Die Entwicklung des Zentralnervensystems (ZNS) ist ein komplexer und faszinierender Prozess, der bereits in den frühesten Stadien der Embryonalentwicklung beginnt. Dieser Prozess ist entscheidend für die Ausbildung eines funktionsfähigen Nervensystems, das die Grundlage für alle kognitiven, motorischen und sensorischen Fähigkeiten bildet. Störungen in dieser Entwicklungsphase können zu einer Vielzahl von angeborenen Fehlbildungen und neurologischen Erkrankungen führen.
Frühe Phasen der ZNS-Entwicklung
Die Entwicklung des Gehirns und Nervensystems beginnt beim Embryo mit der 3. Schwangerschaftswoche. Die Neurulation beginnt mit der Bildung der Neuralplatte, die sich im Verlauf entlang ihrer zentralen Achse einstülpt und die Neuralrinne mit seitlich gelegenen Neuralwülsten bildet. Die Neuralleistenzellen entstehen an den Rändern der Neuralplatten, die sich zum Neuralrohr falten. Aus dem Neuralrohr entsteht das ZNS, während Neuralleistenzellen um den sich entwickelnden Embryo wandern und sich vermehren, um Pigmentzellen, autonome und sensorische Nervenzellen, Schwann-Zellen und endokrine Zellen (chromaffine Zellen in der Medulla) hervorzubringen.
Die Neuralwülste fusionieren auf Höhe des 4.-6. Somiten und bilden das Neuralrohr; der weitere Verschluss des Neuralrohrs folgt sowohl in kraniale als auch in kaudale Richtung bis zum Verschluss der Enden am Ende der 4. SSW. Mit dem Schluss des Neuralrohres ist die Anlage des NS vollzogen. Das Lumen wird zum Ventrikelsystem des Gehirns und Rückenmarks.
Die Rolle der Neuralleiste
Während der embryonalen Entwicklung des ZNS wandern neuroektodermale Zellen in aufeinanderfolgenden Wellen von den Neuralleisten aus, um spezialisierte Strukturen des peripheren Nervensystems zu bilden, einschließlich sympathischer und parasympathischer Ganglien, chromaffiner Zellen und Schwann-Zellen.
Primäre und sekundäre Hirnbläschen
Das Gehirn entsteht aus den oberen zwei Dritteln der Neuralplatte (aus dem unteren Drittel entsteht das Rückenmark). Mit Fusion des kranialen Endes des Neuralrohrs (Neuroporus) entwickeln sich in der 4. Woche die 3 primären Hirnbläschen Prosenzephalon (Vorderhirn), Mesenzephalon (Mittelhirn) und Rhombenzephalon (Stammhirn). In der 5. Woche teilt sich das Vorderhirn in das Telencephalon und Diencephalon, und das Stammhirn trennt sich in das Met- und Myelencephalon, sodass 5 sekundäre Hirnbläschen entstehen.
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Das Telencephalon wird zur linken und rechten Großhirnrinde; das Diencephalon wird zum Thalamus, Hypothalamus und zur Glandula pienalis; das Mesencephalon wird zum Mittelhirn; das Metencephalon wird zum Pons und Kleinhirn; und das Myelencephalon wird zur Medulla oblongata. Der Rest des Neuralrohrs entwickelt sich zum Rückenmark.
Telencephalon, wird zur Großhirnrinde; dieser Teil des Neuralkanals wird zu den Seitenventrikeln und dem 3. Der Rest des Neuralkanals um das Metencephalon und Myelencephalon bildet den 4. Im Seiten-, 3. und 4. Ventrikeln entwickelt sich der Plexus choroideus (gelb) aus der ependymalen Auskleidung. Die Funktion des Plexus choroideus ist die Filtration des Blutes, um Ultrafiltrat in Form von Liquor in die Ventrikel abzugeben.
Zelluläre Prozesse während der ZNS-Entwicklung
Während der Entwicklung des ZNS können 4 zelluläre Grundprozesse beschrieben werden:
Zellvermehrung (Neurogenese): In den folgenden Wochen und Monaten wird im Gehirn eine Unmenge von Nervenzellen durch Zellteilung gebildet. Von diesen wird ein Teil vor der Geburt wieder abgebaut.
