Zentrale Demyelinisierende Leukodystrophie: Ursachen, Diagnose und Therapieansätze

Die zentrale demyelinisierende Leukodystrophie umfasst eine Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen, die primär das Myelin im Zentralnervensystem (ZNS) betreffen. Myelin ist eine isolierende Schicht, die Nervenfasern umgibt und für eine schnelle und effiziente Signalübertragung unerlässlich ist. Schädigungen oder Defekte des Myelins beeinträchtigen die Funktion des Nervensystems erheblich. Die Vielfalt der Ursachen, die von genetischen Defekten bis hin zu erworbenen Faktoren reichen, macht die Diagnose und Behandlung zu einer komplexen Herausforderung.

Einführung in die Leukodystrophien

Leukodystrophien sind genetisch bedingte Erkrankungen, die meist progressiv verlaufen und das Myelin im Zentralnervensystem betreffen. Es handelt sich um eine heterogene Gruppe mit unterschiedlicher Pathogenese, unterschiedlichem klinischem Verlauf und diagnostischen Biomarkern. Obwohl sie häufig bereits im Kindesalter beginnen, sind für alle Erkrankungen auch spätmanifeste Verlaufsformen bekannt, bei denen erste Symptome im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter auftreten.

Genetische Ursachen zentraler demyelinisierender Leukodystrophien

Die Ursache von Leukodystrophien liegt in der Myelin-Entwicklung des zentralen Nervensystems. Die Myelin Entwicklung beginnt während des fötalen Lebens und setzt sich bis ins Erwachsenenalter fort. Im Zentrum der Myelinbildung steht vor allem ein Zelltyp, die Oligodendrozyten. Der Prozess der Myelin Entwicklung ist außerordentlich komplex, erfordert sowohl Neuronen und Glia-Zellen. Gleichzeitig müssen große Mengen an Lipiden und Proteinen gebildet und transportiert werden. So verwundert es nicht, dass die fehlerhafte Myelinisierung verschiedenste Ursachen haben kann. Zum einen können Gene betroffen sein, welche Komponenten der Myelinschicht herstellen. Fehlen diese, ist die Myelinbildung gestört. Aber auch Defekte in Genen, die nicht direkt mit Myelin in Zusammenhang stehen, können Ursache für Leukodystrophien sein. Bisher sind mindestens 137 Gene bekannt, die, wenn sie fehlerhaft sind, Leukodystrophien auslösen können. Bei einer so großen Zahl betroffener Gene stellt sich die Frage nach der Häufigkeit von Leukodystrophien. Tatsächlich sind die einzelnen Erkrankungen, die als Leukodystrophie eingestuft werden, sehr selten. In ihrer Summe kommen Leukodystrophien jedoch durchaus häufig vor. Die aktuellste Schätzung geht von 1 in 7663 Lebendgeburten aus. Genaue Schätzungen sind aber schwierig. Die Hälfte aller Patienten hat wahrscheinlich nie eine Diagnose bekommen.

Formen der Leukodystrophie

Die eigentlichen Leukodystrophien werden gelegentlich noch in weiteren Unterkategorien zusammengefasst, wie z.B. Lysosomale Speicherkrankheiten, Peroxisomale Leukodystrophien, u.a.

Metachromatische Leukodystrophie (MLD)

Metachromatische Leukodystrophien (MLD) sind autosomal-rezessiv vererbte degenerative lysosomale Speicherkrankheiten, die durch eine Akkumulation von Sulfatiden im zentralen (ZNS) und peripheren Nervensystem (PNS) bedingt sind. In den meisten Fällen liegen den MLD Varianten im ARSA-Gen zugrunde, die zu einem Mangel an Arylsulfatase A führen. Deutlich seltener ist eine Defizienz des Sphingolipid-Aktivator-Proteins Saposin B, verursacht durch Varianten im PASP-Gen. Auch ein multipler Sulfatase-Mangel, verursacht durch Varianten im SUMF1-Gen, der eine Beeinträchtigung verschiedener Sulfatasen zur Folge hat, resultiert im klinischen Bild einer MLD, wobei in unterschiedlichem Maße auch Aspekte einer Mukopolysaccharidose dazukommen. Pathophysiologisch führt die Akkumulation von Sulfatiden in den myelinproduzierenden Oligodendrozyten zu einer ausgeprägten Demyelinisierung, vermutlich über eine Aktivierung inflammatorischer Zytokine, die apoptotische Vorgänge einleiten. In Abhängigkeit vom Alter bei Auftreten erster Symptome werden die MLD in drei klinische Subtypen unterteilt, wobei grundsätzlich gilt, dass der Krankheitsverlauf umso langsamer ist, je später die ersten Symptome auftreten:

