Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten Formen der Demenz, betrifft weltweit Millionen von Menschen. Alzheimer-Patienten verlieren ihr Gedächtnis, ihre Orientierung, sie haben Sprachstörungen und sind zunehmend verwirrt. Bislang ist die Erkrankung, bei der Nervenzellen im Gehirn absterben, nicht heilbar. Die Forschung zu Alzheimer und anderen Demenzen entwickelt sich rasant. Weltweit arbeiten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler daran, die Ursachen der Erkrankung besser zu verstehen, neue Diagnostikverfahren zu entwickeln und Therapien zu finden, die den Verlauf der Krankheit beeinflussen können.
Grundlagenforschung und innovative Therapieansätze
An der Hochschule Coburg forscht Prof. Dr. Susanne Aileen Funke an kleinen Eiweißwirkstoffen, Peptiden, die an das Tau-Protein binden. Ihr Ansatz zielt darauf ab, die gefährlichen Eiweißverbindungen im Gehirn, die bei der Alzheimer-Erkrankung entstehen, zu verhindern.
Die Rolle von Amyloid-beta und Tau-Proteinen
Wenn ein Mensch an Alzheimer erkrankt, verändern sich bestimmte körpereigene Proteine im Gehirn: Das Amyloid-beta-Peptid verbindet sich mit Peptiden der gleichen Sorte und lagert sich zwischen den Nervenzellen als Plaques ab. In den Nervenzellen beginnen Tau-Proteine, mit anderen Tau-Proteinen so genannte Tangles oder Fibrillen zu bilden. „Als einzelnes Protein ist Tau sehr wichtig für den Körper“, erklärt Prof. Dr. Susanne Aileen Funke aus der Fakultät Angewandte Naturwissenschaften und Gesundheit der Hochschule Coburg. „Aber sobald es mit sich selbst aggregiert, wird es sehr giftig.“ Nach einiger Zeit sterben die betroffenen Nervenzellen.
Coburger Forschung zu D-Peptiden
Am Institut für Bioanalytik der Hochschule Coburg wurden mit Methoden wie dem so genannten Phagen-Display-Verfahren zwei D-Peptide gefunden, die an genau den richtigen Stellen des Tau-Proteins andocken. Entscheidend für die gefährliche Verbindung mehrerer Tau-Proteine sind die Hexapeptid-Motive PHF6* (Aminosäuren 275 bis 280 von Tau, Sequenz VQIINK) und PHF6 (Aminosäuren 306 bis 311 von Tau, Sequenz VQIVYK). Funkes Arbeitsgruppe fand dafür zwei ideale D-Peptide: MMD3 bindet an PHF6* und ISAD1 an PHF6. „Wir haben die Fähigkeit der D-Peptide, an Tau zu binden und dessen Fibrillierung zu verändern, durch biochemische, biophysikalische und bioinformatische Methoden untersucht”, erklärt Funke. Außerdem wurde in ersten Zellkulturexperimenten gezeigt, dass die D-Peptide von den Zellen effizient aufgenommen werden und in der Praxis tatsächlich die giftige Reaktion der Tau-Peptide hemmen. „Das kann sehr interessant für eine Therapie von Alzheimer sein”, sagt die Professorin vorsichtig.
D-Peptide bestehen aus D-Aminosäuren, diese sind das räumliche Spiegelbild natürlicher L-Aminosäuren. Sie kommen so in der Natur nicht vor und werden im Körper nicht so schnell wie natürliche Peptide durch körpereigene Abwehrsysteme angegriffen. Immerhin wurde bereits für eine Reihe anderer D-Peptide gezeigt, dass sie nach oraler Verabreichung die Blut-Hirn-Schranke überwinden - ein wichtiger Punkt, damit ein Medikament in den Hirnzellen wirken kann.
