AMPA- und NMDA-Rezeptorfunktion: Schlüsselrollen in neuronaler Plastizität und Gedächtnis

Einführung

Glutamat, der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS), spielt eine essenzielle Rolle bei Lern- und Gedächtnisvorgängen. Er aktiviert unterschiedliche Rezeptortypen, darunter AMPA-, NMDA-, Kainat- und metabotrope Rezeptoren. Insbesondere AMPA- und NMDA-Rezeptoren sind von zentraler Bedeutung für die synaptische Plastizität, die Grundlage für Lernen und Gedächtnis. Diese Rezeptoren sind nicht nur einfache Ionenkanäle, sondern stehen im Zentrum komplexer Proteinnetzwerke, die ihre Funktion modulieren und an die Bedürfnisse des Gehirns anpassen.

AMPA-Rezeptoren: Schnelle Erregungsübertragung und Modulation

AMPA-Rezeptoren (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure-Rezeptoren) sind eine Unterfamilie der Glutamatrezeptoren und sind für den Großteil der schnellen erregenden synaptischen Reizleitung verantwortlich. Sie vermitteln die schnelle Signalweiterleitung im Gehirn, indem sie bei Bindung von Glutamat Natrium-Ionen in die postsynaptische Zelle leiten.

Auxiliäre Proteine und AMPA-Rezeptor-Komplex

Eine Besonderheit von AMPA-Rezeptoren ist, dass die eigentlichen AMPA-Rezeptorproteine - die das Glutamat binden und den Ionenkanal bilden - im Zentrum eines mehrschichtigen Netzwerkes aus einer Vielzahl von interagierenden Proteinen stehen. Die Zusammensetzung dieses Proteinnetzwerkes, in seiner Gänze auch als AMPA Rezeptorkomplex bezeichnet, hat großen Einfluss auf die Rezeptor-Funktion und unterscheidet sich je nach Entwicklungsstadium, Hirnregion, Zelltyp oder auch subzellulärer Lokalisation. Innerhalb der AMPA Rezeptorkomplexe übt die Gruppe der auxiliären Proteine einen besonderen Einfluss auf die Funktion der Rezeptoren aus. Die Erforschung dieser Proteine und ihrer Effekte auf die Rezeptoren stellt einen Schwerpunkt der Forschung dar.

Proteine der TARP-Familie (transmembranen AMPA-Rezeptor-regulierenden Proteine) unterstützen beispielsweise den Transport der Rezeptoren zur Zelloberfläche und beeinflussen deren Stromeigenschaften. Sie verstärken das durch Glutamat ausgelöste Signal, indem sie den AMPA-Rezeptor-Kanal, durch den die Ionen in die Zelle fließen, länger offen halten.

CKAMP-Proteine

Ein weiterer wichtiger Aspekt der AMPA-Rezeptorfunktion ist die Beteiligung von CKAMP-Proteinen. CKAMP-Proteine gehören zu einer Familie von auxiliären Proteinen der AMPA-Rezeptoren. Sie beeinflussen die Funktion der AMPA-Rezeptoren auf verschiedene Weise. Ihre Interaktion mit den Rezeptoren führt ganz allgemein zu einer erhöhten Anzahl von AMPA-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und in den Synapsen und zu einer Änderung des Öffnungs- und Schließverhaltens der Rezeptoren. AMPA Rezeptoren, an die das Protein CKAMP44 gebunden ist, schließen zum Beispiel deutlich langsamer als CKAMP44-freie Rezeptoren.

Lesen Sie auch: Ursachen, Symptome und Behandlung der AMPA-Rezeptor-Epilepsie

Bedeutung für neuronale Plastizität

Die Modulation der AMPA-Rezeptorfunktion durch auxiliäre Proteine spielt eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität. Durch die Veränderung der Anzahl, Lokalisation und Eigenschaften der AMPA-Rezeptoren können Nervenzellen ihre Verbindungen untereinander verstärken oder abschwächen, was die Grundlage für Lernen und Gedächtnis bildet.

