Schwerhörigkeit ist ein weit verbreitetes Problem, das nicht nur die Fähigkeit, Geräusche wahrzunehmen, beeinträchtigt, sondern auch tiefgreifende Auswirkungen auf die neuronalen Schaltkreise im Gehirn haben kann. Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass Schwerhörigkeit Veränderungen an den Synapsen, den Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen, verursacht. Diese Veränderungen können die Art und Weise beeinflussen, wie das Gehirn Informationen verarbeitet, und möglicherweise zu kognitiven Beeinträchtigungen führen.
Versteckter Hörverlust und seine Ursachen
In Situationen mit vielen Hintergrundgeräuschen fällt es manchen schwer, Gespräche richtig zu verstehen. Dieser sogenannte versteckte Hörverlust könnte eine andere Ursache haben als bisher angenommen. Forschende der Universität Oldenburg und der Medizinischen Hochschule Hannover, die gemeinsam im Exzellenzcluster Hearing4all an klinischen und praktischen Problemen rund ums Hören arbeiten, haben herausgefunden, dass bestimmte Rezeptoren im Gehirn eine entscheidende Rolle dafür spielen könnten, wie das Gehirn verschiedene Schallquellen voneinander trennt und so das Richtungshören ermöglicht. Bei Untersuchungen von Wüstenrennmäusen, die Schall ganz ähnlich wahrnehmen wie Menschen, hat das Team Hinweise darauf gefunden, dass diese Rezeptoren auch für die Verschlechterung verantwortlich sein könnten. Dies widerspricht der langjährigen Annahme, dass etwa durch laute Musik verursachte Schäden im Innenohr den versteckten Hörverlust verursachen.
Beeinträchtigungen im Richtungshören durch veränderte Rezeptoren
Das Forschungsteam um Neurowissenschaftlerin Dr. Sandra Tolnai und Prof. Dr. Georg Klump untersuchte das Richtungshören von jungen, mittelalten und alten Mongolischen Wüstenrennmäusen. Das Richtungshören ist eine wichtige Fähigkeit, die es erleichtert, Schallquellen getrennt wahrzunehmen. Die Forscher konnten nachweisen, dass diese Fähigkeit bereits bei mittelalten Tieren eingeschränkt war, obwohl sie ansonsten normal hören konnten. Mithilfe der Positronen-Emissions-Tomografie (PET) erstellten sie Hirnscans, um die Verarbeitungsprozesse in den Hörarealen des Gehirns zu untersuchen. Ihr Augenmerk lag dabei auf Rezeptoren von Nervenzellen, die es ermöglichen, Informationen zwischen Nervenzellen zu übertragen. In den Untersuchungen zeigte sich, dass sich die mittelalten und alten Mäuse in einem Aspekt von den jüngeren Tieren unterschieden: Bestimmte hemmende Rezeptoren waren verändert.
Die Rolle von Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptoren
Bei den untersuchten Rezeptoren handelt es sich um solche für den Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure. Dieser hemmende Botenstoff verstärkt Unterschiede im Antwortverhalten von Nervenzellen und hilft so, interessierende Signale von Störgeräuschen zu trennen. Das Forschungsteam vermutet, dass die Informationsverarbeitung aufgrund der Veränderungen der Rezeptoren nicht mehr wie in jungen Jahren ablaufen kann. Klump betont, dass die zentralnervösen Prozesse im Organismus bei den untersuchten Wüstenrennmäusen damit vermutlich einen größeren Einfluss auf die beobachteten Einschränkungen im Richtungshören haben als bisher angenommen. Die Wissenschaftler konnten in derselben Studie zeigen, dass die Zahl der funktionsfähigen Synapsen im Innenohr bei mittelalten Tieren in der Studie nicht nennenswert zurückgegangen war. Für die bisherige Annahme, ihre Schädigung könnte die Ursache für den versteckten Hörverlust und damit verbundene Schwierigkeiten im Richtungshören sein, gab es also keine Anhaltspunkte.
