In über 100 Jahren hat sich die Alzheimer-Krankheit von einem Randphänomen zu einem weltweiten Gesellschaftsproblem entwickelt. Mittlerweile sind viele mögliche Ursachen bekannt. Die Geschichte der Alzheimer-Forschung ist eine Geschichte von Entdeckung, Verwirrung, Hoffnung und Rückschlägen.
Die Anfänge: Auguste Deter und Alois Alzheimer
Die Geschichte beginnt 1901 mit der Einlieferung von Auguste Deter in die „Anstalt für Irre und Epileptische“ in Frankfurt am Main. Die Hausfrau Auguste war die erste von unzähligen Alzheimerpatienten: Unbekannte Senioren traf es genauso wie Staatenlenker, Sportler, Sprachvirtuosen. Erinnerungen an jene, die dem Vergessen anheimfielen. Der behandelnde Arzt Alois Alzheimer (1864-1915) diagnostizierte der Patientin Auguste Deter „Präseniles Irresein“. Sie erinnerte sich kaum an ihren Vornamen, war misstrauisch, aggressiv und weinerlich. „Ich habe mich sozusagen verloren“, sagte Auguste Deter zu ihrem Arzt Alois Alzheimer. Das Verhalten der Patientin beschäftigte Alzheimer so sehr, dass er sich nach ihrem Tod 1906 ihre Krankenakte und Gewebeproben nach München schicken ließ, wo er inzwischen an der Königlich Psychiatrischen Klinik arbeitete. Zwar war damals auch schon ein Krankheitsbild namens „Altersblödsinn“ bekannt, das bei älteren Menschen auftrat. Doch Auguste Deter war erst 56 Jahre alt, als sie starb.
Schnell kam dem der Gedanke, dass es sich bei Frau Deter nicht um Altersdemenz handeln konnte - dafür war sie mit 51 Jahren einfach zu jung. Alzheimer vermutete biologische Ursachen für den geistigen Verfall seiner Patientin. Nach dem Tod von Auguste Deter 1906 untersuchte er ihr Gehirn. Als er ihre Gewebeproben unter dem Mikroskop untersuchte, entdeckte er, was Forscher wie Haass noch immer vor Rätsel stellt: unförmige Amyloid-Plaques, die weite Teile des Gehirns durchsetzten; außerdem Unmengen merkwürdiger Bündel, die aus abgestorbenen Zellen herausquollen. Er fand zerstörte Nervenzellen mit Bündeln faseriger Strukturen, den sogenannten Neurofibrillen, sowie Eiweißablagerungen außerhalb der Zellen (Plaques). Seine Theorie, dass geistige Erkrankungen organische Ursachen hätten, sah er damit bestätigt.
Alzheimer stellte seine Forschungsergebnisse im gleichen Jahr auf der 37. Versammlung der Südwestdeutschen Irrenärzte in Tübingen vor. Zu seiner Enttäuschung wurden seine Erkenntnisse zunächst überhaupt nicht ernst genommen. Denn damals ging man noch davon aus, dass „Altersblödsinn“ keine biologischen Ursachen habe, sondern auf einen unzüchtigen Lebenswandel zurückzuführen ist.
Sein Vorgesetzter Dr. Emil Kraepelin nahm die Krankengeschichte von Auguste Deter 1910 in einem Lehrbuch auf und nannte sie die „Alzheimersche Krankheit“. Ob Alzheimer wirklich der genuine Entdecker des Krankheitsbildes war, ist bis heute nicht ganz klar, ähnliche Fälle sollen zuvor berichtet worden sein. Doch sein damaliger Mentor, der Psychiater Emil Kraepelin, verewigte seinen Schüler im Namen der Krankheit. Die von Alois Alzheimer vor über 100 Jahren entdeckten Veränderungen im Gehirn von Auguste Deter bilden bis heute die Grundlage der aktuellen Alzheimer-Forschung.
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Die lange Zeit des Stillstands und das Wiedererwachen des Interesses
Bis Anfang der 1970er-Jahre bleiben die Mechanismen ungeklärt, doch wird deutlich, dass die Alzheimer-Krankheit altersabhängig zunimmt. Sie ist keineswegs eine seltene Erkrankung jüngerer Patienten, wie noch Alois Alzheimer selbst geglaubt hatte. Befürchtungen kommen auf, dass der demografische Wandel - immer mehr ältere, immer weniger junge Menschen - zu einer Explosion der Patientenzahlen führen könnte. Sie bringen die USA schon 1974 dazu, das Nationale Institut für Alterung (NIA) zu gründen.
