Das Absterben von Neuronen, auch bekannt als neuronaler Zelltod, ist ein komplexer Prozess, der eine zentrale Rolle bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen spielt. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Ursachen und Mechanismen des neuronalen Absterbens, von genetischen Faktoren über Entzündungsreaktionen bis hin zu äußeren Einflüssen. Ziel ist es, ein umfassendes Verständnis dieser komplexen Thematik zu vermitteln, um neue Therapieansätze zu ermöglichen.
Einführung
Das Gehirn ist ein komplexes Organ, das auf das reibungslose Funktionieren seiner Nervenzellen angewiesen ist. Neuronales Absterben kann durch eine Vielzahl von Faktoren ausgelöst werden, darunter genetische Defekte, Entzündungen, Sauerstoffmangel und toxische Substanzen. Das Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Behandlungen.
Neurodegenerative Erkrankungen
Neurodegenerative Erkrankungen sind durch den fortschreitenden Verlust von Neuronen im zentralen Nervensystem gekennzeichnet. Zu den häufigsten Erkrankungen dieser Art gehören Alzheimer, Parkinson, Huntington und Amyotrophe Lateralsklerose (ALS).
Alzheimer-Krankheit
Bei der Alzheimer-Krankheit sterben nach und nach Nervenzellen im Gehirn ab, was zu einem fortschreitenden Verlust der geistigen (kognitiven) Fähigkeiten führt. Gedächtnisprobleme und Orientierungsschwierigkeiten sind nur zwei der Symptome, die den Alltag der erkrankten Menschen zunehmend erschweren. Im Gehirn von Menschen mit Alzheimer sammelt sich übermäßig viel Amyloid-beta zwischen den Gehirnzellen an und bildet kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques). Im Inneren der Gehirnzellen sorgt das Tau-Protein für die Stabilität und Nährstoffversorgung. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann. Die chemische Veränderung des Tau-Proteins bewirkt, dass es eine fadenförmige Struktur bildet. Obwohl schon Alois Alzheimer vor fast 120 Jahren Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn seiner Patientin Auguste Deter als Ursache der „Krankheit des Vergessens“ vermutete, gibt es bis heute keinen Beweis dafür.
Parkinson-Krankheit
Ein kleines Areal im Mittelhirn, die sogenannte Substantia nigra, ist die Steuerzentrale für alle Bewegungsabläufe unseres Körpers. Ein zunehmender Verlust an Dopamin-produzierenden Neuronen in diesem Gehirnareal führt daher zu den Kardinalsymptomen der Parkinson-Krankheit - Bewegungsarmut, Starre und Zittern. Seit einigen Jahren häufen sich die wissenschaftlichen Indizien, dass entzündliche Veränderungen im Gehirn eine wesentliche Rolle bei Parkinson spielen.
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Huntington-Krankheit
Die Huntington-Krankheit betrifft Nervenzellen, die an der Steuerung von Bewegungsabläufen beteiligt sind. In diesem Fall produzieren die absterbenden Nervenzellen den Botenstoff Glutamat. Die betroffenen Menschen zeigen ausladende Bewegungen, die wie ein Tanz wirken können.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Bei der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) gehen selektiv sogenannte Motoneurone zugrunde. Das sind Nervenzellen, die das Gehirn mit der Muskulatur verbinden. Wenn Motoneurone sterben, dann kann das Gehirn die Muskeln nicht mehr „ansteuern“.
Gemeinsame Mechanismen
Einige zelluläre Mechanismen tragen bei den meisten neurodegenerativen Erkrankungen zur Zellschädigung bei, darunter Störungen der Proteinhomöostase (Amyloid- und Tau-Ablagerungen bei Alzheimer, Synuclein bei Parkinson und Huntingtin bei Chorea Huntington), Mutationen in Hitzeschockproteinen und Chaperonen, erhöhter oxidativer Stress, Störungen der Mitochondrien oder des intrazellulären Transports und Entzündungsreaktionen.
