Dopamin-Rezeptoren: Andockstellen für Motivation, Bewegung und mehr

Dopamin, ein wichtiger Neurotransmitter, spielt eine zentrale Rolle bei der Auslösung von Motivation und der Regulierung des Verhaltens, basierend auf der Kosten-Nutzen-Analyse. Dieser Botenstoff vermittelt motivations- und antriebssteigernde Effekte und wird im Volksmund oft als "Glückshormon" bezeichnet. Seine Wirkung wird über spezielle Andockstellen, die Dopamin-Rezeptoren, vermittelt. Diese Rezeptoren binden die Dopamin-Moleküle und leiten die Signale über neuronale Netzwerke an das Gehirn weiter. Doch an welchen Rezeptor bindet Dopamin eigentlich und welche Funktionen erfüllen diese unterschiedlichen Rezeptortypen?

Die Vielfalt der Dopamin-Rezeptoren

Man kennt heute fünf unterschiedliche Formen des Dopamin-Rezeptors: D1, D2, D3, D4 und D5. Dabei stellen die D1- und D2-Rezeptoren mengenmäßig die häufigsten Unterformen dar. Diese Rezeptoren unterscheiden sich durch ihren Signalweg (sogenannter second messenger) innerhalb der Zelle und durch ihre unterschiedliche pharmakologische Beeinflussbarkeit.

Signalwege der Dopamin-Rezeptoren

Die intrazelluläre Signalübermittlung erfolgt je nach Rezeptorgruppe unterschiedlich:

• D1-artige Rezeptoren (D1 und D5): Bei Stimulation dieser Rezeptoren-Gruppe durch Dopamin erfolgt die intrazelluläre Signalübermittlung zuerst über ein sogenanntes stimulatorisches G-Protein. Dieses aktiviert das Enzym Adenylatzyklase, welches wiederum die Umwandlung von intrazellulärem ATP in cAMP (zyklisches AMP) bewirkt. cAMP aktiviert wiederum andere intrazelluläre Proteine. Sinn dieser Signalkaskade ist vor allem die Verstärkung des Signals, das von einem Rezeptor ausgeht, da auf jeder Aktivierungsstufe mehrere folgende Proteine aktiviert werden. Die D1-artigen Rezeptoren (D1 und D5) sind Gs/olf-gekoppelt. Sie stimulieren die neuronale Signalübertragung durch Bindung an Gαs/olf, um die Adenylatzyklase zu aktivieren. Das Enzym Adenylatzyklase (AC) wandelt Adenosintriphosphat (ATP) in zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) um. cAMP aktiviert die Proteinkinase A (PKA), die wiederum das cAMP-Response-Element-Binding Protein (CREB) phosphoryliert. CREB wird in den Zellkern verlagert und aktiviert die CREB-abhängige Transkription von Genen, die an der synaptischen Plastizität beteiligt sind.
• D2-artige Rezeptoren (D2, D3 und D4): Bei Stimulation dieser Rezeptoren-Gruppe durch Dopamin erfolgt die intrazelluläre Signalübermittlung zuerst über ein sogenanntes inhibitorisches, d. h. hemmendes G-Protein. Dieses Protein hemmt die Adenylatzyklase. Dadurch wird weniger cAMP hergestellt und somit der nachfolgende Signalweg gehemmt. Außerdem aktiviert diese Gruppe Kalium-Kanäle. Dadurch wird z. B. das Ruhepotential von Nervenzellen stabilisiert und eine Erregung einer Nervenzelle unwahrscheinlicher. Die D2-artigen Rezeptoren (D2, D3 und D4) sind Gi/o gekoppelt. Sie wirken hemmend auf die neuronale Aktivität.

Verteilung der Dopamin-Rezeptoren im Körper

Die verschiedenen Dopamin-Rezeptoren sind in unterschiedlichen Hirnregionen und peripheren Geweben lokalisiert:

• D1: D1 kommt auf glatten Muskelzellen von Nieren- und Mesenterialgefäßen, Basalganglien, dem Nucleus accumbens und der Großhirnrinde vor. Häufigster Dopaminrezeptor im dlPFC von Primaten. In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptoren auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt. D1R spielen eine Rolle bei der Suchtentwicklung. Nach der Geburt nimmt die Dichte der D1 und D2 Rezeptoren im Striatum zunächst zu.
• D2: D2 findet sich im Corpus striatum, dem Hypophysenvorderlappen und der Area postrema.
• D3: Die genaue Verteilung von D3 ist weniger gut erforscht.
• D4: D4R findet sich bei Menschen, Primaten und Nagetieren vor allem im PFC, insbesondere in Neuronen der tiefen Schicht.
• D5: In mPFC-Pyramiden-Neuronen sind D1-Rezeptoren auf dendritischen Stacheln und D5-Rezeptor auf dendritischen Schäften stärker ausgeprägt.

