Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS) und essenziell für Lern- und Gedächtnisvorgänge. Um neurotoxische Effekte durch Überstimulation dieser Rezeptoren zu verhindern, wird der Botenstoff schnell durch exzitatorische Aminosäuretransporter (EAAT) wieder aus dem synaptischen Spalt entfernt. Glutamat wird in präsynaptischen Zellen gespeichert und infolge einer Stimulation der Nervenzelle mittels Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt. Anschließend bindet Glutamat an postsynaptische Glutamat-Rezeptoren.
Der NMDA-Rezeptor gehört zur Klasse der ionotropen Glutamat-Rezeptoren. Dabei handelt es sich um membranständige ligandengesteuerte Ionenkanäle, zu denen neben dem NMDA- auch der AMPA- und der Kainat-Rezeptor gehören. Benannt sind diese Rezeptoren nach ihren synthetischen Agonisten. NMDA-Rezeptoren sind heterotetramere Komplexe, die sich aus drei Typen von Untereinheiten (GluN1, GluN2 und GluN3) zusammensetzen. Zu jedem Typ gehören wiederum verschiedene Subtypen. Von Bedeutung für die Pharmakotherapie sind vor allem die GluN2A- und die GluN2B-Untereinheit. Die Verteilung der GluN2-Untereinheiten variiert innerhalb verschiedener Hirnareale und hängt auch vom Lebensalter ab. Jede Untereinheit des NMDA-Rezeptors besteht aus vier Domänen, wobei besonders die aminoterminale Domäne (ATD) und die transmembranäre Domäne (TMD) für die Pharmakotherapie wichtig sind. Innerhalb der ATD sind sowohl für die GluN2A- als auch für die GluN2B-Untereinheit Bindungsstellen für allosterische Modulatoren beschrieben. Liganden, die hier angreifen, können die Offenwahrscheinlichkeit des Ionenkanals allosterisch modulieren. Allgemein unterscheidet man zwischen positiven und negativen Modulatoren. Negative Modulatoren haben einen Einfluss darauf, dass der vom Agonisten induzierte Effekt nicht weitergeleitet wird; positive Modulatoren verstärken diesen Effekt. In der TMD können die »offenen Kanalblocker« angreifen. Voraussetzung für die Bindung ist die vorausgegangene Aktivierung und damit Öffnung des Kanals. Hier greifen unkompetitive Antagonisten wie Memantin, Amantadin, Ketamin und das in der Drogenszene verwendete Phencyclidin an. In der Ligandenbindungsdomäne (LBD) befinden sich die Bindungsstellen für die Agonisten (S)-Glutamat und Glycin.
Einführung in NMDA- und AMPA-Rezeptoren
NMDA- und AMPA-Rezeptoren sind zwei Haupttypen von Glutamat-Rezeptoren, die eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Übertragung und Plastizität im Gehirn spielen. Diese Rezeptoren sind für viele kognitive Funktionen unerlässlich, darunter Lernen, Gedächtnis und neuronale Entwicklung. Einblick in ihre Funktionsweise ist entscheidend für das Verständnis der Gehirnfunktion und die Entwicklung von Behandlungen für neurologische und psychiatrische Erkrankungen.
Glutamat-Rezeptoren: Schlüsselakteure der neuronalen Kommunikation
Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn und spielt eine zentrale Rolle bei der neuronalen Kommunikation. Glutamat-Rezeptoren sind Proteine auf der Oberfläche von Nervenzellen, die Glutamat binden und dadurch eine Reaktion in der Zelle auslösen. Es gibt zwei Hauptklassen von Glutamat-Rezeptoren:
- Ionotrope Rezeptoren: Diese Rezeptoren sind Ionenkanäle, die sich öffnen, wenn Glutamat bindet, und den Durchtritt von Ionen wie Natrium, Kalium und Kalzium in die Zelle ermöglichen. Zu den wichtigsten ionotropen Glutamat-Rezeptoren gehören NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren.
- Metabotrope Rezeptoren: Diese Rezeptoren sind nicht direkt an Ionenkanäle gekoppelt, sondern aktivieren intrazelluläre Signalwege, wenn Glutamat bindet.
NMDA-Rezeptoren: Koinzidenzdetektoren für synaptische Plastizität
NMDA-Rezeptoren (N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren) sind ligandengesteuerte Ionenkanäle, die sowohl Glutamat als auch Glycin benötigen, um aktiviert zu werden. Darüber hinaus sind NMDA-Rezeptoren spannungsabhängig, da sie bei Ruhepotential durch Magnesiumionen blockiert werden. Erst bei Depolarisation der Zelle wird der Magnesiumblock aufgehoben und der Kanal kann sich öffnen.
