Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten Ursachen für Demenz, stellt eine große Herausforderung für die medizinische Forschung dar. In Deutschland arbeiten zahlreiche Universitäten und Forschungseinrichtungen intensiv daran, die Ursachen, Mechanismen und potenziellen Therapieansätze für diese verheerende Krankheit zu entschlüsseln. Dieser Artikel beleuchtet einige aktuelle Forschungsprojekte und Erkenntnisse deutscher Universitäten im Bereich der Alzheimer-Forschung.
Biochemische Stadien der Amyloid-Aggregation
Ein interdisziplinäres Team der Ulmer Universität und des Universitätsklinikums Ulm hat in Zusammenarbeit mit der Universität Bonn und der Gunma University School of Health Sciences in Maebashi (Japan) ein hierarchisches Krankheitsmodell mit drei biochemischen Stadien entwickelt. Dieses Modell basiert auf der Analyse von Gewebeproben von verstorbenen Alzheimer-Patienten und symptomfreien präklinischen Fällen.
- Stadium 1: Nachweis von Beta-Amyloid-Ablagerungen.
- Stadium 2: Zusätzlich findet sich eine modifizierte Variante, die durch Verkürzungen gekennzeichnet ist (Pyroglutamat-modifizierte Amyloidvariante). Diese Variante erhöht ebenfalls die Aggregationsneigung der Fibrillen.
- Stadium 3: Auftreten einer speziellen phosphorylierten Form des Beta-Amyloids, die die Bildung von Beta-Amyloid-Oligomeren fördert. Diese Oligomere begünstigen die Fibrillenbildung, indem sie als "Keime" die Zusammenlagerung der Proteine zu faserartigen Molekülkomplexen befördern.
Die Forscher konnten zeigen, dass in den Gehirnen von Alzheimer-Kranken mit Demenzsymptomen eine spezielle phosphorylierte Form des Peptids nachweisbar ist. Im symptomfreien Stadium wies das Hirngewebe kein phosphoryliertes Amyloid, aber oft eine andere verkürzte Amyloidvariante auf. "Man kann sich das als eine Art Reifungsprozess vorstellen, über den das Beta-Amyloid immer komplexere Strukturen annimmt, die den Neuronen immer stärker zusetzen", veranschaulicht der Amyloid-Experte Fändrich.
"Alle klinischen Alzheimer-Fälle mit erkennbaren Symptomen waren biochemisch dem Stadium 3 zuzurechnen, die durch das Auftreten von phosphoriliertem Beta-Amyloid gekennzeichnet ist", erläutert Erstautor Dr. Ajeet Rijal Upadhaya. "Es gibt also einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Ausprägung der klinischen Symptomatik und der durch die Peptid-Modifikationen verstärkten `Reifung´ der Beta-Amyloid-Strukturen von löslichen Peptidmolekülen und Oligomeren hin zu Fibrillen und Plaques."
Diese Erkenntnisse könnten bessere Ansatzpunkte für neue Therapien bieten.
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Die Rolle von Protein-Protein-Komplexen
Ein Forschungsteam der Universität Heidelberg unter der Leitung von Prof. Dr. Hilmar Bading hat einen molekularen Mechanismus entdeckt, der entscheidend zum Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit beiträgt. Die Forscher identifizierten einen neurotoxisch wirkenden Protein-Protein-Komplex, bestehend aus dem NMDA-Rezeptor und dem Ionenkanal TRPM4, der für das Absterben von Nervenzellen im Gehirn und den daraus resultierenden kognitiven Verfall verantwortlich ist.
Die Aktivierung synaptischer NMDA-Rezeptoren ist entscheidend für das Überleben von Nervenzellen und den Erhalt kognitiver Fähigkeiten. Außerhalb der Synapsen verleiht TRPM4 diesen Rezeptoren jedoch toxische Eigenschaften. Der neurotoxisch wirkende NMDAR/TRPM4-Komplex ist bei Alzheimer-Mäusen deutlich vermehrt zu finden.
