Akromegalie: Dopaminagonisten in der Behandlung

Einführung

Akromegalie ist eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung, die durch eine chronische Überproduktion von Wachstumshormon (GH) verursacht wird. In den meisten Fällen (ca. 95 %) ist ein gutartiger Tumor der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) die Ursache für diese Überproduktion. Die Erkrankung manifestiert sich typischerweise im Erwachsenenalter und führt zu charakteristischen Veränderungen des Aussehens sowie zu einer Reihe von gesundheitlichen Problemen. Die Behandlung der Akromegalie zielt darauf ab, die GH-Spiegel zu normalisieren, die Symptome zu lindern und die mit der Erkrankung verbundenen Komplikationen zu verhindern.

Hintergrund der Akromegalie

Die Hypophyse, auch Hirnanhangsdrüse genannt, ist eine wichtige Hormondrüse, die für die Steuerung der Ausschüttung vieler Hormone zuständig ist. Hypophysentumoren sind in der Regel gutartige, langsam wachsende Tumoren, die vom Hypophysenvorderlappen ausgehen. Man unterscheidet hormonaktive und hormoninaktive Tumoren und teilt diese weiterhin nach der Größe in Mikro- und Makroadenome (≥10 mm) ein. Große Tumoren können den Sehnerv schädigen und zu Einschränkungen der Sehschärfe sowie zu Gesichtsfeldausfällen führen, sodass immer eine augenärztliche Untersuchung bei Vorliegen eines Hypophysentumors erfolgen sollte. Fester Bestandteil der Untersuchungen bei Hypophysenerkrankungen muss weiterhin die endokrinologische Diagnostik sein, die in vielen Fällen auch die weiteren Therapieempfehlungen mitbestimmt. Hypophysentumoren können die normale Hormonausschüttung beeinträchtigen und unter anderem zu Störungen der Funktion der Schilddrüse, Nebenniere oder des Menstruationszyklus führen.

Ursachen und Symptome

Die mit Abstand häufigste Ursache für die Akromegalie ist eine krankhafte STH-Überproduktion in der Hypophyse. In seltenen Fällen (< 5%) können andere Tumoren zu einem erhöhten STH-Blutspiegel führen. Bei Kindern sind die Wachstumsfugen noch nicht geschlossen und die erhöhte STH-Ausschüttung führt zu einem verstärkten Köperlängenwachstum. In der Mehrzahl der Fälle tritt die Erkrankung jedoch erst im Erwachsenenalter und somit deutlich nach dem Schluss der Wachstumsfugen auf, sodass kein Längenwachstum erfolgen kann. Die erhöhte STH-Produktion führt dann zu Veränderungen im Gesicht (Vergröberung von Nase, Kinn, Augenbrauenwülsten), Vergrößerung der Zunge, der Zahnabstände und des Ober- und Unterkiefers oder etwa der Hände und Füße. Dieses Wachstum an den Körperenden (griechisch Akren) hat zur Bezeichnung Akromegalie geführt. Neben diesen äußerlich sichtbaren Veränderungen kommt es aber auch zu Vergrößerung der inneren Organe, vermehrtem Schwitzen, erhöhtem Risiko für Diabetes und Bluthochdruck.

Eine Überproduktion von Wachstumshormon führt zu charakteristischen Veränderungen, je nachdem, wann die Krankheit beginnt. Wenn die Störung bei Kindern und Jugendlichen auftritt, bevor das Längenwachstum abgeschlossen ist, kann sie zu einem Riesenwuchs, auch Gigantismus genannt, führen. Tritt die Störung bei Erwachsenen nach dem Abschluss des Längenwachstums auf, entwickelt sich eine Akromegalie mit dem Wachstum einzelner Körperteile und verschiedenen anderen Symptomen. Viele dieser Symptome bilden sich zurück, wenn sich die Hormonmenge normalisiert. Die häufigsten Symptome sind:

• Vergrößerte Hände und Füße, größere Schuhgröße, Ringe und Handschuhe werden zu klein
• Die Gesichtszüge werden gröber und die Stimme tiefer
• Kribbeln und Taubheitsgefühl in den Fingern, bedingt durch den Druck auf einen Nerv im Handgelenk (Karpaltunnelsyndrom)
• Schnarchen, Atemaussetzer (Schlafapnoe-Syndrom) und schlechte Schlafqualität, teilweise durch Vergrößerung der Zunge
• Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems (Herzschwäche, Herzmuskelerkrankung)
• Menstruationsstörungen, verminderte Libido und erektile Dysfunktion
• Kopfschmerzen und möglicherweise Sehstörungen
• Muskel- und Gelenkschmerzen
• Häufig ermüden die Betroffenen leichter und tendieren dazu, mehr zu schwitzen
• Gewichtszunahme
• Erhöhtes Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln

Diagnostik der Akromegalie

Die Diagnostik umfasst neben der Anamnese, also der systematischen Erfragung des Gesundheitszustandes, und der klinischen Untersuchung eine umfangreiche Labordiagnostik hinsichtlich des Wachstumshormons und der Abklärung aller Hypophysenvorderlappenhormone. Auch Darmspiegelung, Ultraschall des Herzens und der Schilddrüse gehören zu den Standarduntersuchungen bei Patienten mit Akromegalie-Verdacht.

Lesen Sie auch: L-Dopa: Wirkung und Nebenwirkungen

Ärztinnen können die Diagnose anhand der Symptome und typischen Veränderungen in Kombination mit Blutuntersuchungen stellen. Diese Blutuntersuchungen werden meist von Endokrinologinnen durchgeführt:

• Zuckerbelastungstest mit Glukose (bei Patient*innen mit Akromegalie bleibt dabei der Spiegel des Wachstumshormons erhöht)
• Hormonuntersuchungen (Wachstumshormon, IGF-1, Prolaktin, ACTH, morgendlicher Kortisolwert, LH, FSH, TSH, fT4, Elektrolyte)

Außerdem wird eine diagnostische Bildgebung in Form einer Magnetresonanztomografie der Hypophyse durchgeführt, um zu untersuchen, ob ein Hypophysentumor vorliegt. Eventuell sind weitere Untersuchungen notwendig, z. B. eine Ultraschalluntersuchung des Herzens oder eine Untersuchung im Schlaflabor bei V. a. ein Schlafapnoe-Syndrom.

Therapie der Akromegalie

Die Behandlung und Kontrolle der Akromegalie sind komplex und erfordern ein multidisziplinäres Team aus Spezialist*innen. Die Therapie zielt darauf ab, die Wachstumshormonspiegel zu senken und die Symptome zu lindern. Die wichtigsten Therapieoptionen sind:

• Operation: Die operative Tumorentfernung bzw. Tumormassenverringerung ist die Behandlung der ersten Wahl beim Vorliegen eines STH-produzierenden Hypophysentumors (Akromegalie). Die Tumorentfernung durch die Nase ist der bevorzugte Weg. Mikrochirurgische und endoskopische Operationstechniken stehen dabei gleichwertig zur Wahl. Bei Vorliegen eines Hypohysentumors ist ein chirurgischer Eingriff die Standardbehandlung. Die Operation wird meist durch die Nase ausgeführt, und Ziel ist es, den wachstumshormonproduzierenden Tumor zu entfernen. Komplikationen gibt es relativ wenige, und die Mortalität bei der Operation liegt unter 0,5 %. Chirurgisches Ziel ist zunächst die vollständige Tumorentfernung beim Vorliegen eines Mikroadenoms. Bei einer Normalisierung des Wachstumshormons STH und einer Normalisierung des Wachstumsfaktors IGF1 ist dann keine weitere Therapie erforderlich, wohl aber eine langjährige Kontrolle, da Rezidive möglich sind. Bei Tumoren, die nicht vollständig zu entfernen sind, etwa invasiv wachsenden Makroadenomen, ist das Ziel die maximal mögliche Entfernung hormonproduzierenden Tumorgewebes, soweit dies risikoarm möglich ist.
• Medikamentöse Behandlung: Es stehen einerseits Medikamente mit vorrangigem Ansatzpunkt direkt an der Hypophyse zur Verfügung, wie Dopaminagonisten und Somatostatinanaloga. Diese Wirkstoffe hemmen die STH-Ausschüttung aus der Hypophyse und können auch die Tumorgröße günstig beeinflussen. Weiterhin kann ein Wachstumshormon-Rezeptorantagonist eingesetzt werden, der die Wirkung des STH am Rezeptor, also an einem Zielmolekül, verhindert. In den letzten Jahren sind neue Medikamente für die Behandlung von Akromegalie zugelassen worden. Es gibt verschiedene Wirkstoffe: Somatostatinanaloga, Dopaminagonisten, GH-Antagonisten. Welches Medikament infrage kommt, muss individuell von den Ärzt*innen entschieden werden.
• Strahlentherapie: Führt die OP nicht zum Rückgang oder ist eine OP nicht möglich bzw. Wird damit keine Kontrolle der Erkrankung erreicht, steht die Strahlentherapie zur Verfügung. Eine Strahlenbehandlung der Hypophyse kommt selten zum Einsatz und erfordert aufgrund eines verzögerten Wirkeintritts zunächst eine weitere medikamentöse Behandlung über Monate bis Jahre.