NMDA-Rezeptoren: Koinzidenzdetektoren für Langzeitpotenzierung

NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren) gehören ebenfalls zu den ionotropen Glutamatrezeptoren. Sie sind ligandengesteuerte Ionenkanäle in der Zellmembran, die durch die Bindung ihres Liganden Glutamat aktiviert werden. Der Name „NMDA-Rezeptor“ rührt daher, dass diese Rezeptoren durch die Bindung des für sie spezifischen Agonisten N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) aktiviert werden können. Dieser Stoff kommt im Körper normalerweise nicht vor, führt aber im Experiment zur Öffnung der Ionenkanal-Untereinheit des Rezeptors.

Struktur und Aktivierung

NMDA-Rezeptoren sind heteroteträmere Komplexe, die sich aus verschiedenen Untereinheiten (GluN1, GluN2 und GluN3) zusammensetzen. Jede Untereinheit besteht aus vier Domänen, wobei besonders die aminoterminale Domäne (ATD) und die transmembranäre Domäne (TMD) für die Pharmakotherapie wichtig sind. NMDA-Rezeptoren werden Liganden- und spannungsabhängig aktiviert. Dies ist ein Alleinstellungsmerkmal für diesen Rezeptor. Im Ruhezustand ist die Kanalpore des NMDA-Rezeptors mit Mg2+-Ionen verschlossen.

Rolle bei der Langzeitpotenzierung

Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors führt neben einem Na+-Einstrom vor allem zu einem gesteigerten Ca2+-Einstrom in die Zelle, der weitere Signalwege aktiviert und die Effizienz der Erregungsübertragung erhöht. Diesen Prozess nennt man Langzeitpotenzierung. Daraus resul­tieren Langzeitveränderungen in der postsynaptischen Membran. Auf struktureller Ebene verläuft dieser Prozess in mehreren Schritten:

1. Das vermehrt in die Zelle einströmende Ca2+ bindet intrazellulär an Calmodulin.
2. Der resultierende Komplex aktiviert verschiedene Kinasen wie die Ca2+/Calmodulin-Kinase, die Proteinkinase C (PKC) und die Tyrosinkinase (TK).
3. Diese bewirken wiederum die Bildung eines retrograden messengers wie NO, der an der Präsynapse die Glutamat-Freisetzung im Sinn einer positiven Rückkopplung steigert.
4. Die Ca2+/Calmodulin-Kinase phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, die dadurch empfindlicher gegenüber Glutamat werden und regt außerdem die Neubildung von AMPA-Rezeptoren an.
5. Zusätzlich wird die Adenylylzyklase (AC) aktiviert, die die Umwandlung von ATP in cAMP katalysiert.

NMDA-Rezeptoren als Koinzidenzdetektoren

NMDA-Rezeptoren fungieren als molekulare Koinzidenzdetektoren, da sie nur bei gleichzeitiger prä- und postsynaptischer Aktivität leitfähig sind (insbesondere für Calcium). Diese Eigenschaft ermöglicht es ihnen, synaptische Verbindungen zu verstärken, die häufig benutzt werden, und somit bestimmte „Wege“ im Gehirn zu bahnen. Dieser Prozess ist essenziell für das Lernen. Das Modell besagt, dass NMDA-Rezeptoren bestimmter synaptischer Bahnen, die sehr häufig benutzt werden, durch die ständige Depolarisation der postsynaptischen Membran deblockiert werden und somit diese Bahnen besser leitfähig werden als alternative Verschaltungsmuster.Somit werden bestimmte „Wege“ gebahnt, ein wesentlicher Prozess des Lernens.

Lesen Sie auch: Funktion und Bedeutung von NMDA- und AMPA-Rezeptoren

Zusammenspiel von AMPA- und NMDA-Rezeptoren

AMPA- und NMDA-Rezeptoren spielen zusammen: Die Langzeitpotenzierung erfolgt durch eine Kombination der Funktion zweier Glutamat-Rezeptoren. Zum einen der AMPA-Rezeptor. Dieser Rezeptor öffnet für Natrium-Ionen, die in die postsynaptische Zelle schnell einströmen. Der NMDA-Rezeptor öffnet erst wenn für die postsynaptische Zelle bereits eine Depolarisation besteht. Die Glutamat-Bindung am NMDA-Rezeptor und eine bereits vorliegende Depolarisation der postsynaptischen Zelle führen zur Entfernung des Magnesiumions im NMDA-Rezeptor und damit zur Öffnung des Ionenkanals. Es kommt zum Einstrom von Natrium- und Calciumionen in die postsynaptische Zelle.

