Einleitung
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die Gehirn, Rückenmark und Sehnerven beeinträchtigen kann. Weltweit sind etwa 2,5 Millionen Menschen von MS betroffen, wobei rund 200.000 Fälle in Deutschland auftreten. Etwa 70 Prozent der Betroffenen sind Frauen. Das Risiko, an MS zu erkranken, liegt in der Gesamtbevölkerung Deutschlands bei 0,1 bis 0,2 Prozent. Das typische Erkrankungsalter liegt zwischen 20 und 40 Jahren. Neben der Beurteilung der klinischen Symptomatik und der Magnetresonanztomographie (MRT) spielt die Liquoruntersuchung eine entscheidende Rolle bei der Diagnostik von MS. Dieser Artikel beleuchtet die Bedeutung von Zellen im Liquor bei MS, die verschiedenen Aspekte der Liquordiagnostik und ihre Relevanz für die Diagnosestellung und Prognose.
Was ist Multiple Sklerose?
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des Zentralnervensystems, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die Isolation und den Schutz um die Nervenzellen (Myelinscheide) im Gehirn, Rückenmark und Sehnerv angreift. Dieser Prozess führt zu Entzündungen und Schädigungen der Myelinscheide, was die Kommunikation zwischen den Nervenzellen beeinträchtigt.
Die Rolle der Lumbalpunktion bei MS
Bei einer Lumbalpunktion wird eine kleine Menge Nervenwasser (Liquor) aus dem Wirbelkanal entnommen. Dieser Liquor ist eine in den Kammern des Gehirns gebildete Flüssigkeit, die Gehirn und Rückenmark innerhalb des Schädels beziehungsweise Wirbelkanals schützend umgibt. Die Lumbalpunktion bei Multiple-Sklerose-Betroffenen wird mit örtlicher Betäubung und nach Desinfektion der Einstichstelle im Sitzen oder im Liegen durchgeführt. Dabei wird eine spezielle Hohlnadel etwa in Höhe des zweiten/dritten oder dritten/vierten Lendenwirbels zwischen den Wirbelkörpern bis in den Wirbelkanal, den Hohlraum, der das Nervenwasser enthält, vorgeschoben. Die Lumbalpunktion ist heutzutage ein risikoarmes Routineverfahren.
Bedeutung der Liquoruntersuchung
Die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis nimmt eine zentrale Rolle bei der Abklärung von Patient:innen mit Verdacht auf Multiple Sklerose (MS) ein. Im Liquor befinden sich mehr Zellen als beim Gesunden. Meist handelt es sich hauptsächlich um Lymphozyten (lymphozytäre Pleozytose). Die Zellzahl liegt typischerweise bei ca. 5-50 Zellen / µl. Entzündungsprozesse im Gehirn und Rückenmark zeigen sich bei MS häufig im Liquor. So finden sich im Nervenwasser von MS-Erkrankten z. B. bestimmte Immunzellen, Myelinbruchstücke und Antikörper. Diese Veränderungen des Nervenwassers lassen sich besonders gut während eines Schubes oder einer Krankheitsverschlechterung nachweisen. Nach einem Schub bilden sie sich meist innerhalb einiger Wochen wieder zurück.
Zellen im Liquor bei MS
Im Liquor von Patienten mit MS finden sich typischerweise erhöhte Zellzahlen, insbesondere Lymphozyten (lymphozytäre Pleozytose). Die Zellzahl liegt typischerweise bei ca. 5-50 Zellen / µl. Diese Zellen spielen eine wichtige Rolle bei den Entzündungsprozessen im ZNS.
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Lymphozyten
Lymphozyten sind eine Art von weißen Blutkörperchen, die eine zentrale Rolle im Immunsystem spielen. Bei MS sind sie im Liquor vermehrt vorhanden und tragen zur Entzündung und Schädigung der Myelinscheide bei. Es gibt verschiedene Arten von Lymphozyten, darunter T-Zellen und B-Zellen, die jeweils unterschiedliche Funktionen im Immunsystem haben.