Zellwanderung (Migration): Neurone wandern von der ventrikulären Zone zur Randzone, indem sie Gliazellen folgen, die sich über die gesamte Länge ausdehnen. Die Wanderung der Neuroblasten vom Ort der letzten Zellteilung (ihrem Geburtsort) zu ihrem Funktionsort.
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Neuronale Differenzierung: Die morphologische, physiologische und neurochemische Differenzierung von Neuronen ist ausschlaggebend für ihr zielgerichtetes Funktionieren. Jede Zelle, die ihre persönliche Identität nicht erreicht, stört den Leistungsumfang des neuronalen Netzwerkes und wird eliminiert. Die Entwicklung eines Langzeitgedächtnisses, das uns erlaubt, Erlebnisse und Erfahrungen, die Jahre zurückliegen, zu erinnern, dauert aber noch einige Zeit. Deshalb gibt es an die ersten drei bis vier Lebensjahre keine Erinnerung und meist nur wenige an das 5. und 6. Lebensjahr.
Modifizierung von Verbindungen (Synaptogenese): Während der Synaptogenese werden zunächst provisorische Kontakte geknüpft. Erst wenn dauerhafte Verbindungen mit definierten Partnern zustande kommen, werden diese stabilisiert. Die Beeinträchtigung dieses Prozesses, der für die normale Entwicklung notwendig ist, führt zu vielfältigen und gut charakterisierten Defekten.
Apoptose: Programmierter Zelltod
Der während der Differenzierung des NS stattfindende massive (physiologische) Zelluntergang (Selbstmord) wird als Apoptose bezeichnet. Während der Entwicklungsphase dient die Apoptose hauptsächlich der Kompensierung von Fehlentwicklungen ("Irrläufern" der Ontogenese) und der Anpassung der Neuronenzahl an die Größe der innervierten Territorien; aber auch fokale Läsionen während der Entwicklung scheinen durch Signale, die durch Apoptose ausgelöst werden, repariert zu werden.
Adhäsionsmoleküle
Für die Zellverschiebungen während der Entwicklung sind Zell-Zell-Interaktionen nötig. Zellpaarung (Adhäsion) und Trennung (Dishäsion) werden dabei durch sog. Adhäsionsmoleküle vermittelt.
Die Entwicklung des Gehirns im Detail
Hirnkrümmungen
Wenn das Neuralrohr wächst, beugt es sich mehrmals in der Sagittalebene. Eine zervikale Flexur tritt zwischen dem Rückenmark und dem Rhombencephalon auf. Die cephale Flexur tritt zwischen dem Prosencephalon und dem Mesencephalon auf.
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Entwicklung des Hirnstamms
Im kranialen Hirnstamm ist die Dachplatte mehr geöffnet und hat ein „offenes Buch“-Aussehen. Der Sulcus limitans trennt noch die Flügel- und die Basalplatte, aber sie liegen jetzt lateral (Flügelplatte) und medial (Basalplatte). Wenn sich der Hirnstamm entwickelt, erscheint der Olivenkern; er ist eine charakteristische Struktur im Hirnstamm, da er als sensorischer Relaisbereich fungiert. Pontine Kerne werden sensorischen Ursprungs sein, sie wandern anterior zur Basalplatte. Der Pons sitzt ventral und anterior.
Entwicklung des Rückenmarks
Aus dem kaudalen Abschnitt des Neuralrohres entsteht das Rückenmark. Das Neuralrohr ist hinten durch eine Dachplatte und vorne durch eine Bodenplatte verschlossen. Die Marginalzone ist der Bereich neben der Intermediärzone. Die Zellen proliferieren aus der ventrikulären Zone, um die Lücke zu füllen, so dass der Bereich des Rückenmarks begrenzt wird. Die Basalplatte wird zum Vorderhorn des Rückenmarks und ihre Neuronen haben eine motorische Funktion.
Entwicklung des Neokortex
Aus den beiden seitlichen Ausstülpungen des Vorderhirnbläschens (Großhirnbläschen) entstehen die Großhirnhemisphären. Der Wandaufbau entspricht zunächst dem des Neuralrohrs. Mit Beginn der Wanderung der (postmitotischen) Neurone entwickelt sich wie im Rückenmark die Intermediärzone. Wenn sich die Zellen der Intermediärzone ab dem dritten Entwicklungsmonat am Übergang zur Marginalzone zu differenzieren beginnen, entsteht hier allerdings (neben der Ventrikelzone, Intermediärzone/Mantelzone und Marginalzone) eine weitere Zone, die als Rindenzone (Kortexplatte) bezeichnet wird.