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• Spätinfantile Form: Beginn in den ersten 30 Lebensmonaten, rasch progredienter Verlauf mit Verlust erworbener Fähigkeiten, Muskelschwäche und ataktischer Bewegungsstörung. Periphere Neuropathie mit abgeschwächten bis erloschenen Muskeleigenreflexen. Entwicklung einer spastischen Tetraparese, Dysphagie sowie Krampfanfälle bis hin zur Dezerebration. Der Tod tritt innerhalb weniger Jahre ein.
• Juvenile Form: Beginn zwischen 2 ½ und 16 Jahren, häufig mit einer Verschlechterung kognitiver Fähigkeiten und Verhaltensauffälligkeiten. Im weiteren Verlauf kommt ein Verlust motorischer Fähigkeiten kombiniert mit Ataxie, Pyramidenbahnzeichen und peripherer Neuropathie dazu.
• Adulte MLD: Beginn in der Adoleszenz mit emotionaler Labilität und auffälligem Sozialverhalten, oft als Psychose verkannt. Im cMRT zeigt sich eine diffuse Demyelinisierung, die von den Ventrikeln nach peripher fortschreitet und typischerweise die subkortikalen U-Fasern ausspart. Das Liquoreiweiß ist zu Beginn meist erhöht, kann im späteren Verlauf aber auch normal sein. Die motorische und sensorische Nervenleitgeschwindigkeit ist vermindert.

Die Diagnose wird durch Nachweis einer Aktivitätsverminderung der Arylsulfatase A in Leukozyten und eine Anhäufung von Sulfatiden im Urin gestellt. Bei normaler Enzymaktivität und auffälligen Sulfatiden kommen ein Saposin-B-Mangel oder ein multipler Sulfatase-Mangel in Frage.

Morbus Krabbe

Der Morbus Krabbe ist eine seltene autosomal-rezessive lysosomale Speichererkrankung, verursacht durch Varianten des GALC-Gens, die zu einer Defizienz der β-Galaktozerebrosidase führt. Die Inzidenz wird mit 1:100.000 bis 1:250.000 angegeben. Der β-Galaktozerebrosidase-Mangel bewirkt eine Akkumulation von Galaktosylceramid und Psychosin, die die Oligodendrozyten zerstört. Im cMRT zeigt sich eine ausgedehnte Demyelinisierung, die die U-Fasern einschließt. Neuropathologisch finden sich zahlreiche mehrkernige PAS-positive Riesenzellen (Globoidzellen).

Die häufigste klassisch-infantile Form zeigt ein stereotypes, rasch progredientes Krankheitsbild, das im Alter von 4-6 Monaten mit Irritabilität, opisthotoner Überstreckung und Krampfanfällen beginnt. Im Verlauf kommen eine Hyperakusis mit Schreckhaftigkeit, Optikusatrophie und bulbäre Störungen hinzu. Betroffene Kinder versterben meist im ersten Lebensjahr. Spätvarianten sind in ihrer Ausprägung variabel. Die juvenile Form manifestiert sich mit Visusverlust, Ataxie und sensomotorischer Polyneuropathie, während das Leitsymptom bei den seltenen adulten Formen eine spastische Paraparese oder Tetraparese ist.

Die Diagnose wird über eine verminderte Enzymaktivität der β-Galaktozerebrosidase in Leukozyten gestellt, jedoch finden sich insbesondere bei Spätvarianten manchmal erhebliche Restenzymaktivitäten, sodass bei typischen klinischen Symptomen und cMRT-Befunden unabhängig vom Ergebnis der Enzymatik eine molekulargenetische Diagnostik erfolgen sollte.