Lesen Sie auch: Informationen für Alzheimer-Patienten und Angehörige
Aktuelle Entwicklungen und Herausforderungen
Funke berichtet von der 18th International Conference on Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases (AD/PD), einer der wichtigsten europäischen Tagungen zum Thema mit 4700 Teilnehmenden aus über 70 verschiedenen Ländern. Die renommierte Alzheimer-Forscherin der Hochschule Coburg hielt dort einen Vortrag und leitete die entsprechende Session. „Die Atmosphäre war diesmal anders, es herrscht eine Art Aufbruchsstimmung“, sagt sie. „Es ist ja so, dass sehr, sehr lange keine neuen Medikamente zugelassen worden sind.“ Nur die Symptome von Alzheimer konnten bisher behandelt werden. „Jetzt sind aber beispielsweise in den USA erste Therapien zugelassen worden, die den Krankheitsverlauf verändern können.“ Der Effekt ist allerdings nicht so deutlich wie erhofft, die Medikamente sind teuer, haben Nebenwirkungen und müssen in einer sehr frühen Phase der Krankheit verabreicht werden, was nicht so einfach ist.
Alzheimer wird ja meist erst diagnostiziert, wenn die Symptome deutlich werden. Bis dahin sind durch die Krankheit aber unbemerkt schon viele Schäden im Gehirn entstanden, denn sie beginnt viele Jahre vorher. „Aber auch bei der Biomarker-Forschung, die bei der frühzeitigen Diagnose hilft, tut sich etwas“, erklärt Funke.
Funke will keine falschen Hoffnungen schüren: „Es kann immer ein Punkt kommen, an dem es kippt, an dem man merkt: Hier funktioniert es doch nicht.“ Alle Tests, alle Versuche, alle Ergebnisse sind bisher positiv gelaufen. Jetzt sucht die Professorin erst einmal die richtigen Partner, um das Thema weiter voranzutreiben. Wenn aus der Forschung ein Medikament entwickelt wird, dauert das vielleicht dann noch zehn, 15 Jahre.
Einfluss des Fettstoffwechsels auf die Entstehung von Alzheimer
Eine Studie der Alzheimerforscher Marcus Grimm und Tobias Hartmann am Campus Rheinland der SRH Hochschule für Gesundheit in Leverkusen und der Universität des Saarlandes hat eine Wechselwirkung im Fettstoffwechsel des Körpers aufgezeigt, die eine wichtige Rolle bei der Erkrankung spielen könnte. Ernährung und Faktoren wie das Rauchen spielen hierbei eine Rolle.
Die Rolle von Beta-Amyloid und Sulfatiden
Eine Schlüsselrolle bei Alzheimer spielt ein bestimmtes Eiweiß: das sogenannte Beta-Amyloid. Während bei Gesunden der Körper dieses Eiweiß einfach abbauen kann, kommt es bei an Alzheimer erkrankten Menschen zu Verklumpungen, die sich im Gehirn zwischen den Nervenzellen ablagern. „Dieses kleine Eiweiß Beta-Amyloid sammelt sich in Plaques im Gehirn von Patienten an. Es ist ein Schlüsselelement in der Entwicklung von Alzheimer und führt zu Neurodegeneration“, erklärt der Ernährungsexperte Professor Marcus Grimm.
Lesen Sie auch: Kinder-Alzheimer: Ein umfassender Überblick
Den Forscherinnen und Forschern ist es gelungen, einen bislang unbekannten Ablauf im Körper nachzuweisen, der zu Alzheimer führen kann: ein Mechanismus, der mit den Prozessen im Fettstoffwechsel zusammenhängt. Sie fanden heraus, dass die Produktion des Eiweißes Beta-Amyloid die Menge von bestimmten Fetten, vor allem der sogenannten Sulfatide, beeinflusst und auch umgekehrt: dass die Menge an Sulfatiden wiederum die Menge dieses Eiweißes beeinflusst - eine folgenreiche Wechselwirkung: Der Sulfatid-Spiegel ist im Gehirn von Alzheimer-Patientinnen und -Patienten verringert und das Beta-Amyloid erhöht.
