Die Alzheimer-Krankheit, eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisstörungen und den Verlust kognitiver Fähigkeiten gekennzeichnet ist, stellt eine der größten Herausforderungen für die alternde Bevölkerung dar. Obwohl Alois Alzheimer bereits vor über hundert Jahren Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn seiner Patientin Auguste Deter als Ursache der „Krankheit des Vergessens“ vermutete, sind die zugrundeliegenden Mechanismen und die Schritte der Krankheitsentwicklung bis heute nicht vollständig geklärt. Die Forschung auf zellulärer Ebene spielt eine entscheidende Rolle, um die komplexen Prozesse, die zur Entstehung und Progression der Alzheimer-Krankheit beitragen, besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln.
Modellorganismen in der Alzheimer-Forschung
Um die komplexen zellulären Prozesse der Alzheimer-Krankheit zu untersuchen, greifen Forscher auf verschiedene Modellorganismen zurück. Ein häufig verwendeter Modellorganismus ist der Nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans). Dieser Fadenwurm bietet aufgrund seiner einfachen Genetik, der transparenten Körperstruktur und der schnellen Generationsfolge zahlreiche Vorteile für die Grundlagenforschung.
Caenorhabditis elegans als Modell für Alzheimer
Im Zentrum der Forschung steht der Nematode (Fadenwurm) Caenorhabditis elegans (C. elegans), welcher als Modellorganismus dient. Sein Genom (ca. 20470 Protein-codierende Gene) wurde als erster multizellulärer Organismus vollständig sequenziert und weist viele Homologe zu humanen Genen auf, die mit Krankheiten assoziiert werden. Die Gene können darüber hinaus mittels gängiger Methoden wie CRISPR/Cas9 verändert werden, wobei durch die vorwiegend hermaphrodite Lebensweise homozygote Mutationen über Generationen konserviert werden. Daneben ist C. elegans über seine komplette Lebensspanne transparent und somit gut zugänglich für fluoreszenzoptische Methoden. Durch die einfache Durchführung der RNA-Interferenz (RNAi) über die Fütterung von Bakterien (E. coli) und der Verfügbarkeit von umfangreichen RNAi-Bibliotheken für C. elegans (knock-down) sowie durch die Verpaarung mit gendefizienten Stämmen (knock-out), können Signalwege in den Modellen effektiv modifizieren werden, um ihre Interaktion mit bestimmten Testsubstanzen zu untersuchen. Homöostatische Belastung kann in diesem Modell durch verschiedene Stressoren erzeugt werden, z.B. Hitzestress oder Nahrungsmangel, was zu den typischen zellulären Stressantworten führt (u.A.
Ein Alzheimer-Phänotyp kann im Nematoden durch transgene Expression humanen β-Amyloids, das im Menschen zur charakteristischen cerebralen Plaquebildung führt, erreicht werden. Auf behavioraler Ebene ist es möglich chemosensible Konditionierungseffekte, Motilitäts- und Viabilitätsanalysen bei C. elegans durchzuführen, welche durch die schnelle Generationsfolge und einfache Kultivierung in hohem Umfang möglich sind.
Forschungsschwerpunkte mit C. elegans
Mit Hilfe von C. elegans werden molekulare Mechanismen der Prävention auf Ebene der mitochondrialen Homöostase erforscht, wie Fission, Fusion, Mitophagie und deren Einflüsse auf die zelluläre Energiegewinnung. Die Bedeutung einzelner an o. g. Prozessen beteiligter Gene wird mittels RNA-Interferenz zur Erzielung eines knockdowns evaluiert.
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Zelluläre Mechanismen der Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit ist durch eine Reihe von zellulären Veränderungen im Gehirn gekennzeichnet. Zu den wichtigsten gehören:
Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen
Ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist die Ansammlung von Amyloid-beta (Aß) zwischen den Gehirnzellen, die kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques) bildet. Im Inneren der Gehirnzellen sorgt das Tau-Protein für die Stabilität und Nährstoffversorgung.
Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann und eine fadenförmige Struktur bildet. Obwohl schon Alois Alzheimer vor fast 120 Jahren Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn seiner Patientin Auguste Deter als Ursache der „Krankheit des Vergessens“ vermutete, gibt es bis heute keinen Beweis dafür.
Rolle der Gliazellen
Neben den Ablagerungen von Amyloid und Tau kommen Fehlfunktionen bestimmter Zellen als mögliche Auslöser der Alzheimer-Krankheit in Frage. Im Fokus stehen hier insbesondere die Gliazellen, die etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen ausmachen. Aufgabe der Gliazellen ist es, die Nervenzellen im Gehirn zu schützen und zu unterstützen, damit die Signalübertragung - und damit unser Denken und Handeln - reibungslos funktioniert. An der Signalübertragung selbst sind Gliazellen nicht beteiligt.
Mikrogliazellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem unseres Gehirns. Wie eine Gesundheitspolizei sorgen sie dafür, dass schädliche Substanzen wie Krankheitserreger zerstört und abtransportiert werden. Astrozyten sind Gliazellen mit gleich mehreren wichtigen Aufgaben, unter anderem versorgen sie das Gehirn mit Nährstoffen, regulieren die Flüssigkeitszufuhr und helfen bei der Regeneration des Zellgewebes nach Verletzungen. Astrozyten stehen im Verdacht, an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt zu sein.