Neue Forschungsansätze durch veränderte Erkenntnisse
Aus dieser Erkenntnis ergeben sich völlig neue Forschungsansätze im Zusammenhang mit dem versteckten Hörverlust. Neben dem mit fortschreitendem Alter schlechter werdenden Richtungshören könnten laut Klump zum Beispiel auch Defizite in der Sprachwahrnehmung auf Veränderungen zentralnervöser Mechanismen im Gehirn zurückzuführen sein.
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Synapsenmanipulation und übernatürliches Hörvermögen
Wissenschaftler haben in einem weiteren Forschungsprojekt die Synapsen in den Haarzellen von Mäusen manipuliert und beeindruckende Erkenntnisse gewonnen: Nicht nur gelang es ihnen, das Hörvermögen junger, gesunder Mäuse auf ein übernatürliches Maß anzuheben, sondern Forschern des Kresge Hearing Research Institute der Michigan Medicine gelang es bereits in früheren Studien, das Gehör von älteren Mäusen nach einem akustischen Trauma zu wiederherstellen - durch eine Erhöhung der Menge des sogenannten neurotrophen Faktor Neurotrophin-3 im Innenohr. In einer weiteren Studie wurde dieser Ansatz nun auf junge Mäuse mit gesundem Gehör angewendet. Dr. Gabriel Corfas, der als Direktor des Kresge Instituts das Projekt leitete, fasst zusammen: „Wir wussten, dass die Bereitstellung von Ntf3 im Innenohr junger Mäuse die Anzahl der Synapsen zwischen den inneren Haarzellen und den auditorischen Neuronen erhöht, aber wir wussten nicht, wie sich mehr Synapsen auf das Hören auswirken würden.“
Auswirkungen der Synapsendichte auf die auditive Wahrnehmung
In der Studie veränderten die Forscher die Expression von Ntf3, um die Anzahl der Synapsen zwischen den inneren Haarzellen und den Neuronen zu manipulieren. Innere Haarzellen, die sich in der Cochlea befinden, wandeln Schallwellen in Signale um, die über diese Synapsen an das Gehirn gesendet werden. Beide Gruppen durchliefen den sogenannten Gap-Prepulse-Inhibitionstest, der die Fähigkeit zur Erkennung kurzer auditiver Reize bewertet. Bei diesem Test wurden die Mäuse in eine Kammer mit Hintergrundgeräuschen gesetzt. Dann wurde ein lauter Ton abgespielt, der eine Schreckreaktion hervorrufen sollte. Das Signal kam entweder unvermittelt oder wurde durch kurze Stille angekündigt. Erkannten und verarbeiteten die Mäuse diese Lücke gut, war der darauffolgende Schreck abgeschwächt. Die Mäuse mit weniger Synapsen benötigten längere Stille vor dem lauten Geräusch, um diese als Vorwarnung zu erkennen und sich somit weniger zu erschrecken.
Überraschender waren die Ergebnisse bei den Mäusen mit erhöhter Synapsendichte. „Wir waren überrascht, als wir herausfanden, dass das Gehirn bei einer erhöhten Anzahl von Synapsen zusätzliche auditiven Informationen verarbeiten konnte“, so die Forscher. Die Studie stellt die bisherige Annahme in Frage, dass der Verlust von Haarzellen die Hauptursache für Hörverlust bei alternden Menschen ist. Die Ergebnisse legen nahe, dass der Prozess möglicherweise bereits früher beginnt: Der Verlust von inneren Haarzellensynapsen könnte der erste Schritt des Hörverlustes sein. Die Erkenntnisse stützen die Hypothese, dass die Synapsendichte mit der versteckten Schwerhörigkeit beim Menschen zusammenhängt. Die Schlussfolgerung ließe sich aber auch auf Erkrankungen über den Hörverlust hinaus anwenden, wie Corfas erklärt: „Einige neurodegenerativen Erkrankungen beginnen ebenfalls mit dem Verlust von Synapsen im Gehirn."
