Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Entzündungen und Schädigungen der Myelinschicht der Nervenfasern gekennzeichnet ist. Diese Schädigungen können zu einer Vielzahl von Symptomen führen, darunter Muskelspastik, die eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität darstellen kann. Muskelrelaxantien sind Medikamente, die eingesetzt werden, um die Muskelspannung zu reduzieren und Spastiken zu lindern. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über Muskelrelaxantien bei Multipler Sklerose, einschließlich ihrer Wirkungsweise, Anwendungsgebiete, Nebenwirkungen und Kontraindikationen.
Einführung in Muskelrelaxantien
Muskelrelaxantien sind Substanzen, die eine Entspannung der Muskulatur bewirken. Man unterscheidet zentral und peripher wirksame Muskelrelaxantien. Zentral wirkende Relaxanzien wirken im Gehirn und Rückenmark, während peripher wirkende Relaxanzien direkt an den Muskeln wirken.
Zentral wirksame Muskelrelaxantien
Zentral wirksame Muskelrelaxantien werden hauptsächlich zur Behandlung von Krämpfen oder Verspannungen eingesetzt. Sie wirken, indem sie die Reflexleitung im Rückenmark und in subkortikalen Zentren hemmen. Dadurch erschlaffen die schmerzhaft verkrampften Muskeln und Muskelgruppen, Verspannungen werden gemindert und Krämpfe gelöst. Der normale Muskeltonus und die normale Beweglichkeit werden dabei in der Regel nicht beeinflusst. Einige dieser Arzneimittel werden auch bei Epilepsie oder schmerzhaften Muskelkrämpfen eingesetzt.
Peripher wirksame Muskelrelaxantien
Peripher wirksame Muskelrelaxantien blockieren die Impulsübertragung an der motorischen Endplatte und lähmen dadurch die quergestreifte Muskulatur. Sie werden hauptsächlich verwendet, um die endotracheale Intubation zu erleichtern, Operationsbedingungen zu verbessern und den Anästhetikabedarf zu vermindern. Es werden depolarisierende und nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien unterschieden. Nur die nicht-depolarisierenden Muskelrelaxanzien können antagonisiert werden.
Wirkmechanismen der Muskelrelaxantien
Zentral wirksame Muskelrelaxantien
Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bei allen Wirkstoffen im Detail geklärt. Vermutlich entfaltet sich die Wirkung über eine Hemmung der polysynaptischen Reflexleitung im Rückenmark und in subkortikalen Zentren. Hierdurch erschlaffen die schmerzhaft verkrampften Muskeln und Muskelgruppen, Verspannungen werden gemindert und Krämpfe gelöst. Dabei werden der normale Muskeltonus und die normale Beweglichkeit nicht beeinflusst.
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Peripher wirksame Muskelrelaxantien
Peripher wirksame Muskelrelaxanzien blockieren die Erregungsübertragung an der motorischen Endplatte, wodurch eine reversible schlaffe Lähmung der Skelettmuskulatur entsteht. Die Wirkung beschränkt sich nicht nur auf die motorische Endplatte, sodass auch unerwünschte Wirkungen an anderen Organen auftreten können.
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien
Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien hemmen kompetitiv die postsynaptischen cholinergen Rezeptoren. Dadurch kann das aus den Nervenendigungen freigesetzte Acetylcholin nicht am Rezeptor binden und dadurch nicht wirksam werden. Die Relaxanzien besetzen die Rezeptoren, ohne ein Aktionspotenzial auszulösen. Dadurch wird die Impulsübertragung an der motorischen Endplatte verhindert und es resultiert eine fehlende Muskelkontraktion. Nicht-depolarisierende Muskelrelaxanzien können mit Cholinesterase-Inhibitoren wie Neostigmin, Pyridostigmin oder Edrophonium antagonisiert werden. Rocuronium und Vecuronium können zudem mittels Sugammadex antagonisiert werden.
Depolarisierende Muskelrelaxanzien (Succinylcholin)
Das einzig verwendete depolarisierende Muskelrelaxans ist Succinylcholin. Je nach Konzentration kann ein Phase-I- oder Phase-II-Block entstehen.
Phase-I-Block: Zunächst reagiert Succinylcholin - wie Acetylcholin - mit dem postsynaptischen Rezeptor und depolarisiert die postsynaptische Membran. Die Erregung breitet sich aus und ist als Faszikulation erkennbar. Nach der Depolarisation besteht für einige Zeit ein Depolarisationsblock, die Membran ist für diesen Zeitraum unerregbar, da sich das Relaxans noch am Rezeptor befindet.
