Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und aggressivste primäre Hirntumor. Die jährliche Inzidenz des Glioblastoms beträgt 3,2 pro 100.000. Nur einer von vier Betroffenen lebt zwei Jahre nach Diagnose noch, und nach fünf Jahren sind es nur noch 5 bis 10%. Trotz aggressiver Therapie weisen Patientinnen und Patienten mit Glioblastom weiterhin eine deutlich reduzierte Lebenserwartung auf. Angesichts dieser düsteren Prognose ist die Forschung intensiv bemüht, neue und wirksamere Therapien zu entwickeln. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Studien und innovative Ansätze in der Glioblastom-Therapie, wobei ein besonderer Fokus auf Zwei-Jahres-Ergebnisse und vielversprechende neue Wirkstoffe gelegt wird.
Aktuelle Therapiestandards und Herausforderungen
Bislang bestand der Therapiestandard in der Tumorresektion, gefolgt von einer kombinierten Radio-/Chemotherapie mit Temozolomid und anschließender Temozolomid-Erhaltungstherapie. Trotz dieser Maßnahmen entwickeln sich Glioblastome häufig erneut. Die Heilungschancen von Betroffenen sind schlecht, die Lebenserwartung ist meist deutlich reduziert. Selbst wenn die prognostisch günstige Methylierung des MGMT-Promotors vorliegt und mit einem guten Ansprechen auf eine Temozolomid-Therapie (TMZ) zu rechnen ist, ist das Überleben nach Rezidiv kurz (12 Monate). Aus diesem Grund besteht ein großes medizinisches Bestreben nach verbesserten und überlebensverlängernden Zweitlinien-Therapien.
Tumortherapiefelder (TTFields): Eine vielversprechende Ergänzung
Nun zeigte eine in JAMA hochrangig publizierte Studie, dass die zusätzliche Therapie mit Tumortherapiefeldern (TTFields) das progressionsfreie und das Gesamtüberleben signifikant verlängern kann. Bei der Therapie mit Tumortherapiefeldern „TTFields“ werden über vier Heftplaster mit Keramikgel-Pads (so genannte Transducer Arrays), die auf der enthaarten Kopfhaut fixiert werden, elektrische Wechselfelder (200 kHz) appliziert. Verbunden werden die Pads mit einem mobilen, batteriebetriebenem Therapiegerät. Die Platzierung der Pads wird auf Basis der Bilddaten des kraniellen MRT berechnet. Das ermöglicht die Maximierung der Therapie-Wirkung auf den Tumor. Das niedrig-energetische Feld führt in maligne entartete Zellen zum Mitose-Stopp und zur Apoptose. Ein Effekt ist dabei, dass sich die Mikrotubuli in der sich teilenden Zelle nicht wie gewohnt ausbilden können, und sich die DNA während der Zellteilung nicht korrekt in die beiden neu entstehenden Zellen verteilen kann. Ruhende Zellen werden nicht negativ beeinflusst.
Ergebnisse der Phase-3-Studie zu TTFields
In die randomisierte Phase-3-Studie wurden 695 Patienten mit Glioblastom mit einem Mindestalter von 18 Jahren eingeschlossen, bei denen der Tumor reseziert bzw. biopsiert worden war und bei denen eine Radiochemotherapie erfolgte. Rekrutiert wurden sie in Zentren weltweit. Der Karnofsky-Performance-Index sollte mindestens 70 betragen, da ab diesem Wert davon ausgegangen werden kann, dass die Patienten unabhängig am täglichen Leben teilhaben können. Randomisiert erhielten sie entweder eine TTFields-Therapie plus Temozolomid-Erhaltungstherapie oder nur Temozolomid. Alle zwei Monate erfolgte die Befundkontrolle mittels MRT. Alle MRT-Bilder wurden von unabhängigen Radiologen bewertet. Nach einem medianen Follow-up von 40 Monaten (mindestens 24 Monate) war das mediane progressionsfreie Überleben (PFS, primärer Endpunkt) in der TTFields-Gruppe mit 6,7 Monaten signifikant länger als in der Kontrollgruppe (vs. 4,0 Monate; HR 0,63; 95% KI 0,52-0,76; p<0,001). Auch das mediane Gesamtüberleben (OS, gepowerter sekundärer Endpunkt) zeigte sich mit der Wechselfeld-Therapie signifikant verlängert (20,9 vs. 16,0 Monate; p<0,001). Zwei Jahre nach Randomisierung waren in der TTFields-Gruppe noch 43% am Leben (versus nur 31% in der Kontrollgruppe); nach fünf Jahren waren es 13 vs. 5%. Folgende Faktoren waren dabei unabhängig mit einem längeren Überleben assoziiert: TTFieldsTherapie (HR 0,63), weibliches Geschlecht (HR 0,76), methylierter MGMT-Promoter (HR 0,50), jüngeres Alter (als kontinuierliche Variable; HR 0,978) und höherer Karnofsky-Performance-Index (=geringere Gebrechlichkeit). Einzig nennenswerte Nebenwirkung: Bei etwa der Hälfte der TTFields-Patienten kam es zu milden bis moderaten Kopfhautreaktionen.