B-Zellen und Antikörperproduktion
Im Liquor werden vermehrt Antikörper (Immunglobuline) produziert. Antikörper sind Abwehrproteine, die von speziellen Zellen des Immunsystems produziert werden. Sie können die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, also nicht vom Blut aus in den Liquor gelangen. Man untersucht nun, was für „Familien“ von Antikörpern jeweils im Blut und im Liquor nachweisbar sind. Sind im Liquor Antikörperfamilien vorhanden, die im Blut nicht vorhanden sind, so geht man von einer Antikörperproduktion im Liquor, also einer intrathekalen Antikörpersynthese aus. Man spricht dann von positiven oligoklonalen Banden. Bei einem Teil der an Multipler Sklerose erkrankten Patienten lassen sich einige diese intrathekal (= innerhalb des Liquorraums) produzierten Antikörperfamilien spezifisch zuordnen als Antikörper gegen Masern, Röteln und Varizella-Zoster-Viren. Es handelt sich hierbei jedoch um eine unspezifische Mitreaktion der entsprechenden Antikörper-produzierenden Zellen. Weder für Infektionen mit diesen Erregern, noch für Impfungen gegen Masern, Röteln oder VZV konnte bisher ein Zusammenhang mit der Entstehung einer Multiplen Sklerose nachgewiesen werden.
Nach heutigem Wissensstand spielen B Zellen eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Multiplen Sklerose (MS). B Zellen sind in Läsionen und im Liquor von MS Patienten nachweisbar, zudem ist die Persistenz von intrathekalen oligoklonalen IgG Banden charakteristisch bei der MS. Kürzlich wurden darüber hinaus B Zell follikel-ähnliche Strukturen im Bereich der Meningen nachgewiesen. Die Rolle der B Zellen bei der MS wird durch die Wirksamkeit B Zell spezifischer Therapien untermauert. Grundlegende Fragen wie der Antigen-Stimulus für B Zellen, der Ort der Antigen-Präsentation und der Mechanismus des B Zell Eintritts in das ZNS sind weiterhin ungeklärt. Ziel dieser Studie ist es, den Ort des Antigen-Stimulus von B Zellen und die Zirkulation von B Zellen in das entzündete ZNS von MS Patienten zu untersuchen.
B Zellen im Liquor von MS Patienten zeigen wichtige Charakteristika einer Antigen getriebenen, T Zell vermittelten Immunantwort. Klonal expandierte Memory B Zellen, Plasmablasten und reife Plasmazellen können anhand des Musters ihres Ig Gen-Rearrangements identifiziert werden. So finden sich reife B Zellen mit gleichem IgG Gen-Rearrangement im ZNS Parenchym, in den Meningen und Liquor-Kompartiment. Ziel des Projekts ist es, aufbauend auf diesen Ergebnissen die dynamische Beziehung der humoralen Immunantwort zwischen Blut- und Liquor-Kompartiment zu beschreiben. Zudem werden wir mittels neuer Oberflächenmarker (CXCR5), Zelllinien spezifischen Marker (BLIMP-1 und PAX-5) und spezifischer Gene für das Zell-Überleben (BMCA und MCI-1) den Ort der Antigen Stimulation von B Zellen und das Migrationsverhalten verschiedener B Zellen bei der MS erforschen.
Die Untersuchungen werden wir auf den Einfluss neuer MS Therapien bezüglich der Aktivierung und Zirkulation von B Zellen ausdehnen.
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Oligoklonale Banden
Bei 90% aller Patienten mit Multipler Sklerose wird ein hoher Immunglobulinspiegel in der Cerebrospinalflüssigkeit sowie das Vorhandensein oligoklonaler Banden beobachtet3. Der Nachweis von sogenannten „oligoklonalen Banden“ (einer Gruppe von Antikörpern) im Liquor ist für die Diagnose von MS besonders bedeutsam. Für eine MS-Diagnose ist der Nachweis sogenannter „oligoklonaler Banden" (Gruppe von Antikörpern) im Liquor von besonderer Aussagekraft.
Beim Nachweis von oligoklonalen Banden liegt eine intrathekale IgG-Synthese vor. Im Gegensatz zu systemischen Infektionen ist die Immunantwort im ZNS oligoklonal und nicht polyklonal. Der Nachweis mittels Isoelektrischer Fokussierung und Immunfixation ist sehr sensitiv, aber unspezifisch. Oligoklonale Banden können bei einer Vielzahl von (sub)-akuten und chronischen Erkrankungen des ZNS auftreten wie z.B. demyelinisierenden, inflammatorischen oder autoimmunen Erkrankungen. Die Untersuchung ist insbesondere für die Diagnose einer Multiplen Sklerose (MS) und die Prognose beim klinischen isolierten Syndrom (KIS) relevant. Bei der MS liegt die Sensitivität bei > 95 %, bei fehlendem Nachweis von oligoklonalen Banden sollte die Diagnose kritisch geprüft werden. Bei frühen Stadien können die OKB jedoch zunächst nicht nachweisbar sein und erst im Verlauf positiv werden.