Phase-II-Block: Dieser Block entsteht bei hohen Einzeldosen, wiederholten Nachinjektionen oder kontinuierlicher Infusion von Succinylcholin. Die Membran muss immer weniger depolarisiert werden, um eine ausgeprägte und langanhaltende Blockierung der motorischen Endplatte zu erreichen.
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Pharmakokinetik der Muskelrelaxantien
Zentral wirksame Muskelrelaxantien
Die meisten zentral wirkenden Muskelrelaxantien werden nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert und weitestgehend über Leber und/oder Niere ausgeschieden. Die Bioverfügbarkeit beträgt in der Regel 80 bis 100 %, die Eliminationshalbwertszeit variiert stark.
Peripher wirksame Muskelrelaxantien
Die klinische Wirkdauer (DUR25) ist die Zeit von der Injektion des Muskelrelaxans bis zur Erholung der neuromuskulären Blockade auf 25 % des Ausgangswertes.
Einteilung nach der Wirkdauer:
- Am kürzesten wirkendes Muskelrelaxans: Succinylcholin mit einer Wirkdauer von ca. 5 bis 8 min
- Kurz wirkende nicht-depolarisierende Relaxanzien (DUR25 < 20 min): Mivacurium
- Mittellang wirkende nicht-depolarisierende Relaxanzien (DUR25 20-50 min): Vecuronium, Rocuronium, Atracurium, Cisatracurium
- Lang wirkende nicht-depolarisierende Relaxanzien: (DUR25 > 50 min): Pancuronium
Cisatracurium und Atracurium werden unabhängig von der Leber- und Nierenfunktion chemisch durch spontanen Zerfall (=Hofmann-Elimination) und durch Esterspaltung abgebaut. Cisatracurium ist 5-fach stärker wirksam als Atracurium. Mivacurium wird durch das Enzym Plasmacholinesterase hydrolysiert. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 3 bis 6 min. Vecuronium wird vor allem über die Galle ausgeschieden. Succinylcholin wird rasch durch die Pseudocholinesterase gespalten.
Spezifische Muskelrelaxantien und ihre Anwendung bei MS
Im Folgenden werden einige der wichtigsten Muskelrelaxantien und ihre spezifischen Anwendungen bei der Behandlung von Spastik im Zusammenhang mit Multipler Sklerose detaillierter betrachtet.
Baclofen
Baclofen ist ein zentral wirksames Muskelrelaxans, das häufig zur Behandlung von Spastik bei MS eingesetzt wird. Es wirkt als Agonist an GABA-B-Rezeptoren und reduziert die Freisetzung von erregenden Neurotransmittern im Rückenmark. Dadurch werden Muskelspasmen reduziert, die Gelenkbeweglichkeit verbessert und Spastik-induzierte Schmerzen gelindert. Die Dosierung von Baclofen muss individuell angepasst werden, wobeiInitialdosen von 3 x 5 mg täglich empfohlen werden. Häufige Nebenwirkungen sind Sedierung, Müdigkeit, Schwindel, Ataxie, Muskelschwäche, gastrointestinale Störungen und Hypotonie.
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Intrathekale Baclofen-Therapie (ITB)
Bei schwerer Spastik, die auf andere Behandlungen nicht ausreichend anspricht, kann die intrathekale Baclofen-Therapie (ITB) in Betracht gezogen werden. Dabei wird Baclofen über eine implantierte Pumpe direkt in den Liquorraum injiziert. Dies ermöglicht eine gezieltere Wirkung und reduziert systemische Nebenwirkungen. Die ITB wird zur Behandlung der schweren Spastizität eingesetzt, wenn eine alltagsrelevante behindernde spastische Tonuserhöhung vorliegt oder die Muskeltonuserhöhung sehr wahrscheinlich zu Sekundärkomplikationen wie Kontrakturen und Dekubitus führen wird, die durch physikalische und therapeutische Maßnahmen in Kombination mit oralen Antispastika und einem vertretbaren Nebenwirkungsprofil nicht ausreichend behandelt werden können. Während der Einstellungsphase ist eine stationäre Überwachung notwendig, da unvorhersehbare und zum Teil lebensbedrohliche Intoxikationen auftreten können.