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Diese einzigartigen Eigenschaften machen NMDA-Rezeptoren zu Koinzidenzdetektoren, die nur dann aktiviert werden, wenn sowohl Glutamat vorhanden ist als auch die Zelle depolarisiert ist. Diese Eigenschaft ist entscheidend für die synaptische Plastizität, die die Grundlage für Lernen und Gedächtnis bildet.
AMPA-Rezeptoren: Vermittler der schnellen exzitatorischen Übertragung
AMPA-Rezeptoren (α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionsäure-Rezeptoren) sind ebenfalls ligandengesteuerte Ionenkanäle, die durch Glutamat aktiviert werden. Im Gegensatz zu NMDA-Rezeptoren sind AMPA-Rezeptoren nicht spannungsabhängig und vermitteln die schnelle exzitatorische Übertragung an Synapsen.
AMPA-Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei der Langzeitpotenzierung (LTP), einem Prozess, der die synaptische Stärke erhöht und als zelluläres Modell für Lernen und Gedächtnis gilt. Die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren führt zu einem Kalziumeinstrom in die Zelle, der die Insertion von AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran fördert. Dies erhöht die Empfindlichkeit der Zelle gegenüber Glutamat und verstärkt die synaptische Übertragung.
Struktur und Funktion von NMDA-Rezeptoren
Heteromere Struktur der NMDA-Rezeptoren
NMDA-Rezeptoren sind heterotetramere Komplexe, die sich aus verschiedenen Untereinheiten zusammensetzen. Die wichtigsten Untereinheiten sind GluN1, GluN2 (A-D) und GluN3 (A-B). Die GluN1-Untereinheit ist essentiell für die Rezeptorfunktion, während die GluN2- und GluN3-Untereinheiten die Rezeptoreigenschaften wie Glutamat- und Glycinbindung, Ionenleitfähigkeit und Modulation beeinflussen.
Ligandenbindung und Aktivierung
NMDA-Rezeptoren werden Liganden- und spannungsabhängig aktiviert. Dies ist ein Alleinstellungsmerkmal für diesen Rezeptor. Im Ruhezustand ist die Kanalpore des NMDA-Rezeptors mit Mg2+-Ionen verschlossen. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors führt neben einem Na+-Einstrom vor allem zu einem gesteigerten Ca2+-Einstrom in die Zelle, der weitere Signalwege aktiviert und die Effizienz der Erregungsübertragung erhöht. Diesen Prozess nennt man Langzeitpotenzierung. Daraus resultieren Langzeitveränderungen in der postsynaptischen Membran.
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Rolle von Kalzium bei der synaptischen Plastizität
Der durch NMDA-Rezeptoren vermittelte Kalziumeinstrom ist entscheidend für die synaptische Plastizität. Kalzium aktiviert verschiedene intrazelluläre Signalwege, die zur Langzeitpotenzierung (LTP) und Langzeitdepression (LTD) führen. LTP stärkt die synaptische Verbindung, während LTD sie schwächt. Diese Prozesse sind entscheidend für Lernen und Gedächtnis.
Struktur und Funktion von AMPA-Rezeptoren
Zusammensetzung und Vielfalt der AMPA-Rezeptoren
AMPA-Rezeptoren sind tetramere Komplexe, die aus vier verschiedenen Untereinheiten bestehen: GluA1, GluA2, GluA3 und GluA4. Die Zusammensetzung der Untereinheiten bestimmt die Eigenschaften des Rezeptors, wie z. B. die Ionenleitfähigkeit und die Kinetik der Aktivierung und Deaktivierung.
AMPA-Rezeptoren und schnelle synaptische Übertragung
AMPA-Rezeptoren sind für die schnelle exzitatorische Übertragung an den meisten Synapsen im Gehirn verantwortlich. Nach der Freisetzung von Glutamat aus der präsynaptischen Zelle bindet es an AMPA-Rezeptoren auf der postsynaptischen Zelle und öffnet den Ionenkanal. Dies führt zu einem Natriumeinstrom in die Zelle, der die Membran depolarisiert und ein Aktionspotential auslösen kann.