Die Vielfalt der Synapsen in den Haarsinneszellen
Hören entsteht, wenn Haarsinneszellen im Innenohr Schall in neuronale Signale umwandeln, die an das Gehirn übertragen werden. Die Haarsinneszellen verfügen über etwa ein Dutzend Kommunikationspunkte mit den Hörnervenfasern, die sogenannten Synapsen. Wissenschaftler am Institut für Auditorische Neurowissenschaften der Universitätsmedizin Göttingen entdeckten nun, dass die Synapsen einer einzelnen Haarsinneszelle Schallinformationen unterschiedlich verarbeiten. Diese Vielfalt trägt zur neuronalen Verarbeitung eines breiten Lautstärkebereichs bei.
Unterschiedliche Empfindlichkeiten und Antworteigenschaften der Synapsen
Dr. Özge Demet Özçete und Prof. Dr. Tobias Moser konzentrierten sich auf den ersten Kommunikationspunkt zwischen den Haarsinneszellen und Nervenfasern, die Synapsen, um diese Frage zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass die etwa fünfzehn Synapsen einer inneren Haarzelle unterschiedliche Empfindlichkeits- und Antworteigenschaften haben. Für ihre Untersuchungen setzen sie auf ein neuartiges simultanes Bildgebungsverfahren, mit dem sich ein- und ausgehende Signale an einzelnen Synapsen zeitgleich beobachten lassen. Die Hörforscher konnten zeigen, dass die Synapsen einer einzelnen Haarsinneszelle unterschiedliche Empfindlichkeiten haben und verschieden auf die gleiche Stimulation reagieren. Ihre Schlussfolgerung: Diese Vielfältigkeit der Synapsen ermöglichen es einer Haarzelle, die ausgegebenen Signale zu variieren. Dies könnte ein grundlegender Mechanismus für die neuronale Verarbeitung eines breiten Lautstärkebereichs sein.
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Die Rolle von Kalziumkanälen und Neurotransmittern
Die Rezeptorzellen der Cochlea, die so genannten inneren Haarzellen, werden durch Schallschwingungen aktiviert. Diese Aktivierung führt zu einer elektrischen Umladung der Zelle. Diese elektrische Ladung, Rezeptorpotential genannt, aktiviert die Kalziumkanäle an den Synapsen an der Basis der Zelle. Die Göttinger Wissenschaftler fanden heraus: Die Synapsen auf der abneuralen Seite der inneren Haarzelle waren aktiver. Sie erzeugten die Neurotransmitter-Freisetzung bei negativeren Potentialen als die auf der neuralen Seite. Diese Unterschiede in der Signalausgabe basieren auf der heterogenen Spannungsabhängigkeit von Kalziumkanälen und deren Kopplung an die Neurotransmitter-Freisetzung. Eine solche Diversifizierung der Schallinformation könnte grundlegend für die Verarbeitung eines breiten Lautstärkebereichs sein.
Die Bedeutung der Forschung für die Behandlung von Schwerhörigkeit
Die elementaren Prozesse des Hörens zu verstehen, ist eine wichtige Voraussetzung, um zukünftig bessere Methoden zur Behandlung von Schwerhörigkeit zu entwickeln. Zum Beispiel muss noch geklärt werden, wie unsere Ohren die Verarbeitung der unterschiedlichsten Lautstärken bewältigen, wie das Rascheln von Blättern in einer sanften Brise und die laute Musik in einem Rockkonzert. Hörgeräten und Cochlea-Implantaten gelingt es bislang nur sehr begrenzt, Schwerhörigen diesen breiten Lautstärkebereich zugänglich zu machen.
Die räumliche Organisation der Synapsen
Darüber hinaus gewannen die Wissenschaftler neue Erkenntnisse zu der räumlichen Organisation der Synapsen innerhalb der inneren Haarzelle: Die Synapsen auf der den Nervenzellkörpern abgewandten Seite (abneurale Seite) der Zelle setzten Neurotransmitter bereits bei schwächeren Potentialen frei. Sie hatten typischerweise eine engere Kopplung von Kalziumkanälen und Neurotransmitter-Freisetzung als die Synapsen auf der anderen Seite (neurale Seite) der Zelle.