„Unsere Studie zeigt eine bisher unbekannte physiologische Funktion der Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins, des sogenannten APP, die eine wesentliche Rolle bei der Regulation des Fettstoffwechsels, insbesondere der Sulfatide im Gehirn, spielt. Sulfatide sind spezielle Fette, welche sowohl über die Nahrung aufgenommen als auch vom Körper selbst hergestellt werden können“, erläutert Marcus Grimm. „Wir konnten in Experimenten nachweisen, dass die Beta-Amyloid-Produktion die Menge an Sulfatiden beeinflusst und umgekehrt. Unseren Ergebnissen zufolge kommt es bei der Spaltung des Vorläuferproteins zu Beta-Amyloid zur Freisetzung eines weiteren Proteinfragments: des sogenannten AICD. Dieses AICD wiederum hemmt die Produktion des zentralen Enzyms Gal3st1/CST der körpereigenen Sulfatid-Synthese“, erklärt der Alzheimerforscher die komplexen Prozesse, die in den Körperzellen von Patienten ablaufen.
Ernährung und Lebensstil als Einflussfaktoren
Besonders interessant ist der Einfluss, den vor diesem Hintergrund die Ernährung und auch der Lebensstil bei der Erkrankung hat. „Faktoren wie Rauchen können die Sulfatidspiegel negativ beeinflussen, während eine ausreichende Versorgung mit Vitamin K oder der Verzehr mancher Meeresfrüchte sich positiv auswirken können. Diese Erkenntnisse eröffnen potenzielle Ansatzpunkte für präventive und therapeutische Strategien im Kampf gegen die Alzheimer-Krankheit“, sagt der Professor für Demenzprävention Tobias Hartmann. „Die Studie unterstreicht die Bedeutung eines funktionierenden Regelkreises zwischen Sulfatidhomöostase und Beta-Amyloid. Bei Alzheimer-Patienten ist dieser Regelkreis den neuen Erkenntnissen nach gestört“, sagt er.
Früherkennung und innovative Diagnostik
Ein wichtiges Forschungsziel ist die Entwicklung innovativer diagnostischer Instrumente zur Früherkennung kognitiver Störungen wie z.B. Tablet-basierte Tests, Blut-Tests, Riech-Testung, Farbseh-Testung, Geh-Testung und Hochfeld-MRT.
Die Bedeutung von Biomarkern
Seit vielen Jahrzehnten werden im Nervenwasser (Liquor) die Biomarker Amyloid-ß 1-42, gesamt-Tau und phospho-Tau bei Verdacht auf eine Alzheimer-Erkrankung bestimmt. Ein erniedrigter Amyloid-ß-Wert und erhöhte Tau- / phospho-Tau-Werte im Liquor sprechen für eine Alzheimerpathologie. Neben diesen Markern gibt es noch andere Biomarker im Liquor wie z.B. das Neurofilament, welches ein wichtiger Bestandteil des Zellskeletts der Neurone (insbesondere der Axone) ist. Die Neurofilament-Leichtkette (NfL) ist ein Bestandteil des Neurofilaments, NfL wird bei axonaler Schädigung und Neurodegeneration freigesetzt. NfL kann seit vielen Jahren im Liquor bestimmt werden, die Bestimmung von NfL im Blut hingegen ist bei vielfach niedrigerer Konzentration (Blutkompartiment) erst seit kurzer Zeit möglich, dank moderner Technologien (z.B. Single molecule array = Simoa-Plattform).
Lesen Sie auch: Alzheimer und Demenz im Vergleich
Motorische Funktionen als Indikatoren
Ein dominierendes Symptom der Alzheimer-Krankheit ist die zunehmende Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung und anderer kognitiver Funktionen. Einschränkungen in der geistigen Leistungskraft können jedoch auch im Rahmen anderer Erkrankungen auftreten (z.B. Depression) oder Zeichen des natürlichen Alterungsprozesses sein. Daher ist es von besonderer Bedeutung, verlässliche Indikatoren zu finden, die frühzeitig Hinweise auf das Vorliegen einer Alzheimer-Erkrankung liefern. Hierbei spielen motorische Funktionen eine wichtige Rolle. Dazu untersuchen wir die Bewegungskinematik während Handschrift- und Zeichnungsaufgaben bei Patienten in unterschiedlichen Stadien der Alzheimer-Krankheit und vergleichen diese mit gesunden Kontrollpersonen. Die Zeichnungen werden mit einem Tablet digitalisiert erfasst und ausgewertet und erlauben dadurch Aussagen über die Qualität, Grad der Automatisierung und Genauigkeit von Handschriftbewegungen und Zeichnungsfähigkeiten. Dabei können typische Ergebnismuster Hinweise auf das Vorliegen einer demenziellen Entwicklung liefern.