Regulation der AMPA-Rezeptor-Funktion
Die Funktion der AMPA-Rezeptoren wird durch verschiedene Mechanismen reguliert, darunter Phosphorylierung, Ubiquitinierung und Interaktion mit Hilfsproteinen. Diese Mechanismen beeinflussen die Anzahl der Rezeptoren an der Synapse, ihre Leitfähigkeit und ihre Kinetik. Die Regulation der AMPA-Rezeptor-Funktion ist entscheidend für die synaptische Plastizität und die Anpassung der neuronalen Schaltkreise an veränderte Bedingungen.
Zusammenspiel von NMDA- und AMPA-Rezeptoren bei der synaptischen Plastizität
Der Mechanismus der Langzeitpotenzierung (LTP)
Die Langzeitpotenzierung (LTP) ist ein zelluläres Modell für Lernen und Gedächtnis, das eine langanhaltende Verstärkung der synaptischen Übertragung beinhaltet. NMDA- und AMPA-Rezeptoren spielen eine zentrale Rolle bei der LTP.
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- Aktivierung von NMDA-Rezeptoren: Während einer hochfrequenten Stimulation der präsynaptischen Zelle wird Glutamat freigesetzt und bindet an NMDA-Rezeptoren auf der postsynaptischen Zelle. Wenn die postsynaptische Zelle bereits depolarisiert ist (z. B. durch Aktivierung von AMPA-Rezeptoren), wird der Magnesiumblock im NMDA-Rezeptor aufgehoben und Kalzium kann in die Zelle einströmen.
- Kalziumabhängige Signalwege: Der Kalziumeinstrom aktiviert verschiedene intrazelluläre Signalwege, die zur Phosphorylierung von AMPA-Rezeptoren und zur Insertion von zusätzlichen AMPA-Rezeptoren in die postsynaptische Membran führen.
- Verstärkung der synaptischen Übertragung: Die erhöhte Anzahl von AMPA-Rezeptoren an der Synapse führt zu einer verstärkten Reaktion auf Glutamat und einer langanhaltenden Verstärkung der synaptischen Übertragung.
Die Rolle der Langzeitdepression (LTD)
Die Langzeitdepression (LTD) ist ein Prozess, der die synaptische Stärke schwächt. LTD wird durch eine niedrigfrequente Stimulation der präsynaptischen Zelle ausgelöst und erfordert ebenfalls die Aktivierung von NMDA-Rezeptoren und einen Kalziumeinstrom in die postsynaptische Zelle. Die Aktivierung von unterschiedlichen Kalzium-abhängigen Signalwegen führt jedoch zur Depolymerisation von Aktinen und zum Abbau von AMPA-Rezeptoren in der postsynaptischen Membran.
Synaptische Plastizität als Grundlage für Lernen und Gedächtnis
Die synaptische Plastizität, die durch das Zusammenspiel von NMDA- und AMPA-Rezeptoren ermöglicht wird, ist die Grundlage für Lernen und Gedächtnis. Durch die Verstärkung oder Schwächung von synaptischen Verbindungen können neuronale Schaltkreise ihre Aktivität anpassen und Informationen speichern.
NMDA- und AMPA-Rezeptoren bei neurologischen Erkrankungen
Exzitotoxizität und neuronale Schädigung
Eine übermäßige Aktivierung von Glutamat-Rezeptoren, insbesondere NMDA-Rezeptoren, kann zu Exzitotoxizität und neuronaler Schädigung führen. Bei einem Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma kommt es zu einer massiven Freisetzung von Glutamat, die zu einer Überstimulation von NMDA-Rezeptoren und einem unkontrollierten Kalziumeinstrom in die Zelle führt. Dies aktiviert verschiedene Enzyme, die die Zellmembran schädigen, den Nukleinsäure-Abbau fördern und den Energiestoffwechsel stören können.
Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen
NMDA-Rezeptoren werden auch mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington in Verbindung gebracht. Bei der Alzheimer-Krankheit führt ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau von β-Amyloid zu einer erhöhten Glutamatfreisetzung und einer Überstimulation von NMDA-Rezeptoren. Dies führt zu einer Exzitotoxizität und einem Verlust von Neuronen.
Beteiligung an psychiatrischen Erkrankungen
Es gibt auch Hinweise darauf, dass NMDA-Rezeptoren bei psychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie und Depression eine Rolle spielen. Bei Schizophrenie wird eine Hypofunktion von NMDA-Rezeptoren vermutet, die zu einer gestörten neuronalen Kommunikation führt. Ketamin, ein NMDA-Rezeptor-Antagonist, hat in Studien eine antidepressive Wirkung gezeigt, was darauf hindeutet, dass NMDA-Rezeptoren auch bei der Depression eine Rolle spielen könnten.