Schlüsselentdeckungen und Hypothesen
Die Identifizierung der Alzheimer-Krankheit als häufigste Demenzursache
1976 identifiziert Robert Katzman, Pionier der Alzheimer-Forschung, die Alzheimer-Krankheit als die mit 60 Prozent der Demenzen am weitesten verbreitete Demenzerkrankung überhaupt.
Gründung von Alzheimer-Gesellschaften und Forschungszentren
1980 wird in den USA die erste Alzheimer-Gesellschaft der Welt (www.alz.org) gegründet. Vier Jahre später beginnt die Förderung eines Netzwerks aus Alzheimer-Zentren.
Die Beta-Amyloid-Hypothese
1984 veröffentlichen George Glenner und Caine Wong von der University of California in San Diego Ergebnisse, wonach ein Peptid namens Beta-Amyloid Hauptbestandteil der Plaques ist - der erste Hauptverdächtige für die Auslösung des Nervenzell-Schadens. Die Rolle, die APP im gesunden Körper spielt, ist bis heute nicht vollständig geklärt. Man nimmt an, dass es an der Aktivität von Synapsen beteiligt ist und für das Überleben von Neuronen wichtig ist. Wird APP auf eine bestimmte Weise enzymatisch gespalten, kann es zur Freisetzung des Beta-Amyloid-Peptids kommen. Dieses kann sich zu Plaques verklumpen. Man nimmt an, dass ein Zwischenprodukt bei der Bildung der Plaques, die so genannten Oligomere, benachbarte Nervenzellen und vor allem Synapsen schädigen. Die „Beta-Amyloid-Hypothese“ findet über die Jahre immer mehr Anhänger.
Die Tau-Hypothese
1986 publizieren Inge Grundke-Iqbal und Kollegen vom staatlichen New Yorker Institut für Grundlagenforschung zu Entwicklungsstörungen (OPWDD) eine sehr interessante Arbeit. Nach ihren Erkenntnissen ist ein mit bestimmten Zellskelett-Proteinen, den Mikrotubuli, verbundenes Protein namens „Tau“ Bestandteil der Neurofibrillen, der fädigen Strukturen innerhalb der Zellen. Mit Tau erscheint der zweite Hauptverdächtige. Die „Tau-Hypothese“ wird von den „Tauisten“ befürwortet. Laut Eckhard und Eva-Maria Mandelkow vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Bonn spielt Tau im gesunden Körper eine wichtige Rolle: „Es stabilisiert die Mikrotubuli, die in Nervenzellen besonders wichtig für Transportvorgänge sind. Das gemeinsame Auftreten von Plaques und Neurofibrillen ist charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit.
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Der Streit um die Ursache: Beta-Amyloid oder Tau?
Der Streit darum, welches von beiden Ereignissen die Ursache ist, prägt die Forschung über Jahre. Für Luís Maia vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen ist er jedoch mittlerweile so gut wie beigelegt: „Die Hinweise haben sich dahingehend verdichtet, dass die Beta-Amyloid-These wahrscheinlicher erscheint. Allerdings ist bekannt, dass die kognitiven Defizite bei Alzheimer eng mit der Menge und der Verteilung von Tau-Fibrillen zusammenhängen. Eva-Maria Mandelkow: „Das weist darauf hin, dass Tau am Absterben der Neuronen beteiligt ist.“ Heute geht es darum herauszufinden, ob Beta-Amyloid der Auslöser dafür ist und ob noch andere Faktoren eine Rolle spielen, zum Beispiel Entzündungsreaktionen im Gehirn. Auch ist nicht geklärt, wodurch die zunächst harmlosen Eiweißstoffe pathologisch werden. Wir alle produzieren von Anfang an Amyloid, schon als Baby im Mutterleib. Die Produktion allein führt nicht zu einer Alzheimer-Pathologie - sie ist ein normaler Vorgang.
Die Rolle genetischer Faktoren
Nun, mehr als 100 Jahre nach dem Tod von Auguste D., haben Forscher aus Gießen und Sydney den historischen Fall endgültig geklärt.Sie isolierten das Erbgut aus den Hirnschnitten der 1906 gestorbenen Patientin. Dabei fanden sie eine seltene Gen-Mutation, die zu der Alzheimer-Krankheit führen kann. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „The Lancet Neurology“ veröffentlicht, wie die Universität Gießen am Freitag mitteilte.
Die Wissenschaftler suchten in der DNA der von Alzheimer persönlich angefertigten Hirnschnitte nach Mutationen - und fanden eine Veränderung beim sogenannten Gen Präsenilin 1.Sie beeinträchtigt die Funktion eines Enzymkomplexes, was zur Bildung von Ablagerungen führen kann, die für die Alzheimer-Erkrankung typisch sind.