Diese fetale Schichtung wird ab der 25. Gestationswoche einer Umwandlung unterzogen, die bis zur Geburt andauert. Erst nach der Geburt findet die Ausreifung des Kortex statt und damit zeigt sich auch histologisch der typische Rindenaufbau. Obgleich der ontogenetische Bauplan des Neocortex im Prinzip in allen Regionen gleich ist, finden sich in der endgültigen Ausgestaltung der verschiedenen Regionen mehr oder weniger große Unterschiede, die eine Abgrenzung der Hirnregion nach zytoarchitektonischen, myeloarchitektonischen und biochemischen Gesichtspunkten erlaubt.
Windungen (Gyri) und Furchen (Sulci) finden sich ab der 2. Hälfte der Schwangerschaft. Zuerst werden die seitliche Querfurche (Sulcus lat.), die Zentralfurche (Sulcus centralis), der Sulcus parieto-occipitalis und der Sulcus collateralis erkennbar. Sie werden als Primärfurchen (oder auch als Fissuren) bezeichnet und können zur Reifungsbestimmung des Gehirns herangezogen werden.
Fontanellen und Schädelnähte
Auf dem Schädeldach sind sechs Fontanellen zu finden, darunter zwei unpaare Hauptfontanellen und vier kleinere, paarige Fontanellen.
- Fonticulus anterior (vordere Fontanelle): unpaar, Verknöcherung im 2. Lebensjahr. Verbindung von Fonticulus anterior mit dem Fonticulus posterior und Verknöcherung im 20. bis 30. Lebensjahr.
- Fonticulus posterior (hintere Fontanelle): unpaar, Verschluss im 3. Monat. Verbindung von Fonticulus posterior nach links und rechts mit dem Fonticulus posterolateralis und Verknöcherung im 40. bis 50. Lebensjahr.
- Fonticulus anterolateralis (vordere Seitenfontanelle): paarig, Begrenzung durch das Os parietale, Os frontale, Os temporale und die Ala major des Os spheonoidale und Verknöcherung im 6. Monat. Verbindung von Fonticulus anterior nach links und rechts mit dem Fonticulus anterolateralis und Verknöcherung im 30. bis 40. Lebensjahr.
- Fonticulus posterolateralis (hintere Seitenfontanelle): paarig, Begrenzung durch das Os parietale, Os temporale und Os occipitale begrenzt und Verknöcherung im 18. Monat.
- Sutura sagittalis (Pfeilnaht)
- Sutura coronalis (Kranznaht)
- Sutura lambdoidea (Lambdanaht)
Die Schädelknochen sind bei der Geburt noch nicht vollständig verknöchert, sodass sie sich bei der Geburt verformen können.
Gesichtsentwicklung
- Ende der 4. Woche: Stomodeum ist inferior von Unterkieferwülsten (blau), lateral von Oberkieferwülsten (gelb) und superior von frontonasalen Wülsten (grün) umgeben.
- 5. Woche: Nasolacrimal markiert den Bereich des Übergangs zwischen der frontonasalen Wulst (grün) und der maxillaren Wulst (gelb).
- 6. Woche: Nach Kontakt zwischen den medialen Nasenwülsten (grün) und der Oberkieferwulst (gelb) dehnen diese sich nach inferior und verschmelzen mit den Oberkieferwülsten zu Wange und Oberlippe.
- 7. Woche: Mediane Nasen- (grün) und Maxillar- (gelb) Wülste breiten sich nach außen aus und bilden die Oberlippe. Diesem Prozess folgt die Verschmelzung der rechten und linken medialen Nasenwülste zur Nasenmitte und dem Philtrum entlang der Mittellinie der Oberlippe.
- Endgültiges Bild des entwickelten Gesichts.