IQWiG-Bewertung von TTFields
Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) kommt in einem neuen Rapid Report zu dem Ergebnis, dass Patienten mit einem neu diagnostizierten Glioblastom von einer Behandlung mit Tumortherapiefeldern zusätzlich zur Standardtherapie profitieren. Im Rahmen der EF-14-Studie erhielten die Teilnehmer nach Operation oder Biopsie sowie Radiotherapie das Chemotherapeutikum Temozolomid. Zwei Drittel von ihnen (466) wurde zusätzlich mit TTF behandelt. Die Studie lief über 24 Monate, für den Endpunkt Mortalität gab es aber bereits nach 18 Monaten eine Zwischenauswertung. Aufgrund positiver Ergebnisse bei dieser Analyse war es den Teilnehmern in der Kontrollgruppe daraufhin freigestellt, in den TTF-Studienarm zu wechseln. Die Auswertung zeigte, dass die zusätzlich mit TTF behandelten Patienten im Median fast fünf Monate länger lebten als ohne TTF. Außerdem fielen die Ergebnisse bei der „kognitiven Leistungsfähigkeit“ und den „Aktivitäten des täglichen Lebens“ besser aus als ohne zusätzliche Elektrostimulation. Weder Vor- noch Nachteile haben die TTF der Studie zufolge in Hinblick auf die Endpunkte „gesundheitsbezogene Lebensqualität“ und „soziale Funktion“.
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MecMeth-Studie: Meclofenamat als möglicher Therapieansatz
Die Kliniken für Neuroonkologie und Neurochirurgie des Universitätsklinikums Bonn (UKB) beginnen eine klinische Phase II-Studie, die die Wirksamkeit des Medikaments Meclofenamat bei Patientinnen und Patienten mit der bösartigen Hirntumorerkrankung Glioblastom erprobt. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung fördert die Studie mit fast 2 Millionen Euro.
Wissenschaftliche Grundlage
In Laborexperimenten konnte die Arbeitsgruppe um PD Dr. Matthias Schneider in Kooperation mit Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern vom Universitätsklinikum Freiburg zeigen, dass das ursprünglich zur Rheuma-Therapie entwickelte Medikament Meclofenamat die Kommunikation zwischen Glioblastomzellen hemmt. Diese Beeinträchtigung der Kommunikation führte dazu, dass die zuvor in einem Netzwerk verbundenen Tumorzellen voneinander isoliert wurden, wodurch sie empfindlicher gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapeutika reagierten. Präklinische Studien konnten zeigen, dass Meclofenamate (MFA), welches ursprünglich als nicht steroidales Anti-Rheutmatikum (NSAR) entwickelt wurde, Glioblastomzellen dahingehend beeinflusst, dass sie ein besseres Therapieansprechen auf die aktuelle Standardtherapie mit Temozolomid (TMZ) zeigen. Dies funktioniert via Inhibition von Connexin43 und einer Reduktion der sog. Tumor Mikrotubes.