Damit ist der Fall noch weniger typisch als bereits bekannt: Nur in fünf Prozent der Alzheimer-Fälle bricht die Krankheit vor dem 65. Lebensjahr aus - Auguste D. 03. Patientinnen und Patienten mit Alzheimer oder Demenzerkrankungen leben oftmals im Augenblick. Die Zukunft und die Vergangenheit verschwinden für sie im Nebel und es ist umso wichtiger, ihnen das Hier und Jetzt lebenswert auszugestalten.
Medikamentenentwicklung und klinische Studien
1987 entsteht Hoffnung auf Besserung. In den USA läuft der erste Test eines Medikaments gegen Alzheimer-Symptome an: Tacrin beruht auf der Modulation eines Neurotransmitters (Acetylcholin) und seiner Rezeptoren. Es gleicht den Mangel an Acetylcholin aus, der bei Alzheimer durch das Absterben cholinerger Neuronen entsteht. Die Wirksamkeit ist allerdings gering. 1993 kommt Tacrin auf den Markt.
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Doch obwohl Medien und Ratgeber schon lange berichten, dass Medikamente den Verlauf der Krankheit verlangsamen, können die zugelassenen Arzneien die Symptome nur dämpfen. Sie lindern zum Beispiel die Vergesslichkeit ein wenig, indem sie die Verfügbarkeit von Botenstoffen im Gehirn erhöhen. Gegen den Niedergang der Nervenzellen richten sie gar nichts aus. Deshalb suchen Forscher andere, neue Substanzen. Untersucht werden sowohl reine Arzneistoffe als auch Immuntherapien und Impfungen. Und viele dieser Therapien zielen darauf ab, die Verklumpungen im Gehirn aufzulösen oder sogar zu verhindern.
Zu diesen Mitteln gehörte auch der Hype des Jahres: Solanezumab, ein Antikörper, der ganz gezielt an das verklumpende Eiweiß bindet. Mehrere große Studien mit Solanezumab waren zuvor allerdings grandios gescheitert, bei der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA bescheinigte ein Mitarbeiter dem Mittel inoffiziell das Schicksal eines "Schneeballs an einem sehr heißen Ort".
Doch die beteiligten Forscher fanden in den Daten doch noch einen winzigen Effekt und setzten die Studie bei Patienten mit milden Alzheimersymptomen fort. Gerüchte von einem Erfolg machten bald die Runde. Als die ersten Ergebnisse der verlängerten Studie in diesem Jahr auf einer Konferenz vorgestellt werden sollten, war die Spannung gewaltig, der Saal während des Vortrags überfüllt. "Man hätte eine Stecknadel fallen hören können", erinnert sich Christian Haass von der Ludwig-Maximilians-Universität in München. Wie Haass besuchten viele Molekularbiologen das Ereignis, aber es waren auch Kliniker dabei, Ärzte, die der biomedizinischen Alzheimerforschung zuletzt nicht mehr viel Vertrauen entgegengebracht hatten.
Nach der Präsentation hörte man sie nun sagen: "Das ist es." Der Antikörper schien den Verlauf der Krankheit tatsächlich zu bremsen. Und zwar umso stärker, je mehr man dem Patienten von dem Präparat verabreichte - normalerweise ein klares Zeichen für eine Wirkung. Ein paar Monate später sind aber wichtige Fragen immer noch nicht beantwortet: Welche Wirkung ist das, und wie groß kann sie sein, wenn man mit dem gleichen Mittel in anderen großen Studien keinen Erfolg hatte? Kann der Antikörper Alzheimer tatsächlich stoppen?
Update Dezember 2021 von Alzheimer-Deutschland: Wie bekannt, ist man in der Pharmakologie bis heute nicht so weit, ein wirksames Medikament gegen Alzheimer-Demenz und andere Formen der Demenz präsentieren zu können. Das in diesem Sommer in den Medien viel besprochene Medikament Aduhelm (Wirkstoff: Aducanumab) scheint - abgesehen von der äußerst merkwürdigen Zulassungslage - höchst fragwürdig zu sein.
Deutschland holt auf: Nationale Strategien und Forschungszentren
Deutschland hinkt der Entwicklung hinterher. Es gibt bis Ende des Jahrhunderts zwar Forschungsförderung, aber immer noch keine nationale Strategie. 1995 wird mit der Alzheimer Forschung Initiative e.V. der erste private Verein gegründet, der Alzheimer-Forschung fördert. 2000 folgt die Gründung der Hans-und-Ilse-Breuer-Stiftung. 2009 wird das „Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen“ mit Hauptsitz in Bonn gegründet, eine außeruniversitäre Forschungseinrichtung mit Teilinstituten an zehn Standorten.