Entzündungen und Neuronales Absterben
Entzündliche Veränderungen im Gehirn spielen eine wesentliche Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson. Das Team um Prof. Ana Martin Villalba erforscht die Ursachen des Zelltods im zentralen Nervensystem am Deutschen Krebsforschungszentrum. Bei Rückenmarksverletzungen nutzen die Entzündungszellen bestimmte Moleküle, um zum Ort der Verletzung zu gelangen und dort das Gewebe zu schädigen.
Periphere Entzündungszellen
Periphere Entzündungszellen des angeborenen Immunsystems sind für die Neurodegeneration mitverantwortlich. Eine Schlüsselrolle dabei spielt CD95L, das die Mobilität dieser Zellen steigert. Im Gehirn kommt es zu einem sich selbst aufschaukelnden Teufelskreis: Wenige Nervenzellen, die infolge unterschiedlicher Ursachen zugrunde gehen, locken durch ihren Zerfall Entzündungszellen herbei, die ihrerseits mit entzündungsfördernden Signalmolekülen das Nervensterben weiter anfeuern.
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Tiermodelle
In Mäusen, deren Entzündungszellen kein CD95L bilden konnten, ließ sich mit MPTP nahezu kein Nervensterben auslösen. CD95L-tragende Entzündungszellen haben offensichtlich eine Mitschuld am Tod der Nervenzellen. Ein Wirkstoff, der CD95L blockiert, jedoch die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden kann, schützte Mäuse ebenfalls vor dem MPTP-induzierten Nervenzelltod.
Relevanz für den Menschen
Im Blut von Parkinson-Patienten wurde eine erhöhte Anzahl entzündungsfördernder Monozyten gefunden, die überdies hyperaktiv waren. Die Anzahl der Zellen korrelierte mit dem Grad der Krankheitssymptome. Medikamente, die CD95L blockieren, könnten, sofern rechtzeitig verabreicht, die Parkinsonsymptome mildern.
Weitere Ursachen für Neuronales Absterben
Neben neurodegenerativen Erkrankungen und Entzündungen gibt es weitere Faktoren, die zum Absterben von Neuronen führen können:
Schlaganfall
Beim Schlaganfall kommt es zu einer plötzlich auftretenden Störung des Blutflusses im Gehirn und dadurch zur Unterversorgung des Gewebes mit Sauerstoff und Nährstoffen. Das Gehirn wird lokal geschädigt und es kommt zu einem Verlust von Neuronen. Die Ursache des Schlaganfalls kann ischämisch sein, also hervorgerufen durch die Verstopfung eines Blutgefäßes z.B. durch einen Thrombus, oder eine Gefäßverengung. Des Weiteren kann auch eine Hirnblutung dafür verantwortlich sein, dass Teile des Gehirns unterversorgt werden.
Schädel-Hirn-Trauma (SHT)
Eine Verletzung des Gehirns durch traumatische Krafteinwirkung wird Schädel-Hirn-Trauma (SHT) genannt. Die Schädigung des Gehirns bei einem SHT erfolgt in zwei Phasen: die direkte Schädigung durch den Unfall und sekundäre Schädigungen durch pathophysiologische Prozesse im Hirn.
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Multiple Sklerose (MS)
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung. Es entstehen in der weißen Substanz von Gehirn und Rückenmark Entzündungsherde, in denen das körpereigene Immunsystem die Myelinschicht attackiert. Die Zerstörung der Myelinschicht führt dazu, dass die Signalweiterleitung entlang der Axone nicht mehr korrekt erfolgt, was letztendlich zu den Symptomen der MS führt.
