Wie Drogen an der Synapse wirken: Eine detaillierte Analyse

Bewusstseinsverändernde Substanzen, oft fälschlicherweise als "Designerdrogen" bezeichnet, werden seit Jahren in zunehmendem Maße konsumiert. MDMA (Methylendioxymethylamphetamin) sollte korrekterweise zu den Psychedelika oder Entaktogenen gezählt werden, denen unter anderem eine die Psyche entfaltende oder das Innere berührende Wirkung zugeordnet wird. In bestimmten Bereichen der Jugendkultur ist die Einnahme von gefährlichen Aufputschmitteln aus der Gruppe der Amphetamine - hier vor allem "Ecstasy" - fast schon obligatorisch. Nicht immer sind die benutzten Substanzen tatsächlich MDMA. Die Formel: Ecstasy = MDMA ist daher pauschal nicht gerechtfertigt. Die Techno-Szene mit ihren nächtelangen Tanzveranstaltungen stellt für Notärzte und Psychiater inzwischen ein therapeutisches Problem dar. Neben dem hedonistischen Missbrauch findet MDMA auf dem Gebiet der Entaktogenforschung sehr viel Beachtung, wobei der Schwerpunkt in den Vereinigten Staaten liegt.

Seit Menschengedenken werden weltweit und in allen Kulturen bewusstseinsverändernde Substanzen pflanzlicher Herkunft eingesetzt. Diese Halluzinogene können tiefgreifende Modifikationen des Erlebens, der Rezeption der Außen- und vor allem auch der Innenwelt hervorrufen. Die bekanntesten pflanzlichen Halluzinogene dieser Art sind in unserem Kulturkreis die einheimischen Nachtschattengewächse (Bilsenkraut, Tollkirsche, Stechapfel, Alraune) sowie Fliegenpilz, Schlafmohn oder Hanf. Hinzu kommen exotische Pflanzen, wie der mittel- und südamerikanische Peyote-Kaktus, Ayahuasca-Lianen des Amazonasgebietes, und bestimmte Pilzarten. Neben diesen Naturdrogen und deren wirksamen Alkaloiden gibt es auch künstlich entwickelte (synthetische) Drogen. Durch abgewandelte Syntheseverfahren und Einfügung neuer chemischer Bausteine lässt sich die Molekularstruktur eines Ausgangsstoffes und somit sein Wirkungsprofil fast beliebig und für die Exekutive unüberschaubar variieren oder entwerfen. Dies hat den nachfolgenden Stoffen ihren Namen als sogenannte Designerdrogen gegeben.

Grundlagen der synaptischen Übertragung

Synapsen bilden die Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen und anderen Zellen, wie Nerven-, Sinnes-, Drüsenzellen oder Muskelfasern. Sie dienen der Informationsverarbeitung und -weiterleitung durch Erregungsübertragung. Man unterscheidet elektrische und chemische Synapsen je nach Art der Übertragung.

Elektrische Synapsen

In einer elektrischen Synapse wird die Erregung (Bildung bzw. Auslösung eines Aktionspotenzials) direkt in Form eines elektrischen Signals an die benachbarte Zelle weitergegeben. Dies geschieht fast verzögerungsfrei, da spezielle Proteinkanäle, sogenannte Gap Junctions, die Zellen miteinander verbinden. Die Informationsübertragung an elektrischen Synapsen erfolgt in weniger als einer Millisekunde! Die Erregungsweiterleitung erfolgt aufgrund des Ionenstroms passiv.

Chemische Synapsen

Chemische Synapsen übertragen eine Erregung indirekt auf die nächste Zelle, indem sie ein elektrisches Signal in ein chemisches umwandeln. Dazu wird die Freisetzung von Botenstoffen durch ein elektrisches Signal ausgelöst. Die Übertragung dauert länger (etwa 1 Millisekunde), da ein elektrisches Signal in ein chemisches umgewandelt wird. Chemische Botenstoffe (Neurotransmitter) werden freigesetzt und leiten die weitere Informationsübertragung ein. Es gibt erregende und hemmende Synapsen, die im Nervensystem zu etwa gleichen Teilen vorkommen. Erregende (auch: exzitatorische) Synapsen sorgen für eine Weiterleitung von Impulsen. Beide Synapsentypen sind in Bau und Funktion gleich.