Therapeutische Anwendungen von NMDA- und AMPA-Rezeptor-Modulatoren
NMDA-Rezeptor-Antagonisten
NMDA-Rezeptor-Antagonisten werden zur Behandlung verschiedener neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen eingesetzt. Memantin ist ein NMDA-Rezeptor-Antagonist, der zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt wird. Amantadin wird zur Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt und wirkt ebenfalls als NMDA-Rezeptor-Antagonist. Ketamin wird als Anästhetikum und zur Behandlung von Depressionen eingesetzt.
AMPA-Rezeptor-Modulatoren
AMPA-Rezeptor-Modulatoren sind Substanzen, die die Funktion der AMPA-Rezeptoren beeinflussen. Ampakine sind eine Klasse von AMPA-Rezeptor-Modulatoren, die die synaptische Übertragung verstärken und die kognitiven Funktionen verbessern können. Sie werden als potenzielle Behandlungen für Alzheimer, Schizophrenie und andere neurologische Erkrankungen untersucht.
Zukünftige Forschungsrichtungen
Die Forschung an NMDA- und AMPA-Rezeptoren ist ein aktives Feld, das sich ständig weiterentwickelt. Zukünftige Forschungsrichtungen umfassen:
- Entwicklung von selektiveren NMDA- und AMPA-Rezeptor-Modulatoren mit weniger Nebenwirkungen
- Untersuchung der Rolle von NMDA- und AMPA-Rezeptoren bei verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen
- Entwicklung von neuen Therapien, die auf NMDA- und AMPA-Rezeptoren abzielen, um die kognitiven Funktionen zu verbessern und neurologische Schäden zu verhindern
Pharmakologische Beeinflussung der NMDA-Rezeptoren
Therapeutisch werden unter anderem unkompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonisten eingesetzt. Diese sollen die physiologische glutamaterge Neurotransmission nur geringfügig beeinträchtigen, da sie nicht mit der eigentlichen Glutamat-Bindungsstelle interagieren, sondern unkompetitiv im Inneren des Ionenkanals angreifen. Dies ist nur möglich, wenn der Kanal aktiviert und somit offen vorliegt (»offene Kanalblocker«). Außerdem dürfen NMDA-Antagonisten die Bindungsstelle nur kurz besetzen, um einen Funktionsverlust des Kanals zu vermeiden. Zu dieser Substanzklasse gehört Memantin, das seit 2002 zur Therapie der mittelschweren und schweren Demenz zugelassen ist. Der strukturverwandte Wirkstoff Amantadin wird bei Morbus Parkinson eingesetzt. Beide Substanzen sind nur schwache, dafür aber selektive NMDA-Rezeptor-Antagonisten, die die überschießende glutamaterge Neurotransmission hemmen, aber die physiologische glutamaterge Neurotransmission nur wenig beeinflussen. Auch der in den 1950er-Jahren als Narkosemittel entwickelte offene Kanalblocker Phencyclidin (PCP) ist ein NMDA-Antagonist, der sowohl anästhetisch als auch analgetisch bei erhaltenen Schutzreflexen wirkt. Die unter den Bezeichnungen »Angel dust«, »Crystal« oder »Killerweed« konsumierte Droge führt in niedrigen Dosen zu Euphorie, Enthemmung und Schmerzunempfindlichkeit. In hohen Dosen dominieren angstvolle Rauscherlebnisse und narkoseartige Zustände. Der Rauschzustand kann bis zu zwei Tage anhalten und bei vorbelasteten Personen zu psychotischen Schüben führen. Das artverwandte Ketamin wirkt deutlicher weniger intensiv und kürzer als PCP. Heute dient es hauptsächlich in der Notfallmedizin als Narkotikum mit analgetischem Effekt und kurzer Wirkdauer. Ketamin wird intravenös verabreicht. Das (S-)Enantiomer blockiert den NMDA-Rezeptor viermal so potent wie das (R-)konfigurierte Isomer. Auch bei Ketamin kann es zu Halluzinationen und Erregungszuständen kommen. Neuere Berichte diskutieren die Eignung von Ketamin zur Therapie von Depressionen. Dabei soll der Wirkstoff eine depressive Episode innerhalb von wenigen Stunden beenden können. In den vergangenen Jahren wurden an der Berliner Charité mehr als 100 Patienten, bei denen bisherige antidepressive Therapien versagt hatten, mit Ketamin behandelt. Gemäß einer Publikation im Fachjournal Nature entsteht die antidepressive Wirkung durch den aktiven Metaboliten (2R,6R)-6-Hydroxynorketamin. Im Mausmodell zeigt dieser im Gegensatz zur Muttersubstanz keine Blockade am NMDA-Rezeptor, sondern eine Aktivierung des AMPA-Rezeptors. Die antidepressive Wirkung konnte mit AMPA-Rezeptor-Antagonisten blockiert werden.