Dopaminagonisten in der Akromegalie-Therapie

Dopaminagonisten sind Medikamente, die die Wirkung von Dopamin im Gehirn nachahmen. Sie werden in der Akromegalie-Therapie eingesetzt, um die Ausschüttung von Wachstumshormon (GH) aus der Hypophyse zu hemmen. Dopaminagonisten können insbesondere bei Patienten mit mild erhöhten GH-Spiegeln oder bei Tumoren, die auch Prolaktin produzieren (sogenannte gemischte GH- und Prolaktin-sezernierende Tumoren), wirksam sein.

Wirkmechanismus

Dopaminagonisten wirken, indem sie an Dopamin-Rezeptoren auf den GH-produzierenden Zellen der Hypophyse binden. Diese Bindung führt zu einer Hemmung der GH-Ausschüttung. Die Wirksamkeit von Dopaminagonisten ist jedoch geringer als die von Somatostatin-Analoga oder GH-Rezeptorantagonisten.

Lesen Sie auch: "Dopamine" und mehr: Purple Disco Machines Karriere

Verfügbare Dopaminagonisten

Die am häufigsten verwendeten Dopaminagonisten in der Akromegalie-Therapie sind:

• Bromocriptin: Bromocriptin war der erste Dopaminagonist, der zur Behandlung der Akromegalie eingesetzt wurde. Es ist jedoch weniger potent als Cabergolin und wird daher heute seltener verwendet.
• Cabergolin: Cabergolin ist ein potenterer Dopaminagonist mit einer längeren Halbwertszeit als Bromocriptin. Es wird in der Regel einmal oder zweimal pro Woche eingenommen. Cabergolin ist oft wirksamer bei der Senkung der Prolaktinspiegel als bei der Senkung der GH-Spiegel.

Anwendung und Dosierung

Dopaminagonisten werden in der Regel oral eingenommen. Die Dosierung wird individuell an den Patienten angepasst, basierend auf den GH- und IGF-I-Spiegeln sowie der Verträglichkeit des Medikaments. Die Behandlung beginnt in der Regel mit einer niedrigen Dosis, die dann schrittweise erhöht wird, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist.

Nebenwirkungen

Wie alle Medikamente können auch Dopaminagonisten Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:

• Übelkeit
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Müdigkeit
• Verstopfung
• Orthostatische Hypotonie (Blutdruckabfall beim Aufstehen)
• Depressive Verstimmung

In seltenen Fällen können Dopaminagonisten auch schwerwiegendere Nebenwirkungen verursachen, wie z. B. Herzklappenveränderungen oder psychische Störungen.

Bedeutung von Dopaminagonisten in der Akromegalie-Therapie

Dopaminagonisten sind eine wichtige Option in der medikamentösen Behandlung der Akromegalie, insbesondere bei Patienten mit mild erhöhten GH-Spiegeln oder gemischten GH- und Prolaktin-sezernierenden Tumoren. Sie können auch in Kombination mit anderen Medikamenten, wie z. B. Somatostatin-Analoga, eingesetzt werden, um eine bessere Kontrolle der GH-Spiegel zu erreichen.

Lesen Sie auch: Parkinson und Dopaminmangel

Andere medikamentöse Therapieoptionen

• Somatostatin-Analoga: Die Ausschüttung von STH wird durch Somatostatin inhibiert, wobei es fünf bekannte Rezeptoruntertypen für Somatostatin gibt. Synthetische Somatostatin-Analoga mit längerer Halbwertszeit sind Octreotid (Sandostatin LAR) und Lanreotid (Somatuline), welche vor allem an den Somatostatin- Rezeptorsubtypen 2 und 5 binden. Vor allem Depotpräparate, welche einmal im Monat tief subkutan (Lanreotid) bzw. intramuskulär (Octreotid) gegeben werden, sind eine dauerhafte Therapie bei Akromegalie. Für diese Anwendung ist auch eine tumorverkleinernde Wirkung beschrieben. Bei ausgeprägter Symptomatik und stark erhöhten IGF-1-Werten kann initial bereits mit dieser Therapie begonnen werden. Außerdem ist eine Kombination von Dopaminagonisten mit Somatostatin- Analoga möglich.
• Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten: Als nächste Option steht die Gabe eines Wachstumshormonrezeptor-Antagonisten – Pegvisomant (Somavert), das täglich subkutan verabreicht werden muss – zur Verfügung. Dieses bindet an den Wachstumshormonrezeptor, ohne dass eine Signaltransduktion ausgelöst wird, sodass die Bildung von IGF-1 ausbleibt.