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Bestandteile einer Synapse

Synapsen bestehen vereinfacht gesehen aus drei Bereichen:

1. Präsynaptischer Teil: An den Enden von Nerven- oder Sinneszellen befindet sich der präsynaptische Teil der Synapsen, der winzige Bläschen (Vesikel) mit Botenstoffen, die auch Neurotransmitter genannt werden, enthält. Das Endknöpfchen stellt den präsynaptischen Teil der ersten Nervenzelle dar.
2. Synaptischer Spalt: Der synaptische Spalt ist der Raum zwischen zwei Neuronen.
3. Postsynaptischer Teil: Die Rezeptoren gehören zum postsynaptischen Teil und sind damit ein Bestandteil der nachgeschalteten Nervenzelle.

Ablauf der Signalübertragung

Mithilfe der Nervenzellen und ihrer Synapsen werden wahrgenommene Reize weitergeleitet und meist in chemische Signale umgewandelt, die eine Reaktion der Zielorgane bzw. der Muskeln hervorrufen. Ein Aktionspotenzial erreicht zunächst das Endknöpfchen, was zu einer Spannungsänderung führt, die als Depolarisation bezeichnet wird. Dadurch öffnen sich spannungsgesteuerte Calciumkanäle und Calciumionen ($\ce{Ca^{2+}}$) strömen durch die Kanäle in den präsynaptischen Teil. Die Zunahme der Calciumionen sorgt wiederum dafür, dass die Vesikel mit den Botenstoffen mit der präsynaptischen Membran verschmelzen - je höher die Calciumionenkonzentration, desto mehr Vesikel verschmelzen mit der Zellmembran. Die Neurotransmitter gelangen daraufhin in den synaptischen Spalt und diffundieren zur postsynaptischen Membran. Dort befinden sich spezifische Rezeptoren, die wiederum mit Ionenkanälen verbunden sind. Sie öffnen sich, sobald die Neurotransmitter an die Rezeptoren binden. So können beispielsweise Natriumionen ($\ce{Na^{+}}$) in den postsynaptischen Teil einströmen und es kommt zu einem postsynaptischen Potenzial. Je nach Ionenstrom wird ein aktivierendes oder hemmendes Signal in der postsynaptischen Zelle ausgelöst. Nach dieser Erregung werden die verbleibenden Botenstoffmoleküle im synaptischen Spalt durch Enzyme in Spaltprodukte zerlegt.

Wie Drogen die Synapse beeinflussen

Drogen können in allen Teilen der Synapse (Präsynapse, synaptischer Spalt, Postsynapse) wirken und die Erregungsübertragung auf unterschiedliche Weise beeinflussen.

Beispiele für Drogenwirkungen

• Kokain: Kokain verhindert die Wiederaufnahme von Botenstoffen wie Dopamin, Noradrenalin und Serotonin in das Zellinnere und verlängert daher ihre Wirkung. Dies führt zu einer starken Euphorie und macht schnell psychisch abhängig. Kokain stimuliert, macht wach, euphorisch, selbstsicher, redselig, reduziert Ängste und erregt sexuell.
• Amphetamin: Fördert die Ausschüttung von Dopamin in den synaptischen Spalt, so dass der nachfolgende Rezeptor besonders stark aktiviert wird.
• Nikotin: Aktiviert postsynaptische Rezeptoren und öffnet dadurch Natriumkanäle. Dies hat eine erregende Wirkung auf den Körper und selbst schwächere Signale können bereits eine Depolarisation auslösen.

Synapsengifte

Synapsengifte sind Giftstoffe, die die Erregungsübertragung zwischen Nervenzellen stören. Sie wirken an unterschiedlichen Orten in der Synapse.