X-chromosomale Adrenoleukodystrophie (X-ALD)

Die X-chromosomale Adrenoleukodystrophie ist ein X-chromosomal vererbter Defekt des ALDP-Proteins, eines ATP-abhängigen peroxisomalen Membrantransporters, der durch Varianten im ABCD1-Gen (Xq28) verursacht wird. Die Inzidenz wird auf 1:20.000 geschätzt. Folgende Verlaufsformen werden unterschieden:

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Männliche X-ALD

• Zerebrale ALD: Dies ist die schwerste Verlaufsform, die sich meist im Kindesalter zunächst mit kognitiven Einschränkungen und einer Aufmerksamkeitsstörung manifestiert. Im Verlauf kommen in schneller Folge Verhaltensauffälligkeiten und neurologische Beeinträchtigungen wie Seh- und Hörstörungen, Apraxie, zerebelläre Ataxie, spastische Paraparese und Krampfanfälle dazu. Der Tod tritt meist 2-4 Jahre nach Beginn der Symptome ein. Einige Patienten können aber auch Jahre in einem vegetativen Stadium verbleiben. Beginnt die Symptomatik im Jugendlichen- oder Erwachsenenalter, ist der Verlauf protrahierter. Nur etwa 10 % der Patienten zeigen einen chronischen oder arretierten Verlauf, bei dem der demyelinisierende Prozess vorübergehend sistiert, aber nach Jahren mit rascher Progredienz wieder einsetzt.
• Adrenomyeloneuropathie (AMN): Fast alle Patienten mit X-ALD, die das Erwachsenenalter erreichen, entwickeln in der 3. oder 4. Dekade eine AMN mit langsam fortschreitender spastischer Paraparese, sensorischer Ataxie, Sphinkterdysfunktion, erektiler Dysfunktion und Schmerzen in den unteren Extremitäten. Die elektrophysiologische Untersuchung zeigt bei den meisten Patienten eine Axonopathie, nur sehr selten eine periphere Neuropathie. Ein kleiner Anteil der Patienten entwickelt zusätzlich eine zerebrale Demyelinisierung mit ungünstiger Prognose, bei etwa 2/3 besteht eine Nebenniereninsuffizienz.
• Morbus Addison: Eine Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz oder eine Addison-Krise können das erste Symptom einer X-ALD sein, die den neurologischen Symptomen um Jahre oder Jahrzehnte vorausgehen.
• Asymptomatische Form: Einige Patienten bleiben trotz des nachgewiesenen biochemischen und genetischen Defekts lebenslang asymptomatisch.

Frauen mit X-ALD

2/3 der betroffenen Frauen entwickeln bis zur 6. Im cMRT der zerebralen Formen sind die Demyelinisierungen zunächst im Splenium corpus callosi und dann in der parietookzipitalen weißen Substanz nachzuweisen. In den Randbereichen zeigt sich ein typisches Gadolinium-Enhancement in den T1-Sequenzen. Erhöhte Konzentrationen der VLCFA bestätigen die Diagnose, können insbesondere bei Frauen aber auch normal sein, sodass zusätzlich eine molekulargenetische Diagnostik erfolgen sollte. Es gibt keine Korrelation des Genotyps, der Höhe der VLCFA und des Phänotyps. Auch intrafamiliär kann die Erkrankung unterschiedlich verlaufen.

Bei allen männlichen X-ALD-Patienten sollte eine Abklärung der NNR-Funktion erfolgen, da 80 % im Krankheitsverlauf eine NNR-Insuffizienz entwickeln.

Diagnostische Verfahren

Die Diagnose von Leukodystrophien ist komplex und erfordert eine Kombination verschiedener diagnostischer Verfahren.