Pharmakologische Beeinflussbarkeit der Dopamin-Rezeptoren

Die unterschiedliche Pharmakologie der Substanzen erklärt sich unter anderem durch die unterschiedliche Verbreitung der Stoffe ins Hirn über die Blut-Hirn-Schranke. So gelangt zum Beispiel infundiertes Dopamin nicht direkt ins Gehirn, Apomorphin überwiegend nur in den Bereich der Area postrema. Die Area postrema ist eines der sogenannten zentroventrikulären Organe. Hier findet sich eine Unterbrechung der Blut-Hirn-Schranke.

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Verschiedene Substanzen beeinflussen die Dopamin-Rezeptoren auf unterschiedliche Weise:

• Dopamin: Dopamin erregt bei Infusion vor allem die D1-Rezeptoren in den Nieren- und Mesenterialgefäßen und erhöht damit zunächst die Durchblutung in den Nieren und im Darm.
• Apomorphin: Apomorphin aktiviert D2-Rezeptoren und löst damit in der Area postrema Erbrechen aus. Des Weiteren wird der Arzneistoff intravenös zur Behandlung von motorischen Fluktuationen („On-Off“-Phänomen) bei Patienten mit Parkinson eingesetzt, die durch orale Antiparkinsonmittel nicht ausreichend behandelbar sind. Vor mehr als zehn Jahren stand Apomorphin außerdem gegen erektile Dysfunktion zur Verfügung.
• Bromocriptin: Bromocriptin aktiviert den D2-Rezeptor. Einsatz unter anderem bei Morbus Parkinson, zum Abstillen (hemmt Prolactin-Bildung). D2-Rezeptoragonisten wie Bromocriptin, Quinagolid und Cabergolin vermindern die Prolaktin-Inkretion und können zum Abstillen und auch zur Behandlung einer Hyperprolaktinämie verwendet werden.
• Metoclopramid und Domperidon: Metoclopramid blockiert unter anderem den D2-Rezeptor in der Area postrema und hemmt dadurch das Auslösen von Erbrechen. Dopamin-Rezeptorantagonisten wie Metoclopramid und Domperidon werden als Antiemetika eingesetzt. Diese Arzneistoffe wirken zusätzlich fördernd auf die Magenentleerung in den Dünndarm. Domperidon aktiviert wohl unter anderem durch den D2-Rezeptor die Magenbewegung in Richtung Duodenum.
• Haloperidol, Acepromazin und andere Neuroleptika: Diese hemmen überwiegend den D2-Rezeptor (evtl. auch D4 und D3). Verwendung u.a. zur Behandlung psychotischer Störungen und zur Linderung von Unruhe, Manie und Aggression. Antipsychotika werden in Antipsychotika der 1. Generation und atypische oder 2. Generation Antipsychotika unterteilt. Beide Medikamentenklassen wirken auf Dopaminrezeptoren. Eine Gabe von typischen Antipsychotika (= typische Neuroleptika, z.B. Haloperidol), die als D2 Antagonisten die postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren blockieren, bewirkt bei Betroffenen mit hoher Anzahl von Dopaminrezeptoren ausgeprägte acetylcholinerge Nebenwirkungen wie Extrapyramidalsymptome oder Akathisie (Taskinesie, Sitzunruhe).
• Clozapin: Clozapin ist ein atypisches Neuroleptikum und hemmt vor allem den D4-Rezeptor.

Dopamin und seine vielfältigen Funktionen

Dopamin ist ein biogenes Aminen, weitere Beispiele aus dieser Gruppe sind unter anderem Histamin, Serotonin und Noradrenalin. Die Substanz wird in sympathischen Nervenendungen sowie im Nebennierenmark gebildet und ist eine Vorstufe von Noradrenalin. Dopamin dient als Transmitter im ZNS, Dopamin-Rezeptoren finden sich aber auch in der Peripherie.