• α-Latrotoxin (Gift der schwarzen Witwe): Führt dazu, dass übermäßig viele Calciumionen in die präsynaptische Membran einströmen. Dadurch kommt es zur Entleerung aller vorhandenen Vesikel in den synaptischen Spalt, was zu einer Dauererregung der nachfolgenden Nervenzelle und Muskelkrämpfen führt.
• Botulinumtoxin (Botox): Verhindert die Vesikelfusion mit der präsynaptischen Membran, wodurch die Freisetzung von Neurotransmittern wie Acetylcholin verhindert wird. Dies führt zur Lähmung von Muskelzellen.
• Insektizid E 605: Hemmt die Aktivität der Acetylcholinesterase, einem Enzym, das den Neurotransmitter Acetylcholin abbaut. Dies führt zu einer verlängerten Wirkung von Acetylcholin und kann zu einer Dauererregung führen.
• Curare: Blockiert die Acetylcholin-Rezeptoren in der postsynaptischen Membran und verhindert, dass Acetylcholin binden kann. Dadurch bleiben die Ionenkanäle geschlossen und es können keine Na+-Ionen in die Zelle strömen. Die Curare-Wirkung hat zur Folge, dass kein Signal weitergeleitet wird und die Muskeln erschlaffen, was schließlich zum Atemstillstand führt.
• Batrachotoxin (Gift des Schrecklichen Pfeilgiftfroschs): Bindet an den Acetylcholin-Rezeptor und verhindert dadurch das Schließen der Na+-Kanäle. Durch die durchgehend geöffneten Kanäle wird der Natriumeinstrom also erhöht.

Kompetitive Hemmung

Die Nervengifte Atropin und Curare ahmen beide die Rolle des Neurotransmitters Acetylcholin nach. Das bedeutet, sie haben eine ähnliche Struktur und können an die gleiche Bindestelle am Rezeptor binden. Hier konkurrieren also zwei Moleküle miteinander um die gleiche Bindestelle. Das bezeichnet man als kompetitive Hemmung.

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Molekulare Mechanismen der Drogensucht

Die molekularen Mechanismen der Entstehung einer Drogensucht sind komplex und hängen von vielen Faktoren ab, die zum Großteil nichtbiologischer Natur sind. Drogen mit Suchtpotential haben gemeinsam, dass sie im Gehirn die Aktivität des Neurotransmitters Dopamin beeinflussen. Dies betrifft vor allem das mesolimbische System, auch bekannt als Belohnungssystem.

Anpassung des Gehirns an Drogenkonsum

1. Schmerzhemmung durch Opiate: Bei starken Schmerzen werden körpereigene Opiate abgesondert, die die Schmerzübertragung hemmen. Diese Moleküle setzen sich an die Rezeptoren der postsynaptischen Membran. Wenn alle Rezeptor-Moleküle durch die körpereigenen Opiate besetzt sind, können keine Neurotransmitter mehr andocken; der Schmerzreiz wird nicht mehr übertragen.
2. Genregulation: Alle Prozesse, die in einer Zelle ablaufen, werden durch Gene im Zellkern reguliert. Umgekehrt werden viele Gene durch Enhancer oder Aktivatorproteine erst aktiv, während die Transkription anderer Gene durch Silencer oder Repressoren gehemmt wird. Viele dieser Effektoren werden ihrerseits durch sekundäre Botenstoffe wie cAMP oder Calcium-Ionen gehemmt oder aktiviert.
3. Toleranzentwicklung: Ist die intrazelluläre cAMP-Konzentration hoch, "denkt" die Zelle, dass noch genug Neurotransmitter-Rezeptoren in der Membran vorhanden sind. Sinkt die cAMP-Konzentration jedoch unter einen bestimmten Wert, so werden diese Rezeptor-Gene aktiviert, und neue Rezeptor-Moleküle und auch Adenylatcyclase-Moleküle werden durch Proteinsynthese hergestellt.
4. Abhängigkeit: Durch die kompetitive Hemmung der Repressoren kommt es zu einer niedrigen cAMP-Konzentration, was zur Aktivierung der Rezeptor- und Adenylatcyclase-Gene führt. Neue Rezeptor- und Adenylatcyclase-Moleküle werden synthetisiert und in die postsynaptische Membran eingebaut. Nun sind so viele Rezeptoren vorhanden, dass die körpereigenen Opiate nicht mehr alle Rezeptoren besetzen können.

Entzugserscheinungen

Nachdem der Körper abhängig geworden ist, sitzen in der postsynaptischen Membran sehr viele Rezeptor-Moleküle; sehr viel mehr als bei einem nicht abhängigen Menschen. Wird die Droge abgesetzt, ist kein kompetitiver Hemmstoff mehr für die Schmerz-Neurotransmitter vorhanden. Jeder der vielen Rezeptoren kann jetzt also durch Neurotransmitter-Moleküle besetzt werden; es wird sehr viel cAMP produziert; viele Natrium-Kanäle öffnen sich dadurch, und sehr viele Natrium-Ionen strömen in die Zelle ein. Die Membran wird sehr stark depolarisiert, und am Axonhügel der Empfängerzelle wird der Schwellenwert für die Bildung von Aktionspotenzialen stark überschritten, was zu einer sehr hohen Aktionspotenzial-Frequenz am Axon der Empfängerzelle führt.