Kappa-freie Leichtketten (κ-FLC)
Plasmazellen produzieren nicht nur Immunglobuline, indem sie jeweils zwei leichte und zwei schwere Immunglobulinketten aneinanderfügen, sondern zusätzlich einen Überschuss von rund 10-40% Leichtketten . Diese freien Leichtketten (FLC) können, wie Immunglobuline, bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie etwa der MS, im Liquor akkumulieren.
Die Frage, ob der κ-FLC-Index und OKB eine gleichwertige diagnostische Performance aufweisen, wurde in einer rezenten Metaanalyse klar beantwortet. Insgesamt wurden mehr als 3300 MS-Patient:innen (und zumTeil Patient:innen mit klinisch isoliertem Syndrom) sowie mehr als 5800 Kontrollen (Patient:innen mit anderen neurologischen Erkrankungen) aus 32 Studien eingeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass der κ-FLC-Index eine diagnostische Sensitivität von durchschnittlich 88% und eine Spezifität von 89% erreicht, während die OKB eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 92% zeigten. Auch im statistischen Modell unter Berücksichtigung der Variabilität zwischen den eingeschlossenen Studien konnte die Gleichwertigkeit von κ-FLC-Index und OKB bestätigt werden.
Bei gleicher diagnostischer Performance besticht der κ-FLC-Index durch eine Reihe von Vorteilen. Zunächst ist die Bestimmung der κ-FLC einfach und schnell mittels Nephelometrie oder Turbidimetrie durchführbar. Weiters ist die κ-FLC-Bestimmung kostengünstig und das Ergebnis unabhängig von den befundenden Ärzt:innen. Schließlich stellt der κ-FLC-Index eine metrische Variable dar und erlaubt eine Prognoseabschätzung des weiteren Krankheitsverlaufes bei Patient:innen mit MS. So konnte gezeigt werden, dass die Höhe des κ-FLC-Index mit der Krankheitsaktivität bei Patient:innen mit früher MS korreliert und dies unabhängig von anderen Faktoren, wie beispielsweise der MRT-Läsionslast zu Erkrankungsbeginn.
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Im Rahmen der letzten Tagung des ECTRIMS in Kopenhagen im September 2024 wurde die neue Revision der diagnostischen Kriterien für MS präsentiert und die Empfehlung abgegeben, die intrathekale κ-FLC-Synthese als Alternative zu den OKB in der Diagnosestellung der MS zu verwenden. Zusammengefasst zeigt eine Erhöhung des κ-FLC-Index eine intrathekale Immunglobulinsynthese an und kann somit zur Diagnosestellung einer MS beitragen.
Weitere diagnostische Verfahren
Neben der Liquordiagnostik gibt es weitere wichtige Verfahren zur Diagnose von MS:
- Magnetresonanztomographie (MRT): Die MRT ist eine bildgebende Technik, die detaillierte Bilder des Gehirns und des Rückenmarks erstellt.
- Evozierte Potentiale: Dies sind Tests, die die elektrische Aktivität des Gehirns in Reaktion auf sensorische Stimulation (wie Sehen, Hören und Berühren) messen.
Differentialdiagnostik
Es ist wichtig zu beachten, dass weder ist das Vorhandensein eines typischen Liquorbefundes für sich allein genommen ein Beweis für das Vorliegen einer Multiplen Sklerose, noch schließt das Fehlen typischer Liquorveränderungen eine MS aus. Die Prozentangaben zur Häufigkeit der jeweiligen Liquorveränderungen beruhen in der Regel auf Studien mit Patienten, die bereits über mehrere Jahre an einer gesicherten MS leiden. Die Liquordiagnostik kann daher bei der Diagnosestellung der MS nur als ein Baustein betrachtet werden. Der Nachweis oligoklonaler Banden gilt nach wie vor als Goldstandard zur Diagnosestellung einer Multiplen Sklerose. Allerdings gewinnt auch die Detektion von freien Leichtketten immer mehr an Bedeutung.
Die Diagnose von MS ist komplex, da die Symptome variieren und viele andere Erkrankungen ähnliche Symptome aufweisen können. Daher ist eine sorgfältige Abwägung aller diagnostischen Befunde erforderlich, um eine korrekte Diagnose zu stellen.