Einflussfaktoren und Störungen der ZNS-Entwicklung
Während der gesamten Schwangerschaft sind die neuronalen Strukturen äußerst empfindlich und damit anfällig gegenüber äußeren Einflüssen. Alkoholkonsum, Rauchen, Strahlung, Jodmangel und bestimmte Erkrankungen der Mutter, wie beispielsweise Infektionskrankheiten können zu einer Schädigung des sich entwickelnden Nervensystems führen. Auch Medikamente sollten nur nach Absprache mit dem Arzt eingenommen werden, um eventuelle negative Auswirkungen auf den Embryo zu verhindern.
Entwicklungsstörungen des Zentralnervensystems stellen mit einer Häufigkeit von 1 pro 100 Lebendgeborene die häufigsten Entwicklungsstörungen des Menschen dar und werden meist bereits im Rahmen der Feindiagnostik im Verlauf einer Schwangerschaft diagnostiziert. Sie können isoliert oder im Rahmen von Syndromen auftreten. Prä- und postnatale Mortalität und Morbidität hängen entscheidend von der Art der Entwicklungsstörung und der Beteiligung weiterer Organsysteme ab. Ursächlich spielen sowohl genetische Veränderungen als auch umweltbedingte Faktoren. Zu Letzteren zählen teratogene Substanzen (z. B. Alkohol, bestimmte Antiepileptika und Antibiotika, Retinoide), Virusinfektionen (z. B. Zytomegalie, Röteln, Varizellen, Herpes simplex, Zika), Toxoplasmose-Infektion, Strahlenexposition, Stoffwechselkrankheiten, schwere Mangel- und Fehlernährung, Hyperthermie, Adipositas und Diabetes mellitus der Schwangeren.
Neuralrohrdefekte (Dysraphien)
Neuralrohrdefekte: Eine der häufigsten angeborenen ZNS-Fehlbildungen. Die Defekte entwickeln sich zwischen der 3. und 4. Schwangerschaftswoche und werden oft durch einen Folsäuremangel verursacht. Dysraphien oder Verschlussstörungen des Neuralrohrs entstehen mit einer Prävalenz von ca. 0,5-2:1000 Schwangerschaften.
- Kraniorachischisis: Verschlussstörung großer Abschnitte des Neuralrohrs oder komplette Verschlussstörung. Bei Letzterer liegt eine Anenzephalie und eine komplette Spina bifida vor.
- Anenzephalie: Verschlussstörung des anterioren Neuroporus am 23./24. Tag post conceptionem mit fehlender Entwicklung wesentlicher Teile des Gehirns. Meist sind Kleinhirn, Hirnstamm und Rückenmark vorhanden, sodass die Kinder zwar einige Primitivreflexe aufweisen, aber wenige Stunden bis Wochen nach Geburt versterben.
- Meningozele/Enzephalozele: Verschlussstörung des Schädelknochens (mesodermaler Defekt), typischerweise in der Medianlinie, bei der durch den Defekt Meningen und Liquor (Meningozele) oder Hirngewebe (Enzephalozele, Meningoenzephalozele) hernieren. Am häufigsten liegt eine solche Verschlussstörung okzipital in der Medianlinie vor (ca. 80 % der Fälle) und ist von Haut bedeckt.
- Spina bifida: Partielle Verschlussstörung des Neuralrohrs mit defekter Fusion posteriorer spinaler knöcherner Elemente. Es werden offene (Spina bifida aperta) von geschlossenen (Spina bifida occulta) Defekten unterschieden.
- Diastematomyelie: In zwei Hälten aufgespaltenes Rückenmark, wobei die beiden Hälften durch von einem gemeinsamen oder von zwei durch einen knöchernen Sporn getrennten Duraschläuchen umgeben sein können.
Arnold-Chiari-Malformationen (CM)
Die Chiari-I-Fehlbildung ist eine angeborene Erkrankung, die mit ektopen Kleinhirntonsillen unterhalb des Foramen magnum einhergeht. Die Kinder sind in der Regel asymptomatisch. Die Chiari-II-Fehlbildung wird durch Herniation der Kleinhirntonsillen sowie des Vermis durch das Foramen magnum verursacht. Innerhalb der Neonatalperiode entwickeln 80-90 % der Patienten einen shuntpflichtigen Hydrozephalus. Im Rahmen der Chiari-II-Malformation können u. a. Atemantriebsstörungen, Schluckstörungen und Hirnnervenparesen auftreten.