• Neurologische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und Beurteilung neurologischer Funktionen.
• Magnetresonanztomographie (MRT): Bildgebung des Gehirns zur Darstellung von Schäden der weißen Substanz. Auf MRT-Bildern sind Schäden der weißen Gehirnsubstanz meist gut zu sehen.
• Nervenleitgeschwindigkeit: Messung der Nervenleitgeschwindigkeit zur Beurteilung der Nervenfunktion.
• Biochemische Untersuchungen: Analyse von Blut und Urin zur Identifizierung spezifischer Stoffwechselprodukte oder Enzymdefekte. Entscheidend für die immer anzustrebende endgültige Diagnose einer speziellen Leukodystrophieform sind unterschiedlich aufwendige biochemische Untersuchungen, meist in Blut und Urin, sowie molekulargenetische Tests / Gentests (Untersuchung von Genen im Material einer Blutprobe).
• Molekulargenetische Tests/Gentests: Analyse von Genen zur Identifizierung von Mutationen, die mit Leukodystrophien in Verbindung stehen. Immer zugänglicher werden moderne Sequenziermethoden (Whole-Genome-Sequencing) mit dem eine große Zahl von Leukodystrophien auf einmal analysiert werden können. Einige Labore bieten dies bereits als Service an und die damit verbundenen Kosten sind meist deutlich geringer als eine längere Diagnose-Odyssee in der schrittweise Erkrankung für Erkrankung geprüft wird. Doch auch moderne Sequenziermethoden setzen voraus, dass die Erkrankung und der entsprechende Gendefekt bekannt sind. Dazu stellen Erkrankungen, bei denen Gene fehlen oder verdoppelt sind (wie Pelizaeus-Merzbacher oder VWMD) eine technische Herausforderung dar.
• Neugeborenen-Screening: In einigen Ländern wird ein Neugeborenen-Screening durchgeführt, um frühzeitig bestimmte Leukodystrophien zu erkennen. Die frühste Form der Diagnose ist das Neugeborenen-Screening, das in mehreren US- Staaten eingeführt wurde. Da die Behandlung einer Leukodystrophie vor allem eine Chance hat bevor es zu einer nachhaltigen Schädigung des Nervensystems kommt bietet das Neugeborenen-Screening zumindest eine Grundlage für eine erfolgreiche Behandlung.
• Lumbalpunktion: Bei Patienten mit einer akuten Erkrankung des zentralen Nervensystems wird primär eine Lumbalpunktion durchgeführt, denn die CSF ist ein diagnostisches Fenster des Zentralnervensystems. Akute und subakute entzündliche Prozesse innerhalb des Zentralnervensystems gehen in der Regel mit einer Störung der Blut-CSF Schranke und einer Zellvermehrung ab 5/μl einher (Pleozytose). Beide Veränderungen sind jedoch nicht beweisend für das Vorliegen einer Entzündung. Eine Pleozytose kann, außer bei Entzündungen, auch bei Tumoren, Traumen, Parenchymblutungen oder nach einer vorangegangenen Lumbalpunktion (Reizpleozytose) auftreten. Deshalb sind weitere Untersuchungen zur Differenzierung zwischen entzündlicher und nicht entzündlicher Genese erforderlich /18/.

Therapieansätze

Obwohl in den letzten Jahren verschiedene Behandlungsoptionen entwickelt wurden, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, gibt es noch keine kurative Therapie für die MLD. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) bewirkt bei präsymptomatischen Patienten mit juveniler und adulter MLD eine Verlängerung der Überlebenszeit und eine Stabilisierung der ZNS-Symptome, zeigt aber nur geringen Einfluss auf die periphere Neuropathie. Die Gen-Therapie scheint diesbezüglich wirksamer zu sein und ist zudem die einzige Therapieoption für die spätinfantile MLD, allerdings nur bei asymptomatischen oder frühsymptomatischen Patienten.

Im Moment sind Behandlungsmöglichkeiten für Leukodystrophien enttäuschend spärlich gesät. Im Wesentlichen ist die einzige kurative Behandlungsoption eine Knochenmarktransplantation (BMT) / hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), die bisher aber nur für wenige Leukodystrophien wie z.B. Transplantationen sind in der Regel nur sinnvoll, wenn die Krankheit noch nicht zu weit fortgeschritten ist. Die Prozedur birgt jedoch Risiken. Zum einen dauert es einige Zeit bis die Wirkung der Zellen einsetzt, zum anderen scheint es, als kann bei einzelnen Patienten der Transplantationsprozess selbst den Krankheitsverlauf beschleunigen.

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Enzymersatztherapie (ERT) ist eine Option für einige der lysosomalen Erkrankungen (Gaucher-Krankheit, Fabry-Krankheit, Mucopolysaccharidose Typ I, II und VI; und Morbus Pompe) und für einige andere Erkrankungen hat die Enzymersatztherapie Wirksamkeit im Tier-Model gezeigt. Diese versprechen zumindest einen abgeschwächten Verlauf der Erkrankung.

Eine weitere Möglichkeit sind gezielte Diäten oder die Verwendung von Lorenzo`s Öl, eine Behandlung, die das Fortschreiten der X-chromosomalen Adrenoleukodystrophie in seiner zerebralen Form aufhalten soll.

