Amantadin bei Hirnblutung: Ein umfassender Überblick

Amantadin, ursprünglich in den frühen 1960er-Jahren als antivirales Mittel zur Vorbeugung und Behandlung der Influenza A eingeführt, hat sich seitdem als vielseitiges Medikament mit unterschiedlichen Anwendungsbereichen etabliert. Insbesondere seine Wirkung auf das zentrale Nervensystem hat zu seinem Einsatz bei neurologischen Erkrankungen geführt. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte von Amantadin, von seinen Wirkmechanismen und Anwendungen bis hin zu potenziellen Risiken und Nebenwirkungen, insbesondere im Zusammenhang mit Hirnblutungen.

Einleitung

Die Anwendung von Amantadin ist breit gefächert und umfasst sowohl neurologische als auch infektiologische Indikationen. Seit Beginn der COVID-19-Pandemie ist das antivirale Potenzial von Amantadin wieder vermehrt in den Fokus geraten. Diverse In-vitro-Studien belegen eine Hemmung des SARS-CoV-2-Virus und könnten in den nächsten Jahren eine klinische Renaissance dieser Substanz einleiten. Dieser Artikel soll einen umfassenden Überblick über Amantadin geben, wobei besonderes Augenmerk auf die potenziellen Auswirkungen und Risiken bei Patienten mit Hirnblutungen gelegt wird.

Historischer Hintergrund und Zulassung

Der Nachweis einer antiviralen Wirksamkeit führte zur Zulassung von Amantadin als Anti-Influenza-A2-Medikament („asiatische Grippe“) und dann etwa zehn Jahre später als Influenza-A-Prophylaxe. Tabelle 1 dokumentiert die wichtigsten Entdeckungen und Entwicklungen im Zusammenhang mit Amantadin von 1963 bis heute. Wenige Jahre später nahm eine Parkinson-Patientin als Grippeprophylaxe über sechs Wochen zweimal täglich eine Tablette Amantadinhydrochlorid (200 mg/Tag) zu sich und beobachtete eine deutliche Verbesserung ihrer motorischen Störungen. Dies veranlasste Schwab et al. zur Durchführung einer klinischen Studie mit 163 Patienten mit Morbus Parkinson (MP). Diese und andere Untersuchungen in den darauffolgenden Jahren bestätigten in Summe einen mäßigen bis mittelstarken Effekt von Amantadin insbesondere auf die Kardinalsymptome Rigor und Bradykinese. Als günstig hat sich dabei die Kombination mit Levodopa erwiesen.

Anwendungsgebiete von Amantadin

Amantadin findet Anwendung als Therapie von Parkinson, Vigilanzminderungen verschiedener Genese sowie als Prophylaxe und Behandlung von Influenza-A-Infektionen.

Morbus Parkinson

Neben den Kardinalsymptomen Rigor, Tremor und Bradykinese kann Amantadin auch Levodopa-induzierte Dyskinesien sowie akinetische Krisen mindern. Eine präklinisch nachgewiesene neuroprotektive Wirkung konnte klinisch bisher noch nicht bestätigt werden. In der klinischen Praxis wird Amantadin in oraler Form primär in frühen und mittleren Stadien der Erkrankung als symptomatische Therapie eingesetzt. In späteren Stadien, insbesondere beim Auftreten von akinetischen Krisen kann die Substanz auch in Form von Amantadinsulfat parenteral appliziert werden. In den letzten Jahren konzentrierte sich das wissenschaftlich-klinische Interesse insbesondere auf die Behandlung von Levodopa-induzierten Fluktuationen und Dyskinesien mit Amantadin.

