Prinzipien im Aufbau des Wirbeltiergehirns, also auch des menschlichen Gehirns.
„Nachdem wir die funktionale, mosaikartige Verschaltung zwischen den retinalen Ganglienzellen und den Neuronen der Colliculi superiores verstanden haben, werden wir nun weiter herausarbeiten, wie die sensorischen Signale im Sehsystem, speziell den Regionen im Mittelhirn, weiterverarbeitet werden und wie sie zu reflexartigem visuellen Verhalten beitragen“, blickt Dr. Kremkow in die Zukunft. Auch möchte das Team herausfinden, ob sich die neue Methode in anderen Gehirnstrukturen anwenden lässt und die Aktivität der Axone andernorts ebenfalls messbar ist. Sollte das der Fall sein, könnten sich zahlreiche neue Möglichkeiten eröffnen, um den Mechanismen des Gehirns auf die Spur zu kommen.
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