Kasuistik: Der lange Weg zur erfolgreichen Therapie

Die Kasuistik einer jungen Patientin mit Akromegalie verdeutlicht den komplexen Behandlungspfad und die Notwendigkeit einer individualisierten Therapie. Bei der Patientin wurde im Alter von 25 Jahren eine Akromegalie diagnostiziert. In der Anamnese fielen vor allem starke Kopfschmerzen, Zyklusstörungen sowie Schmerzen in den Fingern auf. Laborchemisch bestand eine Erhöhung des Wachstumshormons (STH: 98 μIU/ml; Norm: 0,2-10,0 μIU/ml), des Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1: 1362 ng/ml; altersentsprechende Norm: 113-450 ng/ml) und des Prolaktins (770 μIU/ml; Norm: 113-450 μIU/ml). In der kranialen Magnetresonanztomografie zeigte sich ein Makroadenom der Hypophyse (2,7 x 1,6 x 1,5 cm).

Eine operative Sanierung erfolgte im Februar 2009, postoperativ zeigten sich jedoch weiterhin stark erhöhte STH- und IGF-1-Werte. Eine optimale medikamentöse Kontrolle (IGF-1 im Normbereich) konnte erst Jahre später nach Ausschöpfung aller Optionen erreicht werden.

Verlauf der Therapie

• Dopaminagonisten (Cabergolin): Zunächst wurde eine Therapie mit Cabergolin begonnen, worunter die IGF-1-Spiegel vorerst sanken, jedoch auch nach einem Jahr Therapie nicht den altersabhängigen Normbereich erreichten.
• Somatostatin-Analogon (Lanreotid): Als nächster Schritt wurde ein Somatostatin-Analogon (Lanreotid) zusätzlich zu Cabergolin gegeben. Die Dosis konnte bei guter Verträglichkeit von anfangs 60 mg auf 120 mg im Monat gesteigert werden. Doch auch unter dieser Therapie zeigten sich die IGF-1-Werte konstant erhöht mit sogar leicht steigender Tendenz.
• Wachstumshormonrezeptor-Antagonist (Pegvisomant): Als nächste Option wurde ein Wachstumshormonrezeptor-Antagonist (Pegvisomant) eingesetzt. Mit dieser Therapie konnte zum ersten Mal eine Reduktion von IGF-1 in den Normbereich erzielt werden.
• Schwangerschaft und Therapiepause: Im Jahr 2013 wurde die Patientin schwanger und die bestehende Therapie pausiert. In den Kontrollen zeigten sich steigende IGF-1-Werte, radiologisch zeigte sich das bekannte Restgewebe ohne Dynamik.
• Kombinationstherapie: Nach der Geburt wurde erneut mit Pegvisomant begonnen. Da in den Kontrollen bis 2016 trotz Dosissteigerung nur einmalig ein IGF-1-Wert im Normalbereich festgestellt wurde, wurde Lanreotid erneut zusätzlich zur bestehenden Therapie gegeben. Trotz maximaler Aufdosierung dieser medikamentösen Therapie und der zusätzlichen Gabe von Cabergolin ließ sich keine Suppression von IGF-1 in den Normbereich erzielen.
• Wechsel auf Pasireotid: Im August 2018 erfolgte ein Wechsel von Lanreotid auf Pasireotid. Bei der ersten Kontrolle im November 2018 zeigte sich bereits ein Rückgang von IGF-1 auf 216 ng/ml in den Normbereich (81-278 ng/ml) gegenüber 378 ng/ml, die im März 2018 noch vor der Gabe von Pasireotid festgestellt wurden. Im Februar 2019 betrug die IGF-1-Konzentration 153 ng/ml, was einer biochemischen Heilung entspricht. Zusätzlich gab die Patientin an, dass ihre Kopfschmerzen seit dem Beginn der Therapie deutlich besser geworden sind, was sie als sehr großen Zugewinn an Lebensqualität sieht.

Diese Kasuistik verdeutlicht, dass die Behandlung der Akromegalie ein komplexer Prozess sein kann, der eine individuelle Anpassung der Therapie erfordert. In einigen Fällen kann es notwendig sein, verschiedene Medikamente in Kombination einzusetzen oder auf andere Therapieoptionen umzusteigen, um eine optimale Kontrolle der GH- und IGF-I-Spiegel zu erreichen.

tags: #akromegalie #dopamine #agonisten