Studiendesign und Ziele
Die MecMeth-Studie evaluiert diesen Wirkmechanismus nun erstmals in der klinischen Anwendung. „In der Phase I haben wir zunächst die Durchführbarkeit der Kombination aus Meclofenamat und der Standard-Chemotherapie erprobt und konnten die optimale Dosis für die Einnahme von Meclofenamat bestimmen. Auch in der höchsten gewählten Dosis wurden keine relevanten Nebenwirkungen festgestellt. Nun wollen wir in der Phase II erste Hinweise auf eine mögliche Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie im klinischen Einsatz ermitteln“, sagt Prof. An der Studie teilnehmen können Patientinnen und Patienten ab dem 18. Lebensjahr, die an einem Rezidiv eines MGMT-Promotor methylierten Glioblastoms leiden. Insgesamt werden deutschlandweit 60 Probandinnen und Probanden gesucht. Nach Studieneinschluss erfolgt für jede Teilnehmende/jeden Teilnehmenden eine zufällige Zuweisung zu einem von zwei Therapiearmen. Eine Gruppe wird mit dem etablierten Chemotherapeutikum Temozolomid behandelt, während die andere Gruppe eine Kombinationstherapie aus Temozolomid und Meclofenamat erhält. „Sollten sich positive Anzeichen für eine Wirksamkeit dieser neuen Kombinationstherapie ergeben, wäre dies ein erster Hinweis darauf, dass eine Therapie, die sich gegen die Kommunikation im Tumornetzwerk richtet, nicht nur im Labor, sondern auch in der klinischen Anwendung Erfolg haben könnte“, so PD Dr. Matthias Schneider. Die MecMeth Studie bringt nun die kombinierte MFA/TMZ Therapie in die klinische Anwendung bei Patienten im ersten Rezidiv eines Glioblastoms mit methyliertem MGMT-Promotor.
Studienparameter
- Meclofenamat, Applikationsform: Oral
- Dauer der Behandlung: 224 Tage oder bis zur Tumorprogression (was als erstes eintritt).
- Dosierung: 100mg - 400mg täglich auf zwei Dosen verteilt.
Endpunkte:
- Phase I: Auftreten Dosis-limitierender Toxizitäten (DLTs) in den ersten 8 Wochen/56 Tagen der MFA Behandlung.
- Phase II: Progressionsfreies Überleben (PFS), gemessen ab dem Tag der Randomisierung bis zur Diagnose eines Progresses, der mittels MRT (RANO-Kriterien) im lokalen Zentrum bestimmt wurde.
- Phase I: Progressionsfreies Überleben (PFS) gemessen ab Studieneinschluss bis zur Diagnose eines Rezidivs (nach RANO Kriterien im MRT festgestellt) im lokalen Zentrum; Gesamtüberleben (OS), gemessen ab Studieneinschluss; Bewertung der Sicherheit über 8 Wochen MFA-Behandlung hinaus: Toxizität, d. h.
- Phase II: Analyse des PFS gemäß post hoc zentraler neuroradiologischer Beurteilung. PFS-Analyse unter Einbeziehung sowohl der Patienten aus Phase II als auch der Patienten aus Phase I, die MFA in der gleichen Dosis wie in Phase II erhielten (PFS gemessen ab Tag des Studieneinschlusses); Gesamtüberleben (OS), gemessen ab dem Tag der Randomisierung in Phase II. In einer weiteren Sensitivitätsanalyse werden auch Patienten aus Phase I einbezogen, die MFA in der gleichen Dosis wie in Phase II erhielten.
Einschlusskriterien:
- Erstrezidiv nach Erstlinientherapie mit Radiotherapie (RT) und alkylierender Chemotherapie > 3 Monate nach letzter Chemotherapiegabe und >6 Monate nach Ende der RT.
- Patienten und Patientinnen müssen bei gegebener Fortpflanzungsfähigkeit eine sichere Verhütungsmethode anwenden (Pearl index <1%).
Ausschlusskriterien:
- Schwere koronare Herzkrankheit
- Bestehende Medikation mit nicht akzeptablen Wechselwirkungen mit der MFA Einnahme und fehlende Möglichkeit des Absetzens.