Neuronale Verbindungen und Suchtverhalten

Eine synaptische Verbindung zwischen dem orbitofrontalen Kortex und dem dorsalen Striatum ist besonders aktiv bei Mäusen, die trotz negativer Folgen (Stromschläge) weiterhin einen Hebel drücken, um Dopamin auszuschütten. Die Stärke dieser synaptischen Verbindung nimmt bei diesen Mäusen zu. Wurde die Verbindung künstlich gehemmt, stellten auch die zuvor ausdauernd hebeldrückenden Tiere ihre Aktivität ein.

MDMA: Wirkungsweise und Pharmakologie

Methylendioxymethylamphetamin (MDMA) wurde 1912 von der deutschen Firma Merck patentiert und war zunächst als Appetitzügler gedacht. Es basiert auf Derivaten der Muskatnuss oder des Sassafrassbaumes (Myristicin). Da sich jedoch "seltsame" Nebenwirkungen einstellten, wurde es nie vermarktet. 1953 tauchte es in der militärischen Forschung wieder auf. Ungesicherten Informationen gemäß soll die US-Army es als sogenanntes "Wahrheitsserum" versuchsweise eingesetzt haben. 1965 resynthetisierte der amerikanische Biochemiker A. Shulgin MDMA und brachte es in die wissenschaftliche Diskussion zurück.

Wirkungsweise

MDMA hat seinen Hauptangriffspunkt im Limbischen System (Hippocampus, Gyrus cinguli, "Mandelkern"), das als eine Hauptaufgabe die Steuerung der Emotionalität hat. Die Regulierung des psychoaffektiven Verhaltens ist abhängig vom Wechselspiel verschiedener Transmitter an den Synapsen. Interessanterweise haben einige Entaktogene sehr enge strukturelle Ähnlichkeit im chemischen Aufbau zu bestimmten Transmittern; LSD etwa ist dem Serotonin nicht unähnlich.

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MDMA ist ein ringsubstituiertes Amphetamin, das zusätzlich am N-Atom verändert wurde. Als bitter schmeckendes Pulver oder Tablette oral aufgenommen, wird es im Magen verdaut, und zwei Drittel werden renal unverändert ausgeschieden. Es kommt zu Metabolitenbildung, wobei diese eine höhere Toxizität als MDMA an sich haben. Dies gilt vor allem für MDA, das auch eine wesentlich stärkere halluzinogene Wirkung hat. Nur ein kleiner Teil erreicht über den Blutkreislauf das Gehirn. MDMA wirkt hier primär an den serotonergen Synapsen, die dopaminerge und adrenerge Wirkung spielt nur eine nebensächliche Rolle. Es führt zu einer Freisetzung der entsprechenden serotonergen Transmitter an der präsynaptischen Membran in den synaptischen Spalt und wirkt gleichzeitig wie ein Wiederaufnahmehemmer. An der Postsynapse wirkt MDMA wie ein Agonist der 5-HT-2-(= Serotonin)Rezeptoren. Diese Wirkungen sind in abgeschwächtem Maß auch für das adrenerge und dopaminerge System nachgewiesen worden.

Dosierung und Wirkungsdauer

Die Dosierungen liegen im Durchschnitt bei 50 bis 150 mg pro Tablette, die Plasmaspitzenwerte werden nach ein bis zwei Stunden erreicht. Die eigentliche psychedelisch-entaktogene Wirkungsdauer liegt bei etwa drei Stunden; nach vier bis sechs Stunden ist die Resorption abgeschlossen.

Effekte

Die bewusstseinsverändernde MDMA-Wirkung hat affektiv empathogenen, stimulierenden, Hemmungen lösenden Charakter, zeigt aber auch halluzinogene Potenz, die jedoch im Vergleich zum LSD deutlich geringer ausgeprägt ist. Akustische, optische und taktile Sinneseindrücke werden akzeleriert und intensiviert erlebt. Immer wieder zu hörende Erfahrungen mit MDMA sind Gefühle des Verliebtseins, Einsseins, Zusammengehörens, Glücklichseins.