AMPA- und NMDA-Rezeptoren im Kontext von Gedächtnis und emotionalem Lernen

Forschungsergebnisse zeigen, dass AMPA- und NMDA-Rezeptoren eine entscheidende Rolle bei verschiedenen Formen des Gedächtnisses und des emotionalen Lernens spielen.

AMPA-Rezeptoren und Angstgedächtnis

In Verhaltensstudien an GluA3-Knockout Mäusen konnte gezeigt werden, dass AMPA-Rezeptoren, welche die Untereinheit GluA3 tragen, für eine Angstkonditionierung nicht benötigt werden. Allerdings sind diese Rezeptoren für eine allmähliche Attenuierung der Angstreaktion bezüglich einer ursprünglich erworbenen negativen Erfahrung notwendig, wie Messungen des passiven Vermeidungsreflexes als auch der Angstreaktion auf den negativ assoziierten Reiz einige Wochen nach der Konditionierung belegen können. Im Gegensatz dazu sind die GluA1-haltigen AMPA-Rezeptoren für das Erlernen und Memorieren reiz- und kontext-konditionierter Angst essentiell. Dies zeigen Verhaltensstudien mit globalen GluA1-Knockout- Mäusen als auch mit den „Loss of Function“ GluA1 (Q586R)-Mutanten. In beiden Mauslinien ist eine verminderte Lernfähigkeit und eine deutlich reduzierte reiz- bzw. kontext-induzierte Angstreaktion 24 und 48 Stunden nach der Konditionierung nachweisbar, was auf eine Beteiligung von GluA1(Q) haltigen AMPA-Rezeptoren beim effektiven Erlernen emotionaler Assoziationen hinweist. Außerdem werden die GluA1 als auch GluA3 im AMPA-Rezeptorkomplex für die normale Abschwächung traumatisierter Angst, die im passiven Vermeidungstest quantifiziert wurde, benötigt. Dies deutet darauf hin, dass beide Untereinheiten bei der Destabilisierung älterer Erinnerungen, wie z. B. solcher, die keine Überlebensvorteile mehr verleihen, eine wichtige Rolle spielen.

NMDA-Rezeptoren und Langzeitgedächtnis

Um die Funktion von AMPA- und NMDA-Rezeptoren bei der Reaktion auf einen konditionierten Reiz zu untersuchen, wurden induzierbare Genmanipulationen in der Amygdala mit Hilfe von rekombinanten adeno-assoziierten Viren (rAAV) durchgeführt. Da es nicht möglich war einen BLA-spezifischen Promotor für rAAV zu generieren, wurde ein Doxycyclin induzierbares System benutzt, um die synaptische Aktivität von Neuronen in der Amygdala auszuschalten und um NMDA- und GluA1-enthaltende Rezeptoren in der BLA zu inaktivieren. Die Analyse der rAAV-infizierten Mäuse lieferte erste starke Hinweise für eine Beteiligung der NMDA-Rezeptoren bei der Erinnerung an einen lange zurückliegenden konditionierten Stimulus und somit einen Beweis, dass chronische NMDA-Rezeptorexpression für den langfristigen Erhalt einer negativen emotionalen Erfahrung notwendig ist. Die Mitwirkung von GluA1-enthaltenden AMPA-Rezeptoren konnte nicht eindeutig gezeigt werden.