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Vigilanzstörungen

Darüber hinaus verbessert Amantadin auch Störungen der Vigilanz und Erkrankungen wie chronische Erschöpfung, tardive Dyskinesien, postherpetischen Schmerz und durch Neuroleptika induzierte extrapyramidale Störungen. Neben der Behandlung des MP hat sich in der Neurologie die Behandlung von Vigilanzstörungen bei diversen - meist intensivpflichtigen - neurologischen Erkrankungen etabliert. Amantadinsulfat-Infusionen dienen seit Jahren der symptomatischen Behandlung von Vigilanz- und Antriebsstörungen bei diversen, meist neurologischen Grunderkrankungen. 316 stationär betreute Patienten, die aufgrund von Schlaganfall, Multiinfarktsyndrom, Schädel-Hirn-Trauma etc. unter Vigilanz- und Antriebsstörungen litten, wurden mit 50 bis 900 mg/d, im Durchschnitt mit 200 mg/d Amantadinsulfat behandelt. Bereits nach dreitägiger Therapie sprachen die Patienten mit einer Verbesserung der funktionellen Selbständigkeit auf die zentralnervös aktivierende Therapie an: Im "Functional Independence Measure" kam es zu einer Zunahme der Punktwerte um 41,5% von 44,3 auf 62,7 am 14. Behandlungstag. Parallel dazu sank die Pflegebedürftigkeit; der prozentuale Anteil der Patienten, die im A/S-Schema in der in der Pflegestufe A3 waren, verringerte sich im gleichen Zeitraum von 66,2% auf 50,3%. Im ärztlichen Globalurteil nach CGI ergaben sich dann auch eine signifikante Abnahme der Erkrankungsschwere und eine Zustandsbesserung der Patienten. Nach den Ergebnissen des "Wuppertaler Vigilanz- und Antriebsstörungs-Rating" (WVAR) nahmen insbesondere Wachheit, Aufmerksamkeit, Orientierung und Antrieb unter Amantadin zu. Der Mittelwert des WVAR sank nach vierzehntägiger Behandlung von 4,7 auf 3,4 Punkte.

Influenza A

Der Nachweis einer antiviralen Wirksamkeit führte zur Zulassung von Amantadin als Anti-Influenza-A2-Medikament („asiatische Grippe“) und dann etwa zehn Jahre später als Influenza-A-Prophylaxe.

COVID-19

Von besonderem Interesse ist aufgrund der aktuellen Pandemie das antivirale Potenzial von Amantadin bei Patienten mit COVID-19. Seit Beginn der COVID-19-Pandemie ist das antivirale Potenzial von Amantadin wieder vermehrt in den Fokus geraten. Diverse In-vitro-Studien belegen eine Hemmung des SARS-CoV-2-Virus und könnten in den nächsten Jahren eine klinische Renaissance dieser Substanz einleiten.

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Amantadin gehört zur Gruppe der Adamantanamine. Diese Substanzen bestehen aus einer polaren Aminogruppe und einem diamantähnlichen apolaren Kohlenwasserstoffskelett (Abb. 1). Die Erstsynthese von Amantadin wurde 1960 beschrieben. Amantadin überwindet zügig die Blut-Hirn-Schranke und wird mit dem Urin ausgeschieden. Zwei Amantadinsalze sind aktuell auf dem Markt erhältlich. Amantadinhydrochlorid wurde 1966 von Dupont als Symmetrel eingeführt. Die Zulassung erfolgte zur Vorbeugung von Influenza A2. Vier Jahre später konnte Merz Pharmaceuticals Amantadinsulfat zur Behandlung von MP, Vigilanzstörungen und Zosterneuralgie auf den Markt bringen (Tab. 1).

Wirkungsmechanismen

Die Wirkung von Amantadin wird primär auf eine indirekte dopaminerge Stimulation zurückgeführt. Auf biochemischer Ebene beeinflusst Amantadin vorzugsweise (1) die Aromatische-Aminosäure-Decarboxylase, (2) Sigma-1-Rezeptoren, (3) nikotinerge Rezeptoren, (4) die Phosphodiesterase PDE 1 und (5) den GDNF (Glial-cell-derived neurotrophic factor). Dosisabhängig sind auch andere Targets wahrscheinlich, wie NMDA-Antagonismus, serotoninerger 5-HT3-Antagonismus, Kaliumkanal-Blockade. Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass die unterschiedlichen klinischen Wirkungen von Amantadin nicht auf einzelne Mechanismen, sondern vielmehr auf eine Kombination diverser molekularer Prozesse zurückzuführen sind. Vorzugsweise beeinflusst Amantadin (1) die Aromatische-Aminosäure-Decarboxylase, (2) Sigma-1-Rezeptoren, (3) nikotinerge Rezeptoren, (4) die Phosphodiesterase PDE 1 und (5) GDNF. Dosisabhängig sind auch andere Targets wahrscheinlich, beispielsweise ein NMDA-Antagonismus, ein serotoninerger 5-HT3-Antagonismus und eine Kaliumkanal-Blockade (Abb. 2 und 3). In experimentellen Studien zeigt Amantadin neuroprotektive Eigenschaften, basierend auf antioxidativen und antiinflammatorischen Daten.