Das Darm-Mikrobiom als neuer Forschungsansatz
Ein aktuelles Projekt beschäftigt sich mit der Erforschung des Darm-Mikrobioms bei Alzheimer-Patienten und gesunden Kontrollen. In der AlzBiom-Studie soll untersucht werden, ob sich Gemeinsamkeiten oder Unterschiede in der Darmflora zwischen Gesunden und Menschen mit einer Gedächtnisbeeinträchtigung bzw. Demenz feststellen lassen.
Neue Therapieansätze und Medikamente
Mit den Antikörpern Leqembi und Kisunla gibt es erstmals Medikamente, die den Verlauf von Alzheimer verlangsamen können. Sie richten sich an Menschen in einem frühen Krankheitsstadium und greifen gezielt in die Prozesse im Gehirn ein. Noch ist offen, wie groß ihr Nutzen langfristig ist und wie Nebenwirkungen am besten kontrolliert werden können. Forschungsteams arbeiten außerdem daran, ob sich die Antikörper künftig mit anderen Wirkstoffen kombinieren lassen.
Hemmung des NMDAR/TRPM4-Komplexes
Ein molekularer Mechanismus, der entscheidend zum Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit beiträgt, ist von einem Forschungsteam unter der Leitung des Neurobiologen Prof. Dr. Hilmar Bading von der Universität Heidelberg entdeckt worden. In gemeinsamen Untersuchungen mit Wissenschaftlern der Shandong-Universität (China) wies das Team an einem Alzheimer-Mausmodell nach, dass ein neurotoxisch wirkender Protein-Protein-Komplex für das Absterben von Nervenzellen im Gehirn und den daraus resultierenden kognitiven Verfall verantwortlich ist. Der aus Vorgängerstudien bekannte Protein-Protein-Komplex besteht aus dem NMDA-Rezeptor und dem Ionenkanal TRPM4.
In den aktuellen Untersuchungen an einem Mausmodell ist es gelungen, den tödlichen Protein-Protein-Komplex mithilfe eines neuroprotektiven Moleküls zu zerlegen. FP802 bindet dazu an die als „TwinF“ bezeichnete Kontaktfläche, über die TRPM4 mit den NMDA-Rezeptoren interagiert. „Bei Alzheimer-Mäusen, die mit dem Molekül behandelt wurden, konnte das Fortschreiten der Erkrankung deutlich verlangsamt werden“, sagt Dr. Jing Yan, Wissenschaftler im Team von Prof. Bading und nun tätig bei FundaMental Pharma, einer Biotech-Ausgründung des IZN-Instituts für Neurobiologie.
Prävention und Risikofaktoren
Rund 45 Prozent aller Demenzerkrankungen ließen sich nach aktuellem Stand der Wissenschaft durch die Reduktion bestimmter Risikofaktoren verzögern oder sogar verhindern. Dazu gehören Bluthochdruck, Diabetes, Hörverlust, Depressionen oder soziale Isolation. Die Forschung versucht, diese Zusammenhänge besser zu verstehen und Menschen dabei zu unterstützen, ihr persönliches Risiko zu senken.
Pflege und Lebensqualität
Neben der medizinischen Forschung rückt auch der Alltag von Menschen mit Demenz in den Mittelpunkt. Studien befassen sich damit, wie die Versorgung individueller, die Belastung für Angehörige geringer und die Selbstständigkeit der Erkrankten länger erhalten werden kann. Technische Hilfen, soziale Teilhabe und neue Versorgungsmodelle spielen eine zentrale Rolle.