Drei Synapsen-Subtypen und ihre Funktion
Durch den Einsatz eines maschinellen Lernverfahrens fanden die Göttinger Forscher drei mutmaßliche Synapsen-Subtypen innerhalb einer inneren Haarzelle. Damit konnte eine Verbindung zu einer klassischen Beobachtung in der Hörphysiologie hergestellt werden: Die Synapsen, die bei schwächeren Potenzialen aktiv sind, könnten die Hörnervenfasern antreiben, die besonders empfindlich auf den Schall reagieren. Es wird angenommen, dass die Zusammenarbeit der Hörnervenfasern mit unterschiedlicher Schallempfindlichkeit wichtig für die Verarbeitung eines breiten Lautstärkebereichs ist.
Die Umwandlung von Schall in Nervenimpulse
Damit wir etwas hören, müssen die mechanischen Schwingungen des Schalls in Nervenimpulse umgewandelt werden, die das Gehirn verarbeiten kann. Das geschieht an Sinneszellen, den "inneren Haarzellen", in der Hörschnecke des Innenohrs. Jede von ihnen bildet mit bis zu 30 Hörnervenzellen so genannte Synapsen: Kontaktstellen zwischen Neuronen, an denen das Signal über chemische Botenstoffe weitergeleitet wird. Mechanische Schwingungen in der Hörschnecke durch eintreffenden Schall lenken das Haarbündel der Haarzelle aus, die daraufhin an den Synapsen den Botenstoff Glutamat freisetzt. Dieser erregt die Hörnervenzelle und bringt sie dazu, ein Aktionspotenzial - einen elektrischen Impuls - an das Gehirn zu senden. Jede Haarzelle kann in der Hörnervenzelle, mit der sie über eine Synapse verbunden ist, hunderte Aktionspotenziale in der Sekunde auslösen. Selbst bei völliger Stille kommt dieses "Feuern" nicht zum Erliegen.
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Gentherapie bei Synapsen-bedingter Schwerhörigkeit
Aufbauend auf Pionierarbeiten von Forschenden der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) wurden erstmals Kinder, die an Synapsen-bedingter Schwerhörigkeit leiden, mit einer Gentherapie behandelt. Die Schwerhörigkeit betrifft laut dem Center for Disease Control and Prevention (CDC) etwa ein bis zwei von 1000 neugeborenen Kindern und ist damit eine der häufigsten angeborenen Sinnesbeeinträchtigungen. Anders als bei anderen Formen der genetischen Schwerhörigkeit, bleiben die Haarsinneszellen der Hörschnecke dennoch über Jahre erhalten, sodass eine ursächliche Therapie möglich ist. Vor zirka sieben Jahren ist es Prof. Ellen Reisinger und weiteren Forschenden des Göttinger InnenOhrLabors sowie des Sonderforschungsbereichs 889 gelungen, das Hören bei tauben Mäusen mit Otoferlin-bedingter Synapsen-Schwerhörigkeit mittels Gentherapie teilweise wiederherzustellen.
Klinische Studien und vielversprechende Ergebnisse
Kürzlich wurden erste klinische Studien zur Gentherapie für die Otoferlin-bedingte Synapsen-Schwerhörigkeit begonnen und inzwischen vielversprechende erste Ergebnisse veröffentlicht. Bislang konnten keine ernsten unerwünschten Wirkungen der Gentherapie festgestellt werden. Wie aus den Arbeiten am Mausmodell abgeleitet, konnten die mit der Gentherapie versorgten, vormals hochgradig schwerhörigen oder tauben Kinder Schall und Sprache wahrnehmen.