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Dosierung und Verabreichung

Amantadinhydrochlorid wird oral verabreicht. Maximale Blutspiegel werden zwischen ein und vier Stunden erreicht, mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Stunden bei gesunden Patienten. Amantadinsulfat kann oral und intravenös verabreicht werden. Die Ergebnisse einer klinischen Anwendungsstudie mit 102 Patienten deuten auf eine bessere Wirksamkeit und medizinische Verträglichkeit von Amantadinsulfat im Vergleich zum Hydrochlorid hin. Dies könnte auf unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften zurückzuführen sein, die in einer Studie mit acht gesunden Teilnehmern nach Einnahme von 100 mg beider Formulierungen ermittelt wurden. Die tmax war bei Amantadinsulfat im Vergleich zum Hydrochlorid erhöht und die Cmax reduziert. Grund dafür ist die geringere Löslichkeit von oralem Amantadinsulfat im Vergleich zum Hydrochloridsalz. Dadurch kommt es zu einer langsameren Absorption im Magen-Darm-Trakt. Deshalb sind die Dosierungsempfehlungen unterschiedlich. Amantadinhydrochlorid sollte über vier bis sieben Tage auf bis zu 200 mg/Tag dosiert werden. Im Gegensatz dazu können 200 mg Amantadinsulfat bereits initial gegeben werden und je nach Patient auf bis zu 600 mg/Tag gesteigert werden. Wegen einer zunehmenden Vigilanzsteigerung im Laufe des Tages und möglicher nachfolgender Schlafstörungen oder auch gelegentlich auftretender Verwirrtheitszustände sollte die Hauptdosis in der ersten Tageshälfte (z. B. morgens und mittags) verabreicht werden.

Amantadin und Hirnblutung

Die Anwendung von Amantadin bei Patienten mit Hirnblutung erfordert besondere Vorsicht und Abwägung der potenziellen Risiken und Vorteile. Obwohl Amantadin in bestimmten Situationen positive Effekte zeigen kann, sind die Auswirkungen auf Patienten mit Hirnblutungen komplex und nicht vollständig geklärt.

Mögliche Vorteile

• Verbesserung der Vigilanz: Bei Patienten mit Hirnblutungen kann es zu Bewusstseinsstörungen kommen. Amantadin kann in solchen Fällen die Vigilanz verbessern und somit die Rehabilitation fördern.
• Neuroprotektive Effekte: Präklinische Studien deuten auf neuroprotektive Eigenschaften von Amantadin hin, die möglicherweise zur Reduktion von Hirnschäden nach einer Blutung beitragen könnten.

Mögliche Risiken

• Erhöhtes Blutungsrisiko: Amantadin beeinflusst das dopaminerge System und kann potenziell den Blutdruck erhöhen. Dies könnte bei Patienten mit Hirnblutungen das Risiko für erneute Blutungen erhöhen.
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Patienten mit Hirnblutungen erhalten oft eine Vielzahl von Medikamenten. Amantadin kann mit diesen interagieren und unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.
• Nebenwirkungen: Amantadin kann verschiedene Nebenwirkungen wie Halluzinationen, Verwirrtheit und Schlafstörungen verursachen, die bei Patienten mit Hirnblutungen besonders problematisch sein können.

Studienlage

Die Studienlage zur Anwendung von Amantadin bei Hirnblutungen ist begrenzt. Einige retrospektive Studien deuten auf positive Effekte hin, während andere keine signifikanten Vorteile zeigen oder sogar auf erhöhte Risiken hinweisen. Es bedarf weiterer, prospektiver, randomisierter Studien, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Amantadin bei dieser Patientengruppe abschließend zu beurteilen.