- Patienten mit aktiver Blutung, bestehender hämorrhagischer Diathese oder Antikoagulation (exklusive prophylaktische Heparinisierung) oder anti-thrombozytärer Therapie mit Ausnahme der folgenden Antikoagulanzien, die zur niedrig dosierten Thromboseprophylaxe bis zu der hier angegebenen Dosierung zugelassen sind: unfraktioniertes Heparin 7.500 IE BID oder 5.000 IE TID; niedermolekulares Heparin z. B. Enoxa-Parin 40 mg/d; Fondapa-Rinux 2,5 mg/d; Danaparoid-Natrium 750 IE BID; Argatroban IV route Thrombinzeit < 70 s; Vitamin-K-Antagonist INR < 1,8; Dabigatran 150 mg BID; Rivaroxaban 10 mg/d; Edoxaban 30 mg/d; Epixaban 2,5 mg BID.
APG101: Ein neuer Wirkstoff zur Hemmung des invasiven Wachstums
Derzeit wird ein neuer Wirkstoff klinisch getestet, der das invasive Wachstum der Tumorzellen hemmen soll. Erste Ergebnisse sind erfolgversprechend. Der Name klingt unscheinbar: APG101. Dahinter verbirgt sich ein neuartiger Wirkstoff, in den Krebsforscher große Hoffnungen setzen. Kürzlich wurden 84 Patienten, die trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie einen Rückfall erlitten hatten, in eine Phase II-Studie aufgenommen. Die Patientinnen und Patienten wurden zufällig in zwei Gruppen eingeteilt und entweder mit einer Kombination aus APG101 und Strahlentherapie oder nur mit einer Strahlentherapie behandelt. Das Ergebnis: Mehr als 20 Prozent, also jeder Fünfte der Patientinnen und Patienten, die mit APG101 in Kombination mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, zeigten innerhalb von sechs Monaten keine Anzeichen für ein Fortschreiten des Tumors. Mediziner sprechen hierbei von progressionsfreiem Überleben. Im Vergleich hierzu wuchs der Hirntumor in der Gruppe der Patienten, die nur eine Bestrahlung erhielten, nur bei rund vier Prozent nicht weiter. Auch die Lebensqualität der Betroffenen, die mit einem Fragebogen ermittelt wird, kann der neue Wirkstoff verbessern. Während der bis zu zwei Jahre andauernden Behandlung mit der APG101 wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet.
Wirkmechanismus von APG101
In Laboruntersuchungen hatten Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) um Prof. Dr. Ana Martin-Villalba entdeckt, dass der Botenstoff CD95L eine wichtige Rolle bei der Wucherung von Glioblastomzellen spielt. „Hemmt man CD95L, verringert sich das invasive Verhalten des Tumors“, beschreibt Professorin Martin-Villalba. Genau das ist die Aufgabe von APG101. Denn APG101 besteht unter anderem aus dem Rezeptor von CD95L, der CD95L bindet und so blockiert.
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PRIDE-Studie: Erhöhte Strahlendosis und Antikörpertherapie
In der PRIDE-Studie untersuchen Ärztinnen und Ärzte des LMU Klinikums in Kooperation mit dem Universitätsklinikum Tübingen einen neuen Behandlungsansatz. Ziel der klinischen Studie ist es, durch die Kombination einer erhöhten Strahlendosis und einem Antikörper die Lebenszeit zu verlängern, ohne dass es zu mehr Nebenwirkungen kommt. Im Rahmen der PRIDE-Studie soll die Strahlendosis hochgesetzt werden, dabei jedoch zusätzlich zwei Mal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht werden, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Ab März 2024 sollen insgesamt 146 Patientinnen und Patienten mit einem Glioblastom im Alter von 18 bis 70 Jahren an der Studie teilnehmen. Die Radiochemotherapie, eine Kombination aus Strahlentherapie und Chemotherapie, dauert insgesamt sechs Wochen (30 Werktage). Währenddessen wird der Antikörper Bevacizumab zweimal im Abstand von drei Wochen verabreicht. Der Gesundheitszustand der Patienten wird wöchentlich überprüft. Etwa vier Wochen nach der Radiochemotherapie wird die Erhaltungstherapie eingeleitet.
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