Dopamin vermittelt im Gehirn die Kommunikation zwischen Nervenzellen und spielt eine Rolle bei:

• Motivation und Antrieb: Dopamin vermittelt positive Gefühlserlebnisse (Belohnungseffekt) und steigert die Motivation und den Antrieb.
• Bewegungssteuerung: Ein Mangel an Dopamin im zentralen Nervensystem (ZNS) tritt bei der Parkinson-Krankheit auf. Zu den typischen Parkinsonsymptomen zählen Muskelstarre (Rigor), Zittern (Tremor) und eine Verlangsamung der Bewegungen bis hin zur Bewegungslosigkeit (Akinese). Eine Behandlung mit Dopamin kann gegen diese Symptome helfen. Da der Wirkstoff aber nicht in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, kann er nicht direkt zugeführt werden, um dadurch den Mangel im Gehirn auszugleichen. Stattdessen werden eine Vorstufe (L-DOPA) und Analoga (Dopamin-Agonisten) des Botenstoffs verabreicht, die bis an den Wirkort im Gehirn gelangen können.
• Kognitive Funktionen: Dopamin beeinflusst Aufmerksamkeit, Lernen und Gedächtnis.
• Hormonregulation: Dopamin hemmt im Hypophysenvorderlappen die Inkretion von Prolaktin.

Dopamin und Erkrankungen

Ein Ungleichgewicht im Dopamin-System kann zu verschiedenen Erkrankungen führen:

• Morbus Parkinson: Wie bereits erwähnt, ist ein Dopaminmangel im Gehirn charakteristisch für Morbus Parkinson.
• Schizophrenie: Bei schizophrenen oder sonstigen psychotischen Patienten ist meist in bestimmten Hirnregionen die Dopamin-Konzentration erhöht. Hier werden Hemmer des Botenstoffs (Dopamin-Antagonisten) eingesetzt. Sie zählen zu den Antipsychotika. Eine neurophysiologische Ursache für Schizophrenie wird in der dopaminergen Signaltransduktion gesehen. Diese Hypothese wird unter anderem dadurch unterstützt, daß klinisch wirksame Psychopharmaka zur Behandlung von Schizophrenen Antagonisten der D2-Subgruppe der Dopaminrezeptoren sind.
• Sucht: Bestimmte Drogen wie Kokain gelten als sogenannte Dopamin-Wiederaufnahmehemmer - sie können die Wiederaufnahme von ausgeschüttetem Dopamin in seine Ursprungszelle unterbinden, was zu einer verstärkten Wirkung des Glückshormons Dopamin führt. Das Gehirn verbindet den Drogenkonsum somit mit einem Belohnungseffekt, wodurch sich primär die Suchtwirkung von Kokain und anderen Drogen erklären lässt.
• ADHS: ADHS-Betroffene haben nach Volkow et al.
• Adipositas und Diabetes: Bei der Entstehung von Adipositas und Diabetes spielen Signale aus dem Gehirn eine bedeutende Rolle. Ein wichtiger Botenstoff hierbei ist Dopamin. DZD-Wissenschaftler aus Tübingen und München untersuchten zusammen mit schwedischen und amerikanischen Kollegen, wie Veränderungen im Adipositas-Risiko-Gen FTO und Varianten des Gens für den Dopamin-Rezeptor D2 zusammen wirken. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass Menschen, bei denen beide Gene verändert sind, ein höheres Risiko haben, an Adipositas und Diabetes zu erkranken.

Neue Erkenntnisse und Forschung

Mithilfe von Positronen-Emissions-Tomographie (PET) konnten die Forscher die Aktivität von Dopamin-Rezeptoren im Gehirn von Affen sichtbar machen. Die Forscher um Dr. Yukiko Hori haben sich auf den Neurotransmitter oder das Signalmolekül Dopamin konzentriert, das eine zentrale Rolle bei der Auslösung von Motivation und der Regulierung des Verhaltens, basierend auf der Kosten-Nutzen-Analyse, spielt.

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Die Analyse zeigt, dass das Treffen von Entscheidungen, basierend auf wahrgenommenem Nutzen und Kosten, die Beteiligung von D1R und D2R beim Anreiz der Motivation, für den die Größe der Belohnung für das Ausführen der Aufgabe entscheidend war, und die Erhöhung der Bevorzugung geringer, aber sofortiger Belohnungen erforderte. Auch reguliert die Dopamin-Übertragung via D1R und D2R den auf Kosten basierenden motivationalen Prozess durch verschiedene neurobiologische Vorgänge für Nutzen und Kosten. Der Vorgang, bei dem der Wert einer Belohnung, basierend auf dem Ausmaß der dafür notwendigen Anstrengung verworfen wurde, stand ausschließlich mit der Beeinflussung von D2R in Verbindung.

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