Auch wenn die Behandlungsmöglichkeiten für Leukodystrophien begrenzt sind gibt es gute Möglichkeiten, die Versorgung von Patienten zu verbessern. Zusammen mit Arzt und Familien sollte besprochen werden, welche Behandlung und welche Versorgung für die Patienten am wichtigsten und hilfreichsten ist, denn allein die systematische Behandlung von Symptomen kann zu einer deutlichen Steigerung der Lebensqualität beitragen.Nicht selten leiden Patienten vor allem an sekundären Erkrankungen, die nur indirekt durch Leukodystrophien verursacht werden. Diese gilt es zu vermeiden. Wie erwähnt hängt die Myelinisierung auch von der Stimulation der Nervenzellen ab. Förderung der Entwicklung ist daher einer der wichtigsten Hebel, die zur Verfügung stehen. Kinder sollten so breite und umfassende Reize, Input und Training erfahren wie möglich.

Hoffnungsträger für die Zukunft

Es ist spannend zu beobachten, wie schnell sich Forschung in vielen Bereichen weiterentwickelt. Sei es die Molekularbiologie, die es ermöglicht, ein menschlichesGenom in wenigen Tagen zu sequenzieren, neuartige MRT Verfahren, die Myelinveränderungen genauer und quantitativer erfassen, Fortschritte in der Stammzellforschung und völlig neuartige Methoden mit denen gegebenenfalls einzelne Fehler im Genom eines Patienten repariert werden können. So findet die Entwicklung von Medikamenten spezifisch für Leukodystrophien in nur sehr begrenztem Umfang statt. Wie andere seltene Krankheiten ist die Anzahl der Patienten zu klein um eine kostenintensive Neuentwicklung durch Pharmafirmen zu finanzieren. Eine Möglichkeit dies zu umgehen ist die Wiederverwendung / Andersverwendung bereits zugelassener Medikamente. In Einzelfällen könnte dies eine Möglichkeit bieten, Medikamente trotz einer kleinen Patientenzahl bereitzustellen. So bleibt zu hoffen, dass Medikamente, die für neurodegenerative Erkrankungen wie MS, Alzheimer oder Parkinson entwickelt werden, eine Lösung für einzelne Leukodystrophien bieten. Auch Ansätze zur Gentherapie, bei der der Gendefekt selbst adressiert werden soll, scheitern noch vor allem an dieser Barriere. So funktioniert das Einschleusen einer fehlerfreien Kopie des betroffenen Gens in Oligodendrozyten z.B. durch Viruspartikel bisher nicht ausreichend effizient. Ein anderes Problem ist die späte Erkennung der Krankheiten, denn zu einer Diagnose kommt es meist erst, wenn Symptome zum Vorschein treten und der Zerfall des Nervensystems meist weit vorangeschritten ist. Immer mehr rückt auch die Verwendung von Stammzellen oder von modifizierten induzierten pluripotenten Stammzellen in den Fokus der Forschung. So wurde auch für die Behandlung vom Pelizaeus-Merzbacher Syndrom (PMD) die Verwendung von Stammzellen getestet, die sich zu Oligodendrozyten entwickeln sollen. Zwar hat diese zu einer sichtbaren Verbesserung der Myelinisierung im MRT-Bild geführt, eine deutliche Verbesserung des Zustandes der an der Studie beteiligten Jungen blieb jedoch aus. Eine Weiterentwicklung dieser Technologie ist entsprechend nötig.

Bei aller Bewegung in Forschung und Entwicklung ist es schwierig auf dem Laufenden zu bleiben. Umso wichtiger ist der Austausch mit verschiedenen Spezialisten auf diesem Gebiet z.B. beim ELA Familientreffen. Immer neue Methoden z.B. zur Diagnostik aber auch zur Behandlung neurologischer Erkrankungen machen Hoffnung auf neue Therapien, um einer Leukodystrophie zu begegnen. Dies wird auch deutlich durch die Vielfalt an Behandlungsansätzen, mit denen man aktuell und zukünftig diesen Erkrankungen begegnen will. Gleichzeitig besteht die Gefahr, dass viele Entwicklungen an Leukodystrophie Patienten vorbeiziehen. Das Forschungsfeld ist komplex und zu leicht verschwinden einzelne Erkrankungen in scheinbarer Bedeutungslosigkeit auf Grund der jeweils kleinen Zahl an Patienten.

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