Aktuelle Forschung

Anhaltende Bewusstseinsstörungen sind eine gefürchtete Folge von schweren akuten Hirnerkrankungen und behindern frühzeitige Rehabilitationsmaßnahmen. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Wirkung des Medikaments Amantadin auf prolongierte Bewusstseinsstörungen im Rahmen nicht-traumatischer Hirnerkrankungen. Es wurden Daten aus fünf Beobachtungsstudien über ischämischen Schlaganfall, intrazerebrale Blutung, Subarachnoidalblutung, Status epilepticus und ambulant erworbene bakterielle Meningitis zur Analyse herangezogen. Die Patienten wurden zwischen Januar 2012 und Dezember 2015 auf der neurologischen Intensivstation des Universitätsklinikums Erlangen behandelt und mindestens sieben Tage lang invasiv beatmet. Die Assoziation zwischen Amantadin-Gabe und Studienendpunkten wurde mittels multivariabler statistischer Modelle analysiert. Als primärer Studienendpunkt wurde die Verbesserung des Bewusstseins innerhalb von fünf Tagen nach Therapiebeginn festgelegt. Zu den sekundären Studienendpunkten zählten neben der Verbesserung des Bewusstseins zu verschiedenen Zeitpunkten auch das Auftreten von epileptischen Anfällen und Delir sowie die Gesamtmortalität an Tag 90 nach stationärer Aufnahme. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass Amantadin zu einer Bewusstseinsverbesserung bei Patienten mit nicht-traumatischer Hirnerkrankung führt.

Alternativen zu Amantadin

Bei Patienten mit Hirnblutungen stehen verschiedene alternative Behandlungsoptionen zur Verfügung, die je nach spezifischer Situation und Symptomatik in Erwägung gezogen werden können.

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• Andere Medikamente zur Verbesserung der Vigilanz: Es gibt alternative Medikamente, die zur Verbesserung der Vigilanz eingesetzt werden können, wie z.B. Methylphenidat oder Modafinil. Diese haben möglicherweise ein geringeres Risiko für Blutdruckerhöhungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten.
• Nicht-medikamentöse Therapien: Aktivierende Therapien wie Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie können ebenfalls zur Verbesserung der Vigilanz und Rehabilitation beitragen.
• Behandlung von Begleiterkrankungen: Die Behandlung von Begleiterkrankungen wie Depressionen oder Schlafstörungen kann ebenfalls einen positiven Einfluss auf die Vigilanz und das Wohlbefinden der Patienten haben.

Wichtige Hinweise zur Anwendung

Amantadin sollte als Filmtablette morgens und nachmittags mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Die letzte Einnahme sollte nicht nach 16 Uhr erfolgen. Als Infusionslösung wird Amantadin intravenös verabreicht. Dabei sollte die Infusion mit einer langsamen Geschwindigkeit erfolgen. Bei der Therapie mit Amantadin sind Beeinträchtigungen der Wachsamkeit und der Sehanpassung, insbesondere in Kombination mit anderen Medikamenten zur Behandlung des Parkinson-Syndroms, möglich. Ein abruptes Beenden der Einnahme von Amantadin kann bei Parkinson-Patienten eine erhebliche Verschlechterung der Bewegungsstörungen bis hin zur akinetischen Krise bewirken. Patienten sind regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen zu überwachen. Die Nutzung von Amantadin während der Schwangerschaft ist aufgrund unzureichender Erfahrungen und berichteter Risiken wie Schwangerschaftskomplikationen und Fehlbildungen nur bei zwingender Notwendigkeit ratsam. Die Auswirkungen auf den Menschen sind unklar, wobei Tierversuche embryotoxische und teratogene Effekte zeigten. Amantadin wird in die Muttermilch ausgeschieden. Falls die Einnahme während der Stillperiode unumgänglich ist, sollte der Säugling aufgrund potenzieller Medikamenteneffekte wie Hautreaktionen, Harnverhalt oder Übelkeit überwacht werden.

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