Die wachsende globale Belastung und die wirtschaftlichen Auswirkungen
Im selben Jahr gibt Alzheimer’s Disease International (ADI), Dachverband der Alzheimer-Gesellschaften weltweit, den ersten „Welt-Alzheimerbericht“ heraus. Wurden bis 2010 35,6 Millionen Demenzkranke prognostiziert, verdoppelt sich die Zahl laut Hochrechnungen alle 20 Jahre - bis 2050 auf 115,4 Millionen. Ein kostenintensives Unterfangen. 2010 kosteten Demenzerkrankungen weltweit 604 Milliarden Dollar. Laut Schätzung des Welt-Alzheimerberichts von 2010 werden die Kosten bis 2030 um 85 Prozent ansteigen. Dementsprechend hatte der Bericht 2011 „Die Vorteile frühzeitiger Diagnose und Intervention“ zum Gegenstand.
Prävention und psychosoziale Aspekte
Eine gute Prävention sieht laut Hans Förstl, Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Klinikums Rechts der Isar, München, unter anderem so aus: „Sehr wichtig ist es, das Gehirn anzuregen. Nicht mit stupidem Gehirnjogging, sondern mit allem, was den Menschen erfreut.“ Bei bereits bestehender Demenz können so genannte Antidementiva helfen: „Medikamente, die die geistige Leistungsfähigkeit etwas verbessern.“ Was häufig vernachlässigt werde, sei die Behandlung von Begleiterkrankungen, die zusätzlich die geistige Leistungsfähigkeit beeinträchtigen (siehe: Morbus Alzheimer - Prof.
Manche Forscher und vor allem Ärzte weigern sich inzwischen, eine Demenz als den schwerst möglichen Schicksalsschlag zu betrachten, der eine lebenswerte Existenz unmöglich mache. Auch Christian Haass sagt, man könne nicht mit Sicherheit davon ausgehen, dass sich Alzheimerkranke unwohl fühlen. "Es ist daher ungemein wichtig, auch in die psychosoziale Forschung zu investieren."
Es gibt zudem einen Bereich der Forschung, der die Alzheimer'sche Demenz nicht primär als Krankheit sieht, sondern als reguläres Phänomen des Alterns. Dort wurden in den vergangenen Jahren wohl die wichtigsten Erkenntnisse dazu geliefert, wie man der Demenz vorbeugen kann. Man weiß inzwischen, dass Lebensstilfaktoren wie Übergewicht, Diabetes, Bewegungsarmut und ganz besonders das Rauchen den Alterungsprozess beschleunigen - und damit Alzheimer begünstigen. Ähnliches gilt für unbehandelte Depressionen, die als massiver Risikofaktor gelten.
Manche Ärzte raten zu Neugier und geistiger Beweglichkeit. Die sind nun weniger leicht zu planen als die tägliche Fahrt mit dem Fahrrad. Vor allem Neugier ist mehr Wesenszug als Übungssache. Doch wenn sich alle darum bemühten, ließe sich wahrscheinlich ein Drittel aller vorhergesagten Demenzen verhindern. Das wären mehr als eine Million Fälle allein in Deutschland.
Die Alzheimer-Forschung heute und die Suche nach dem "Alzheimer-Code"
Heute arbeiten weltweit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler an der Erforschung dieser komplexen und bis heute unheilbaren Krankheit. Es gibt jedoch Therapien und Medikamente, die den Krankheitsverlauf verzögern und die Lebensqualität der Erkrankten verbessern können. Was die diagnostischen Möglichkeiten angeht, hat Eva-Maria Mandelkow Positives zu vermelden: „Bei bildgebenden Verfahren wie MRT und PET tut sich unheimlich viel.“ Es gibt bereits Möglichkeiten, abgelagertes Amyloid mit PET-Verfahren sichtbar zu machen. Eine ursächliche Behandlung hingegen wird es so schnell nicht geben, gibt Eckhard Mandelkow zu bedenken. „Das geht deshalb nicht, weil die Alzheimer-Krankheit multifaktoriell ist.
"Wir bekommen die besten Voraussetzungen, um den Alzheimer-Code zu knacken", sagt Nicotera. Fragt man Nicotera nach künftigen Forschungsschwerpunkten, zählt er wie auf Knopfdruck eine lange Liste auf: Welche Stoffe schädigen genau die Nerven? Wo nimmt der Schaden seinen Lauf? Was muss zusammenkommen, damit die Krankheit entsteht? Sind erblicher und altersbedingter Alzheimer vielleicht zwei verschiedene Krankheiten? Was sind die natürlichen Funktionen der Amyloid-Moleküle? "Neue Methoden und Blickwinkel sind so wichtig wie neue Zielmoleküle", sagt Nicotera.