Nebenwirkungen

Als Nebenwirkungen werden selten Schlafstörungen und Angstgefühle bis hin zu Paranoia, häufiger Mundtrockenheit, Muskelzuckungen, kurzzeitig reduzierte Kurzzeitgedächtnisfunktion, Appetitmangel und ein "Kater" mit depressiven Symptomen benannt. Psychiatrisch imponierende Nebenwirkungen können sein:

• Paranoide Psychosen (besonders bei Mischsubstanzen)
• Depersonalisations-Phänomene (besonders bei sehr hoher MDMA-Dosis)
• Panikattacken
• Generalisierte Angststörungen
• Post-MDMA-Burn-out-Syndrom (bei chronischem Abusus paradoxe Wirkung, Depression)
• Toleranzentwicklung
• Abhängigkeitspotenz: Eine physische Abhängigkeit ist nicht bekannt, wohl aber eine psychische.

Gefahren bei Überdosierung

Wurden die präsynaptischen Transmitterspeicher aber durch MDMA entleert, führt auch eine Dosissteigerung nicht zur Wirkungssteigerung, wohl aber zu lebensgefährlichen Nebenwirkungen. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Asthma, Diabetes, Glaukom, Hypertonie sollte kein MDMA genommen werden.

Neurotoxizität

Nach momentaner Datenlage kann folgende Hypothese aufgestellt werden:

1. MDMA verursacht zwar neurochemische, aber keine strukturell-persistierenden neuroanatomischen Veränderungen im serotonergen System des ZNS.
2. Es kommt hierbei zu einer deutlichen Reduzierung des serotonergen Metabolismus, der eventuell sogar therapeutisch nutzbar sein könnte.

Missbrauch von MDMA

Aktuell stehen die gefährlichen Begleitumstände der Einnahme von synthetischen Drogen in der Techno-, House- oder Rave-Szene im Vordergrund. Seit Anfang der 80er Jahre werden in fast allen industrialisierten Ländern in zunehmendem Maße teilweise bunt zusammengemischte Substanzen eingenommen (häufig in Kombination mit Alkohol), deren Art und Konzentration und erst recht deren Herkunft nicht bekannt sind.

Die Schwankungsbreite der Inhaltsstoffe ist ebenso ein Risikofaktor wie die unbekannte Konzentration. Die Herstellung reinen MDMAs ist laborchemisch problematisch und erfordert gewisse technische und personelle Voraussetzungen. Da Gewinnmaximierung in der Drogenszene oberstes Gebot ist, enthalten die handelsüblichen Pillen oft gar kein MDMA. Diese Probleme sind bei allen illegalen Substanzen gleich.

Im Vordergrund stehen bei den jugendlichen Konsumenten die aktivierenden Effekte, das heißt die aufputschende Wirkung. Stundenlang wird dann nach der Einnahme durchgetanzt. Der entaktogene Effekt wird nach Erhebungen und Interviews eher duldend hingenommen.

Gefahren bestehen neben den psychischen Effekten vor allem in der ausgeprägten Dehydratation. Diese ist zum einen durch die bereits beschriebene zentralnervöse Temperatursteigerung und zum anderen durch das exzessive Tanzen verursacht. Der Flüssigkeitsverlust wird von den Ravern nicht bemerkt, die Getränke in den Discos sind zu teuer, und teilweise sind dort die Wasserkräne abmontiert, um den Tänzern die Möglichkeit zu nehmen, den bemerkten Durst kostenlos zu stillen.

Die Dehydratation in Verbindung mit Überdosierung kann zu vitalbedrohlichen Zuständen führen mit zerebralen Krampfanfällen, Rhabdomyolyse, Koagulopathie, Nierenfunktionsstörungen bis hin zum Nierenversagen mit zum Teil letalem Ausgang. Valide Zahlen zur Letalität liegen nicht vor.

MDMA und andere Entaktogene bringen Eigenschaften an die Oberfläche, die schon angelegt sind. Auch latente Psychosen können exazerbieren; jene beglücken keinesfalls mit künstlichen Paradiesen, sondern können Einblick geben in Himmel und Hölle des eigenen Ich; sie gehören, wenn überhaupt, in die Hände von erfahrenen und speziell geschulten Psychiatern und Psychotherapeuten.

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