Tizanidin
Tizanidin ist ein zentral wirksamer Alpha2-Agonist, der hauptsächlich im Rückenmark wirkt. Es unterdrückt spinale und supraspinale Reflexe und reduziert so die Muskelspannung. Die antispastische Wirkung von Tizanidin ist vergleichbar mit der von Baclofen, beeinträchtigt jedoch eine bestehende Muskelschwäche weniger. Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Schwindel, Mundtrockenheit, Hypotonie und Bradykardie. Bei gleichzeitiger Gabe von Antihypertensiva ist Vorsicht geboten, da dies zu arterieller Hypotonie führen kann. Die gleichzeitige Anwendung mit Fluvoxamin und Ciprofloxacin ist kontraindiziert. Zur Eindosierung werden 3 x 2 mg pro Tag empfohlen.
Dantrolen
Dantrolen ist ein peripher wirksames Muskelrelaxans, das die Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum der Skelettmuskelzelle hemmt und so die elektromechanische Kopplung blockiert. Es ist für „spastische Syndrome mit krankhaft gesteigerter Muskelspannung unterschiedlicher Ätiologie“ zugelassen. Aufgrund seiner potenziellen Hepatotoxizität und einer Verstärkung von Paresen sollte Dantrolen aber nur bei strenger Indikationsstellung eingesetzt werden.
Tolperison
Tolperison gehört zur Gruppe der zentral wirksamen Muskelrelaxanzien. Seit einer Warnung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) vor möglichen Hypersensitivitätsreaktionen ist Tolperison in Deutschland nur noch für die Behandlung von Spastizität nach Schlaganfall zugelassen.
Cannabinoide (Nabiximols)
Nabiximols (Sativex) ist ein fixes Kombinationspräparat aus Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), das als Add-on-Therapie für die Behandlung von Spastik bei Multipler Sklerose zugelassen ist, wenn durch die übliche antispastische Therapie keine zufriedenstellende Wirksamkeit erzielt werden kann. Nabiximols bindet als Endocannabinoidsystem-Modulator an CB1- und CB2-Rezeptoren und hemmt die Ausschüttung exzitatorischer Transmitter. Studiendaten belegen, dass nach einmonatiger Behandlung mit dem Oromukosalspray mäßige bis schwere MS-induzierte Spastiken bei etwa 70 Prozent der Patienten, die auf herkömmliche Therapien nicht angesprochen haben, um mindestens 20 Prozent und nach dreimonatiger Anwendung um mindestens 30 Prozent reduziert wurden. Schwindel und Müdigkeit sind die häufigsten unerwünschten Ereignisse.
Benzodiazepine
Benzodiazepine wie Diazepam oder Clonazepam werden als GABA-a-Agonisten trotz fehlender Zulassung seit Jahren bei spastischen Muskeltonuserhöhungen im Rahmen von Multipler Sklerose verordnet. Sie verstärken über einen Agonismus an zerebralen und spinalen GABA-a-Rezeptoren die präsynaptische Inhibition und reduzieren so mono- und polysynaptische Reflexe. Aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils gehören Benzodiazepine nicht zu den empfohlenen Medikamenten bei MS-induzierter Spastik.
Gabapentin
Gabapentin ist ein weiteres Arzneimittel, für das positive Effekte bei MS-assoziierter Spastik beschrieben werden. Studien bescheinigen dem Antikonvulsivum signifikante Linderungen subjektiver spastischer Symptome und klinischer Scores bei MS-Patienten. Seit Januar 2014 darf Gabapentin zur Behandlung der Spastik und schmerzhaften Muskelspasmen im Rahmen der Multiplen Sklerose off-label verordnet werden, wenn zugelassene Arzneimittel wegen Unverträglichkeit, unerwünschter Wirkungen oder fehlender Wirksamkeit nicht angewendet werden können.
Fampridin
Fampridin ist ein selektiver Kaliumkanalblocker, der die axonale Leitfähigkeit im ZNS verbessert. Obwohl es keine Zulassung für MS-induzierte Spastik besitzt, zeigten Multiple-Sklerose-Patienten in einer klinischen Studie eine signifikante Verbesserung der Spastik, gemessen mit der modifizierten Ashworth-Skala (mAS).