Bedeutung für die Entwicklung des optogenetischen Cochlea-Implantats
Der Machbarkeitsnachweis für die Gentherapie des Innenohres ist den Forschenden zufolge auch für die Entwicklung des optogenetischen Cochlea-Implantats von großer Bedeutung. Diese Technologie wird seit 2008 in Göttingen entwickelt und soll unabhängig von der Ursache der Taubheit ein besseres Hören als die aktuell üblichen elektrischen Cochlea-Implantate erlauben.
Störungen der Schallkodierung an den Synapsen
Gesprochene Sprache zu verstehen ist mehr als nur Hören. Bevor das Gehirn den Sinn gesprochener Sprache erfassen kann, muss das Innenohr die Höreindrücke mit höchster zeitlicher Präzision in Nerven-signale umwandeln. Forscher des Bereichs Humanmedizin der Universität Göttingen beschreiben jetzt im Tiermodell einen Innenohr-Defekt, bei dem die zeitgenaue Kodierung von Höreindrücken in Nerven-signale gestört ist. Eine Störung der Schallkodierung an den Synapsen (Kontaktstellen) in den inneren Haarzellen der Hörschnecke verursacht die Schwerhörigkeit der in Göttingen untersuchten Mäuse.
Die Rolle des synaptischen Bandes
Als Ursache für die Hörstörung erwies sich ein struktureller Defekt an den Synapsen der inneren Haarzellen des Innenohrs. Den Mäusen fehlt das so genannte "synaptische Band" an den Synapsen der inneren Haarzellen, ein mit Bläschen behafteter Proteinkomplex mit noch unverstandener Funktion. Die Wissenschaftler haben nun erstmals die Rolle des synaptischen Bandes für das Hören direkt untersucht. Anders als vermutet, fanden sie eine selektive Störung der schnellen Transmitterfreisetzung der Haarzellen und damit der synchronen Erregung des Hörnervs. Die Forscher vermuten, dass eine solche Störung der zeitlich präzisen Schallkodierung sowohl Richtungshören als auch Sprachverstehen (beim Menschen) beeinträchtigt.
Schwerhörigkeit in genetisch veränderten Mäusen und Wiederherstellung durch Gentherapie
Göttinger und Berliner Wissenschaftler sind nun dem Verständnis von Hören wie der Behandlung der Schwerhörigkeit einen großen Schritt nähergekommen. Sie zeigen, dass die Interaktion zwischen einem für die Wiederverwertung von Eiweißen und Lipidmembranen verantwortlichen Adapterprotein und dem bei einigen Formen der Taubheit gestörten Freisetzungsfaktor Otoferlin einen Prozess beschleunigt, der kritisch für die unentwegte synaptische Übertragung von Hörinformation ist. Fehlt der Adapter, kommt es an den Freisetzungsstellen offenbar zum „Stau“, die Übertragung wird verlangsamt und eine Schwerhörigkeit entsteht. Mittels viraler Genfähren gelang es den Forschern, das normale Hören im Mausmodell wiederherzustellen.
Schwerhörigkeit und Demenz: Störungen der Signalübertragung im Gehirn
Das Phänomen ist bekannt: Wenn im Alter das Gehör nachlässt, steigt das Risiko, an Demenz zu erkranken oder andere geistige Einbußen zu erleiden. Experimente mit Mäusen zeigen: Der Grund dafür sind offenbar Störungen der Signalübertragung im Gehirn. Betroffen ist vor allem der Hippocampus: jene Hirnregion, die die Pforte in unser Gedächtnis ist.
Fehlende Reize aus dem Hörnerv und ihre Auswirkungen auf den Hippocampus
Neurowissenschaftler untersuchten Mäuse, die zwar mit einem intakten Hörvermögen geboren wurden, jedoch durch einen Gendefekt nach und nach ihr Hörvermögen verloren. Sie fanden Veränderungen am Hippocampus der Tiere - einer für die Gedächtnisbildung entscheidenden Hirnregion. Anders als bei Mäusen ohne den genetisch vorprogrammierten Hörverlust veränderten sich in diesem Areal laufend die Verteilung und Dichte der Rezeptoren, an die bestimmte Botenstoffe andocken.