Mithilfe eines neuartigen Wirkstoffprinzips, einem sogenannten "TwinF Interface Inhibitor" mit der Bezeichnung FP802, konnte das Forschungsteam den tödlichen Protein-Protein-Komplex zerlegen und das Fortschreiten der Erkrankung bei Alzheimer-Mäusen deutlich verlangsamen. FP802 bindet an die als "TwinF" bezeichnete Kontaktfläche, über die TRPM4 mit den NMDA-Rezeptoren interagiert.
"Statt auf die Entstehung oder Entfernung von Amyloid aus dem Gehirn zu zielen, blockieren wir mit dem NMDAR/TRPM4-Komplex einen nachgeordneten zellulären Mechanismus, der einerseits zum Absterben von Nervenzellen führen kann und andererseits - in einer krankheitsverstärkenden Rückkopplung - die Bildung von Amyloid-Ablagerungen befördert", so Prof. Bading.
Die Forscher vermuten, dass der neuartige Hemmstoff ein potentiell breit anwendbares Wirkstoffprinzip darstellt, das das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer und ALS verlangsamen oder sogar aufhalten könnte.
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Forschungsprojekte an verschiedenen Universitäten
Zahlreiche weitere Universitäten in Deutschland forschen intensiv an verschiedenen Aspekten der Alzheimer-Krankheit. Hier eine Übersicht einiger Projekte nach Standorten:
Köln
- CogStim24: Kognitive Stimulation im Pflegealltag für mehr Lebensqualität bei Demenz.
- Untersuchung, wie eine erhöhte Plastizität des Hippocampus zu einem milderen Verlauf der Alzheimer-Krankheit beitragen kann.
- Erforschung, ob Immunzellen giftige Tau-Ablagerungen rechtzeitig entfernen können.
- Untersuchung des Einflusses von alternden Immunzellen auf die Alzheimer-Krankheit.
- Analyse, wie das Protein Tau zum Funktionsverlust von Nervenzellen beiträgt.
- Prüfung, ob die Behandlung von Schlafstörungen eine präventive Maßnahme gegen die Alzheimer-Krankheit sein kann.
- Entwicklung eines Bluttests für die Grundversorgung mit Risiko-Ermittlung für die Alzheimer-Krankheit.
- Untersuchung geschlechtsspezifischer Unterschiede bei der Alzheimer-Krankheit.
- Quantitative Untersuchung des Bewegungsverhaltens bei Alzheimer.
- Analyse der Rolle der Expression von Insulinrezeptor-Substrat-2 bei der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung.
Leipzig
- Sind subjektiv wahrgenommene Gedächtnisprobleme ein frühes Anzeichen für Demenz?
- Können die Blutgefäße des Gehirns durch die Beeinflussung des Vitamin-A-Stoffwechselweges geschützt werden?
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Bonn
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München
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- Aufmerksamkeit und Gehirnnetzwerke bei Vorstufe… Prädiktion der Alzheimer-Demenz: Ethische, klinische, linguistische und rechtliche Aspekte des Paradigmenwechsels einer prädiktiven Medizin (in Kooperation mit dem Center for Life Ethics, Prof. Dr. Ayda Rostamzadeh Projektkoordination: Michelle GerardsDie prädiktive Medizin entwickelt sich auch im Bereich der Alzheimer-Erkrankung schnell weiter und es ist zu erwarten, dass Prädiktion für das Gesundheitswesen immer wesentlicher wird. Es zeichnet sich ein Paradigmenwechsel in der Medizin ab, bei dem Diagnostik und Therapie durch Prädiktion und Prävention ergänzt oder sogar ersetzt wird.
- "Stage 2" als erste Manifestationsphase der Alzheimer-Krankheit - Analyse im Rahmen der DELCODE-Studie.
- Soziale Kognitionsfähigkeit.
- Ethical Framework for Predictive Diagnosis of Alzheimer’s Disease (in Kooperation mit dem CERES, Prof. Dr. Ayda Rostamzadeh.
- Brain Health Services: Erfassung des individuellen Demenzrisikos am Kölner Alzheimer Präventionszentrum.
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