Kraniosynostosen
Kraniosynostosen: vorzeitige Verknöcherung von Schädelnähten. Damit wird das normale Wachstum des Schädels gestört und es kommt zu einer Kompensation, indem andere Bereiche verstärkt wachsen. Der Scaphocephalus (Kahnschädel) ist die häufigste Form der Kraniosynostosen. Es ist die Sutura sagittalis betroffen, wodurch ein Breitenwachstum des Schädels verhindert wird und dieser eine nach oben längliche Form annimmt, um dem Gehirn ausreichend Platz zu ermöglichen. Beim Turricephalus (Turmschädel) ist die Kranznaht von der vorzeitigen Verknöcherung betroffen.
Holoprosenzephalie
Holoprosenzephalie: eine Störung, die durch eine verminderte Aktivität des Sonic-Hedgehog-Gens verursacht wird und zu einer Verengung des Gesichts führt. Schwerere Fälle umfassen eine fehlende Trennung der rechten und linken Großhirnrinde sowie Zyklopie. Eine Holoprosenzephalie bezeichnet eine inkomplette oder fehlende Trennung der Großhirnhemisphären und tritt mit einer Prävalenz von ca. 0,5-1:10.000 Lebendgeburten auf. Ursächlich ist eine Störung der Trennung des Prosencephalons in eine rechte und eine linke Hemisphäre zwischen dem 18. und 28. Tag post conceptionem.
Die Rolle von Makrophagen bei der ZNS-Entwicklung
Si Chen vom Team um Ana Martin-Villalba, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg, zeigte nun, dass diese Immunzellen eine wichtige Rolle bei der Gehirnentwicklung spielen: „Wir haben in unserer aktuellen Arbeit gezeigt, dass das Immunsystem während der ZNS-Entwicklung mit dem Gefäß- und Nervensystem interagiert“, sagt die Wissenschaftlerin. Die ZNS-Makrophagen bilden das Signalmolekül CD95L, mit dem sie das gemeinsame Wachstum von Nervenzellen und Blutgefäßen steuern.
So steuern die ZNS-Makrophagen die koordinierte Entwicklung beider Systeme (Nerven und Blutgefäße) - „über das gleiche Molekül, nämlich CD95L, gemeinsam und gleichzeitig“, ergänzt die Wissenschaftlerin. Das von Makrophagen gebildete CD95L aktiviert seinen passenden Rezeptor CD95 auf Blutgefäßen: Diese wachsen und verzweigen sich. Ebenso wird der Rezeptor CD95 auf Neuronen aktiviert: Die Nervenzellen verzweigen sich in der sich entwickelnden Hirnrinde und der Netzhaut des Auges.
ZNS-Entwicklung und neurologische Erkrankungen im Erwachsenenalter
Befunde der letzten Jahre weisen darauf hin, dass die Entwicklung des Zentralnervensystems (ZNS) einen signifikanten Einfluss auf das Auftreten von neuropsychiatrischen und -degenerativen Erkrankungen im Erwachsenenalter ausübt. Die pathophysiologischen Zusammenhänge zwischen den Mechanismen der Gehirnentwicklung und den Erkrankungen des ZNS im Erwachsenenalter sind jedoch weitgehend unbekannt.
Aktuelle Forschung und Therapieansätze
Im Forschungsschwerpunkt ZNS-Entwicklung und Neurologische Erkrankungen besteht standortübergreifend eine besondere Expertise zur Identifizierung von Biomarkern und zur Entwicklung neuer Therapieoptionen, wie Gen-, Zell- und Medikamententherapien, beispielsweise durch Drug Repurposing. Durch die enge Verzahnung von grundlagenwissenschaftlicher Analyse und klinischer Forschung sollen Pathomechanismen besser verstanden sowie neue Diagnose- und Therapieverfahren entwickelt und zeitnah in die praktische Anwendung gebracht werden.
Die Therapie von Patienten mit Spina bifida aperta sollte von Anfang an und lebenslang in einem interdisziplinären und multiprofessionellen Team aus Neuropädiatern/Neurologen, Neurochirurgen, Orthopäden, Urologen, Nephrologen, Kinderchirurgen, Physio- und Ergotherapeuten, Logopäden und Sozialarbeitern erfolgen. Der operative Verschluss der Spina bifida aperta sollte innerhalb der ersten 2 Lebenstage erfolgen.
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