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Verlust cholinerger Verbindungen
Demnach werden durch den Verlust von Zellkontakten, die den Botenstoff Acetylcholin ausschütten, Nervenzellen in ihrer regulierenden Funktion beeinträchtigt. Die betroffenen Interneurone wirken auf die Aktivität des Hippocampus - ein Hirnareal, das als Schaltzentrale des Gedächtnisses gilt. Schon lange besteht die Vermutung, dass Gedächtnisstörungen bei Alzheimer auf den Verlust cholinerger Verbindungen zurückzuführen sind. Der Abbau dieser Zellkontakte führt zu einem Mangel an Acetylcholin. In der Therapie wird daher versucht, den Schwund des Botenstoffes mit Medikamenten aufzuhalten. Es hat sich jedoch herausgestellt, dass dieser Ansatz auf lange Sicht nicht erfolgreich ist.
Mechanotransduktion und Neurodegeneration
Die neuesten Forschungsergebnisse zeigen deutlich auf, dass die Mechanosensorik und die Mechanotransduktionsprozesse entscheidend für das Verständnis der pathologischen Mechanismen sind, die neurodegenerativen Krankheiten zugrunde liegen. Mittlerweile wurden mechanobiologische Veränderungen auf verschiedenen zellulären Ebenen im Zusammenhang mit Alzheimer festgestellt, was zu neuen Forschungswegen bzgl. Die Wissenschaft geht davon aus, dass mechanosensitive Ionenkanäle dabei eine Schlüsselrolle spielen. Die Zelle in ihrer Gesamtheit agiert im Grunde genommen als Mechanosensor. Diese zelluläre Reaktionsweise lässt sich im Wesentlichen auf Veränderungen in der viskoelastischen Eigenschaft der Zelle zurückführen. Diese basieren primär auf den dynamischen Wechselwirkungen der zentralen Zytoskelett-Bestandteile: Aktinfasern, Mikrotubuli und Intermediärfilamente. Diese drei Elemente organisieren und vernetzen sich gegenseitig mithilfe von Motorproteinen und Bindungen, was zur Entstehung von Strukturkomplexen führt. Letztlich nimmt die Zelle aufkommende Kräfte wahr, wobei die erzeugte Spannung durch das Zytoskelett bis in den Zellkern übertragen wird. Dort werden mechanische Stimuli in Veränderungen der genetischen Aktivitätsmuster umgewandelt, was wiederum spezifische Zellfunktionen anregt.
Neue Erkenntnisse und Therapieansätze
Die Forschung auf zellulärer Ebene hat in den letzten Jahren wichtige neue Erkenntnisse über die Alzheimer-Krankheit geliefert und vielversprechende Therapieansätze identifiziert.
Identifizierung von Zielstrukturen für Medikamente
Forschende haben die Alzheimer-Pathologie auf zellulärer Ebene in bisher einzigartiger Detailtiefe untersucht. Die Erkenntnisse könnten dazu beitragen, neue Targets für Medikamente gegen Alzheimer zu identifizieren. Vor allem die Identifizierung der Somatostatin-exprimierenden, hemmenden Neuronen als einer der frühesten Zelltypen, die bei der Alzheimer-Krankheit verloren gehen, ist eine wertvolle und überraschende Entdeckung, die potenzielle Ziele für zukünftige Therapien aufzeigen könnte. Diese inhibitorischen Nervenzellen senden beruhigende Signale an umliegende Zellen.
Beeinflussung der Tau-Aggregation
Die Alzheimer-Demenz gehört zu den sogenannten Tauopathien: Dabei lagern sich fehlerhafte Tau-Proteine an den Nervenzellen ab und schränken diese bis zur Unfähigkeit ein. Im Experiment kann die Tau-Aggregation durch polyanionische Cofaktoren wie RNA oder Heparin ausgelöst werden. Dabei stellten sie fest, dass elektrostatische Wechselwirkungen zwischen Tau und dem negativ geladenen Arzneimittel Suramin zur Kondensation von Tau führen. Diese Wechselwirkungen konkurrieren mit den Wechselwirkungen, die die Bildung von Tau:Heparin- und Tau:RNA-Koazervaten antreiben. In der Folge verringerte sich das Potenzial, zelluläre Tau-Aggregation auszulösen.
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Zellkulturmodelle für die Wirkstoffforschung
Forschenden der ETH Zürich ist es erstmals gelungen, aus menschlichen Stammzellen in der Petrischale hunderte verschiedene Typen von Nervenzellen herzustellen. Wenn man Zellkulturmodelle für Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Depressionen entwickeln will, muss man berücksichtigen, welcher Typ von Nervenzelle in die Krankheit involviert ist. Mit ihren In-vitro-Nervenzellen möchten die Forschenden Zellkulturmodelle entwickeln, um bedeutende neurologische Erkrankungen wie Schizophrenie, Alzheimer, Parkinson, Epilepsie, Schlafkrankheiten oder Multiple Sklerose zu erforschen. Solche Zellkulturmodelle sind auch für die Pharmaforschung äusserst interessant, um in Zellkultur und ohne Tierversuche die Wirkung neuer Wirkstoffmoleküle zu testen, mit denen diese Krankheiten dereinst geheilt werden sollen.