Botulinumtoxin A (BoNT A)
Bei einer fokalen Spastik sollte eine lokale Injektion mit Botulinumtoxin A (BoNT A) - soweit umsetzbar - vor der Gabe oraler Antispastika eingesetzt werden. BoNT A hemmt die neuromuskuläre Reizübertragung, indem es an der motorischen Endplatte die Freisetzung und Bindung von Acetylcholin aus den synaptischen Vesikeln blockiert. Die BoNT A induzierte Muskeltonussenkung wird etwa zehn Tage nach Injektion erreicht und hält etwa drei bis sechs Monate an. BoNT A ist bei fokaler, multifokaler und segmentaler Spastizität empfohlen, wenn die Spastik mit funktions- oder alltagsrelevanten Einschränkungen verbunden ist, die Auswirkungen der spastischen Bewegungsstörung wahrscheinlich zu Sekundärkomplikationen führen oder durch die spastischen Tonuserhöhungen wesentlich Schmerzen mitverursacht werden, die alleine durch physikalische und therapeutische Maßnahmen sowie eine orale antispastische Medikation (bei nicht-fokaler Spastik) nicht ausreichend behandelt werden können und durch die lokalen BoNT A-Behandlungen ein alltagsrelevanter Effekt auf aktive oder passive Funktionen und/oder spastikassoziierte Schmerzen zu erwarten ist.
Weitere Therapieansätze bei Spastik
Neben der medikamentösen Therapie spielen auch nicht-medikamentöse Maßnahmen eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Spastik bei MS.
Physiotherapie
Grundpfeiler der physiotherapeutischen Behandlung sind motorische Übungsbehandlungen (ohne Einsatz von Geräten oder geräteunterstützt):
- Muskel- und Dehnübungen (aktiv, passiv)
- Beweglichkeits-, Koordinations-, Kraft- und Ausdauertraining
- Steh- und Gangübungen (zum Beispiel Lokomotionstherapie auf dem Laufband bzw. mit einem elektromechanischen Gangtraining ohne oder mit Roboter-Unterstützung)
Motorische Fähigkeiten können durch Hilfsmittel wie Schienen, Splints, Casts und Orthesen und Unterarmgehstützen verbessert werden. Bei ausgeprägten Fehlstellungen und spastischen Tonuserhöhung mit bereits bestehender Kontraktur hilft mitunter das sequenzielle Anlegen von geschlossenen Kunststoff- oder Gipsverbänden (serielles Casting).
Ergotherapie
Therapeutischer Schwerpunkt der Ergotherapie ist das Üben von alltagspraktischen Aktivitäten wie selbstständiges An- und Auskleiden, persönliche Hygieneverrichtungen (Zähneputzen, Nagelpflege), Herrichten von Lebensmitteln (Zerkleinern, Schälen, Kochen) und Nahrungsaufnahme (Essen und Trinken). Darüber hinaus erlernen MS-Patienten Techniken, die sie bei der Ausführung alltäglicher Betätigungen unterstützen. Ferner stehen Ergotherapeuten bei der Auswahl erforderlicher Hilfsmittel beratend zur Seite.
Physikalische Therapie
Typische Module der physikalischen Therapie bei MS-induzierter Spastik sind:
- Transkutane elektrophysiologische Nervenstimulation (TENS)
- Elektromagnetische Therapie (gepulste elektromagnetische Therapie)
- Transkranielle Magnetstimulation: repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) und die Sonderform der Intermittent Theta Burst Stimulation (iTBS)
- Extrakorporale Stoßwellentherapie (ESTW)
- Ganzkörpervibration
Anästhesiologische Aspekte bei MS-Patienten
Bei MS-Patienten, die sich einer Operation unterziehen müssen, sind einige anästhesiologische Besonderheiten zu beachten. Die Demyelinisierung mit der daraus resultierenden pathologischen Impulsweiterleitung, ebenso wie eine Muskelspastik, führt zu einer Hochregulation von Azetylcholinrezeptoren mit einer Resistenz gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien sowie einer Hypersensitivität gegenüber Succinylcholin. Bei der Anwendung von Succinylcholin muss insbesondere bei spastischen Paresen die Möglichkeit einer erhöhten Freisetzung von Kalium berücksichtigt werden. Lokalanästhetika haben ein neurotoxisches Potenzial und sind daher bei Patienten mit vorbestehenden neurologischen Erkrankungen relativ kontraindiziert. Demyelinisierte Nervenfasern reagieren extrem empfindlich auf eine Erhöhung der Körpertemperatur.
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