AMPA- und NMDA-Rezeptoren bei neurologischen Erkrankungen

Eine Dysfunktion der AMPA- und NMDA-Rezeptoren wird mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Lesen Sie auch: NMDA-Rezeptor: Funktion und Aufbau

Exzitotoxizität

Wird die physiologische Glutamat-Homöostase durch ein schweres akutes Ereignis, zum Beispiel einen Schlag­anfall oder ein Schädel-Hirn-Trauma, gestört, kommt es zu einer massiven ­Glutamat-Freisetzung und einer Überstimulation von NMDA-Rezeptoren. ­Intrazellulär steigt die Konzentration an freien Ca2+-Ionen in den postsynaptischen Neuronen massiv an. Ausgelöst werden diese Vorgänge durch eine Ca2+-bedingte Überakti­vierung verschiedener Enzyme, zum Beispiel der Phospholipase A, der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase II oder der Xanthin-Oxidase. Die Aktivierung dieser Enzyme löst eine massive Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) aus, die die Zellmembran schädigen, den Nuklein­säure-Abbau fördern und den Energiestoffwechsel stören können. Weiterhin kommt es zur Überaktivierung von Proteasen, zum Beispiel von Caspasen, die den programmierten Zelltod einleiten. Im Fokus der Therapie akuter Hirnschäden steht daher die Begrenzung und Beendigung der Exzitotoxizität, um die Glutamat-vermittelte Schädigung von Neuronen aufzuhalten. Durch die Blockade von NMDA-Rezeptoren versucht man, eine neuroprotektive Wirkung zu erreichen.

Morbus Alzheimer

Verschiedene neurologische Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Chorea Huntington werden ebenfalls mit NMDA-Rezeptoren in Zusammenhang gebracht. Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Symptome einer Alzheimer-­Erkrankung unter anderem durch ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau von β-Amyloid entstehen (sogenannte Amyloid-Hypothese). In der Folge kommt es zur Bildung von Neurofibrillenbündeln, die aus Tau-Protein bestehen. Das Protein β-Amyloid vermindert über verschiedene Mechanismen die Langzeitpotenzierung und damit die Gedächtnisbildung. Zum einen verhindert β-Amyloid die Aufnahme von ­Glutamat mittels exzitatorischer Aminosäure-Transporter (EAAT) aus dem synaptischen Spalt in die Astrozyten und sorgt somit für einen Anstieg an Glutamat im synaptischen Spalt. Dadurch werden extrasynaptische GluN2B-Rezeptoren, also Rezeptoren, die sich außerhalb der synaptischen Kontakte befinden, aktiviert, was letztlich in einer Verminderung der Langzeitpotenzierung resultiert. Zudem bindet β-Amyloid direkt an den Tyrosin-Kinase-Rezeptor EphB2. Unter physiologischen Bedingungen interagiert dieser Rezeptor mit der GluN1-Untereinheit und erhöht den Ionenstrom durch den NMDA-Rezeptor. Wie beim Schlaganfall spielt die durch GluN2B-Rezeptoren ausgelöste Exzitotoxizität auch bei Entstehung und Ausprägung der Alzheimer-Erkrankung eine Rolle. Verantwortlich hierfür ist das Tau-Protein, das die Tyrosin-Kinase FYN zu den Nervenendigungen transportiert. Die Kinase phosphoryliert dort GluN2B-Rezeptoren, die dadurch vermehrt mit der Guanylylkinase PSD-95 assoziieren. In der Folge werden exzitotoxische Signalwege aktiviert, die zum Zelluntergang führen.

Therapeutische Ansätze

Therapeutisch eingesetzt werden unter anderem unkompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonisten. Diese sollen die physiologische glutamaterge Neurotransmission nur geringfügig beeinträchtigen, da sie nicht mit der ­eigent­lichen Glutamat-Bindungsstelle interagieren, sondern unkompetitiv im Inneren des Ionenkanals angreifen. Dies ist nur möglich, wenn der Kanal aktiviert und somit offen vorliegt (»offene Kanalblocker«). Außerdem dürfen NMDA-Antagonisten die Bindungsstelle nur kurz besetzen, um einen Funktionsverlust des Kanals zu vermeiden. Zu dieser Substanzklasse gehört Memantin, das seit 2002 zur Therapie der mittelschweren und schweren Demenz zugelassen ist. Der strukturverwandte Wirkstoff Amantadin wird bei Morbus Parkinson eingesetzt. Beide Substanzen sind nur schwache, dafür aber selektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die die überschießende glutamaterge Neurotransmission hemmen, aber die physiologische glutamaterge Neurotransmission nur wenig beeinflussen.

tags: #ampa #und #nmda #rezeptor