Synaptische Plastizität und Gedächtnisbildung
Wie reibungslos das vonstattengeht, beeinflusst, wie gut ein Signal von einer zur anderen Nervenzelle übertragen wird. Im Hippocampus entscheidet das über die Merkfähigkeit bei Mensch und Tier. Bei Lernprozessen nimmt die Zahl der Rezeptoren zwischen den beteiligten Nervenzellen zu. Die Informationsübertragung wird so zunehmend verstärkt. Solche und andere Prozesse, mit denen das Gehirn auf den Einfluss von Reizen reagiert, bezeichnen Neurologen als synaptische Plastizität. Sie ist die Voraussetzung für Lernen und Gedächtnisbildung.
Verlust der synaptischen Plastizität bei Schwerhörigkeit
Offenbar stören die immer schwächer werdenden Signale aus dem Hörsinn die normale Ausprägung der Rezeptoren im Hippocampus. Anders als bei Mäusen ohne die genetisch vorprogrammierte Schwerhörigkeit wurde die synaptische Plastizität der Tiere durch fortschreitenden Hörverlust chronisch beeinträchtigt. Die Verteilung und Dichte der Neurotransmitterrezeptoren in sensorischen und Gedächtnisregionen des Gehirns änderte sich ebenfalls ständig. Paralell dazu konnten die Forscher nachweisen, dass sich das Gedächtnis der Tiere zunehmend verschlechterte.
Treibsand im Gehirn und die Bedeutung frühzeitiger Behandlung
Die Forscher glauben, dass die sich laufend verändernde Verfügbarkeit der Rezeptoren die Informationsverarbeitung behindert. „Das führt zu einer Art Treibsand, der verhindert, dass der Hippocampus effektiv arbeitet“, so die Forscher. Die Studie unterstreicht, dass es für die geistige Gesundheit wichtig ist, einen Hörverlust möglichst frühzeitig auszugleichen - beispielsweise mit einem Hörgerät. Dafür gibt es noch ein weiteres wichtiges Argument: Das Gehirn verlernt die Verarbeitung der einzelnen Frequenzen, wenn die Signale zu lange ausbleiben. Das kann mit einem Hörgerät später nicht mehr ausgeglichen werden.
Die Rolle von Botenstoffen beim Hören
Unser Nervensystem enthält etwa 100 Milliarden Nervenzellen, die über zirka 100 Billionen Kontaktstellen, sogenannte Synapsen, miteinander kommunizieren. Die Kommunikation erfolgt durch Botenstoffe, die für die Informationsweiterleitung zwischen Sinnes- und Nervenzellen sorgen und erlaubt es, Umweltreize zu verarbeiten, zu lernen und unser Verhalten zu steuern. Auch beim Prozess des Hörens spielen Botenstoffe bei der Übertragung der Schallinformation eine grundlegende Rolle und können ursächlich für Störungen des Hörsinns sein.
Untersuchung der Glutamat-Freisetzung an den Synapsen
Wissenschaftler haben nun die Synapsen zwischen den Haarsinneszellen im Innenohr und den Nervenzellen des Hörnervs untersucht. Hier wird die eintreffende Schallinformation in ein Nervensignal umgewandelt, das den Schalleindruck präzise an das Gehirn übermittelt. Erstmals wurden einzelne Synapsen im Innenohr hörender Mäuse mittels der Patch-Clamp-Technik untersucht. Dabei ging es vor allem um die Frage, wie die Synapsen die Freisetzung des Botenstoffs Glutamat an den Schallreiz koppeln. Glutamat ist eine Aminosäure, die unter anderem an der Reizweiterleitung zwischen Sinnes- und Nervenzellen beteiligt ist. Innerhalb der Sinneszellen wird das Glutamat in Vesikeln zur Synapse transportiert. Der eintreffende Schall aktiviert Kalzium-Kanäle an den Synapsen, durch die Kalzium-Ionen in die Zelle gelangen und die Freisetzung von Glutamat an den Synapsen der Haarsinneszellen sorgen.