Um das Nebenwirkungsprofil von Substanzen wie Ketamin und PCP zu senken, wurden Subtypen-spezifische Antagonisten entwickelt. Der wichtigste Vertreter unter den nichtkompetitiven GluN2B-Antagonisten ist Ifenprodil, für den eine neuroprotektive Wirkung gezeigt werden konnte. Der Wirkstoff bindet mit einem Ki-Wert von 13 nM an die ATD der GluN2B-Untereinheit und wirkt dort als partieller Antagonist. Da nur circa 90 Prozent der NMDA-Rezeptoren mit GluN1-GluN2-Untereinheiten blockiert werden, sind physiologische Basisfunktionen des Gehirns wie die Gedächtnisbildung noch möglich. Ifenprodil bindet zwar selektiv an die GluN2B-Untereinheit der NMDA-Rezeptoren, hat aber auch Affinität zu 5HT2, σ1-, σ2- und α1-Rezeptoren. Daraus resultieren Nebenwirkungen wie Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens oder Blutdruckabfall. Die Weiterentwicklungen Traxoprodil und Eliprodil sollten eine verbesserte Selektivität und damit ein günstigeres Nebenwirkungsprofil haben. Eliprodil hatte zwar eine höhere Selektivität, zeigte aber keine signifikante Wirkung bei Gabe nach Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma und wurde daher in Phase III der klinischen Prüfung wieder zurückgezogen. Das von Pfizer entwickelte Traxoprodil (CP101,606) zeigte im Tierversuch eine vielversprechende neuroprotektive Wirkung. Zusätzlich zu Substanzen, die sich von Ifenprodil ableiten, wurden Verbindungen mit anderen Grundstrukturen als GluN2B-Antagonisten entwickelt und untersucht. Dazu gehören unter anderem Benzamidine, Aminopyridin-Derivate und Benzimidazole. Neben dem Einsatz von NMDA-Antagonisten in der Therapie neurodegenerativer Erkrankungen wird intensiv an Diagnostik-Möglichkeiten mit bildgebenden Verfahren geforscht. So wurden bereits potente Antagonisten synthetisiert und radiomarkiert. Bereits jetzt gibt es zugelassene Wirkstoffe mit Affinität zum NMDA-Rezeptor. Dies ist zum Beispiel der Glutamat-Modulator Acamprosat, der zur Rückfallprophylaxe bei alkoholabhängigen Patienten eingesetzt wird. Der chronische Gebrauch großer Alkoholmengen über einen längeren Zeitraum führt zur Hochregulation von NMDA-Rezeptoren. Fällt die gewohnte Alkoholdosis beim Entzug aus, kommt es zur Übererregung nachgeschalteter Synapsen, verbunden mit dem Verlangen nach Wiederaufnahme von Alkohol. Acamprosat bindet im Kanal des NMDA-Rezeptors und wirkt hier als Partial-Co-Agonist. In geringen Konzentrationen bei niedriger NMDA-Rezeptor-Aktivität steigert er diese, in hohen Konzentrationen bei hoher Rezeptor-Aktivität senkt er jedoch die Aktivität und wirkt somit der Übererregung und dem Verlangen entgegen. Dieser Effekt von Acamprosat schützt beim Entzug vor der durch starke glutamaterge Erregung ausgelösten Degeneration von Nervenzellen. Die klinische Datenlage spricht allerdings gegen Acamprosat als Anti-Craving-Substanz. Verschiedene Studien konnten keinen Vorteil gegenüber Placebo belegen. Auch das Antiepileptikum Felbamat, das beim Lennox-Gastaut-Syndrom eingesetzt wird, interagiert mit dem NMDA-Rezeptor. Diskutiert wird ein dualer Wirkansatz: Abnahme der exzitatorischen Neurotransmission und Verstärkung der GABAergen Erregungsübertragung. Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht geklärt.