Sauerstoffmangel
Das menschliche Hirn reagiert sehr empfindlich auf Sauerstoffmangel. In der Regel kommt es innerhalb von etwa zehn Minuten zu umfangreichen unwiderruflichen Schäden, wenn der Blutkreislauf bei einem Herzstillstand vollständig zum Erliegen kommt. Innerhalb von 20 bis 40 Sekunden stellt das Hirn in einer Art Energiesparmodus seine elektrische Aktivität ein, die Kommunikation der Nervenzellen stoppt vollständig. Minuten später bricht das energiebedürftige Ionen- und Spannungsgefälle zwischen dem Inneren der Nervenzellen und ihrer Umgebung zusammen. Dies passiert in Form einer massiven elektrochemischen Entladungswelle, die als Spreading Depolarization oder auch bildhaft als Tsunami bezeichnet wird.
Genetische Faktoren
Bei zahlreichen Störungen des Gehirns und Nervensystems spielen genetische Faktoren eine wichtige Rolle. So zeigten Studien bei schizophrenen und manisch-depressiven Patienten, dass zumindest eine Veranlagung für diese Erkrankungen vererbt werden kann. Reine Erbkrankheiten weisen häufig Defekte im Stoffwechsel der Nervenzellen auf.
Äußere Einflüsse
Störungen der Hirnfunktion können auch durch äußere Einflüsse verursacht werden. Ein Beispiel dafür sind Infektionen durch Bakterien und Viren. Sie können bei den Patienten zum Beispiel zu einer Entzündung der Hirnhäute führen. Auch Giftstoffe können zu schweren Beeinträchtigungen von Gehirn und Nervensystem führen.
Fehlfunktionen von Gehirn und Nervensystem
Fehlfunktionen von Gehirn und Nervensystem können durch eine ganze Reihe von Faktoren verursacht werden. Durch äußere Einwirkung, Vererbung oder einer Kombination von beidem kann das komplexe Geflecht geschädigt werden und zu neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen führen. Die häufigste Ursache für eine Schädigung von Gehirn und Nervensystem ist eine mangelnde Durchblutung. Auch Gehirntumoren, krankhafte Veränderungen von Blutgefäßen, mechanische Verletzungen durch Unfälle, Blutungen ins Gehirn und Entzündungen können die Ursache für Funktionsstörungen sein. Weitere Gründe für Erkrankungen des Gehirns und des Nervensystems sind Störungen bei der Signalübertragung von einer Nervenzelle zur nächsten und Unregelmäßigkeiten im Stoffwechsel der Nervenzellen. Störungen der Hirnfunktion können auch von Gliazellen ausgehen.
Proteinaggregate und Neuronales Absterben
In Hirnzellen von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen können Mediziner und Forscher unter dem Mikroskop Proteinverklumpungen sehen, die auch Aggregate genannt werden. Wissenschaftler haben gezeigt, dass der Ort der Proteinaggregate innerhalb der Zelle ihr Überleben stark beeinflusst. Während Aggregate im Zellkern die Zellfunktion kaum beeinträchtigen, stören die Verklumpungen im Zellplasma wichtige Transportwege zwischen Zellplasma und Zellkern. Proteinverklumpungen im Zellplasma verhinderten den Transport von RNA und richtig gefalteten Proteinen zwischen Zellkern und Zellplasma. Weil die Aggregate klebrige Eigenschaften haben, werden aus der Zelle lebensnotwendige Proteine weggefangen.
Axonale Regeneration
Nach einer Verletzung können Neurone des ZNS geschädigte Nervenfasern, sogenannte Axone, nicht mehr regenerieren, sodass sie dauerhaft von ihren Zielgebieten abgeschnitten bleiben. Die Ursachen hierfür sind vielschichtig und liegen sowohl an den Neuronen selbst, da sie nicht in der Lage sind, ein regeneratives Wachstumsprogramm zu starten als auch an einer für die regenerierenden Axone inhibitorischen Umgebung im verletzten ZNS. Schädigungen von Nervenfasern im Gehirn oder Rückenmark führen daher in der Regel immer zu irreversiblen Funktionsverlusten und damit lebenslangen Behinderungen, wie beispielsweise Querschnittslähmungen nach Rückenmarksverletzungen oder Erblindungen nach Sehnervschädigungen.