Amyloidose TTR Neuropathie: Ursachen, Diagnose und Behandlungsansätze

Die Amyloidose TTR Neuropathie, auch bekannt als familiäre Amyloid Polyneuropathie (FAP) oder Transthyretin (TTR) Amyloid-Neuropathie, ist eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung, die durch die Ablagerung von fehlgefalteten Transthyretin-Proteinen in verschiedenen Organen und Geweben verursacht wird. Diese Ablagerungen, sogenannte Amyloidfibrillen, können zu einer Vielzahl von Symptomen führen, insbesondere im Bereich des Nervensystems und des Herzens.

Was ist Amyloidose TTR?

ATTR-Amyloidosen sind selten und können erblich oder nicht erblich bedingt sein. Diese Erscheinungsform der Amyloidose wird durch das überwiegend in der Leber produzierte Eiweiß "Transthyretin" ausgelöst. Das Eiweiß "Transthyretin" wird überwiegend in der Leber gebildet und ist bei gesunden Menschen für den Transport von Vitamin A und Schilddrüsenhormonen verantwortlich. Dabei bilden immer vier Transthyretin-Bausteine, sogenannte "Monomere", zusammen einen Transportkörper. Bei Patientinnen und Patienten mit ATTR-Amyloidose ist dieser Transportkörper beschädigt und fällt auseinander. Grund dafür kann sowohl ein erblicher Gendefekt als auch das fortschreitende Alter der Patientinnen und Patienten sein. Die einzelnen Eiweißteile verklumpen und können ihre Funktion nicht mehr erfüllen.

Man unterscheidet zwischen einer Transthyretin-Amyloidose mit Kardiomyopathie (ATTR-CM), bei der die Ablagerungen zu einer Verdickung und Versteifung des Herzmuskels führen, und einer Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie (ATTR-PN), bei der sie das Nervensystem außerhalb von Gehirn und Rückenmark betreffen. Wahrscheinlich macht diese Einteilung im weiteren Verlauf keinen Sinn mehr, da sich das Krankheitsbild bei der Mehrzahl der Patienten (>62%) überschneidet.

Genetische Grundlagen

Die TTR-Amyloidose wird autosomal dominant vererbt und durch Mutationen im Gen TTR (18q12.1) bei variabler Penetranz verursacht. TTR kodiert für das hauptsächlich von der Leber sezernierte Transportprotein Transthyretin. Durch die krankheitsursächlichen genetischen Veränderungen kommt es zur abnormen Faltung des Transthyretins und der Ablagerung der fehlgefalteten fibrillären Proteine als Amyloide. Für die vererbte Variante der TTR Amyloidose kennen wir derzeit über 130 krankheitsverursachende Mutationen in deren Folge es durch den veränderten Einbau einer Aminosäure zu einer Instabilität des Transthyretin mit nachfolgender Bildung und Ablagerung von Amyloidfibrillen kommt. Unverstanden ist, warum einige Patienten die Erkrankung sehr früh, andere jedoch erst sehr spät im Laufe ihre Lebens entwickeln. Die Vererbung folgt einem sogenannten autosomal dominanten Erbgang.

Formen der ATTR-Amyloidose

Es gibt zwei Hauptformen der ATTR-Amyloidose:

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• Hereditäre ATTR-Amyloidose (hATTR): Diese Form wird durch eine Mutation im TTR-Gen verursacht. Das fehlgebildete Eiweiß wird von Geburt an produziert, die ersten Symptome der Ablagerungen zeigen sich jedoch erst im Erwachsenenalter, zwischen dem 25. und 35. Lebensjahr oder später nach dem 55.. Weltweit gibt es rund 50.000 Menschen mit hATTR.
• Wildtyp ATTR-Amyloidose (wtATTR): Diese nicht-erbliche Form betrifft vorwiegend Männer über 65 Jahre. Die nicht erbliche Form der ATTR-Amyloidose wird als "Wildtyp" oder "wtATTR-Amyloidose" bezeichnet.

Symptome der Amyloidose TTR Neuropathie

Die ersten Anzeichen einer ATTR-Amyloidose sind oft schwer zu deuten, da die Erkrankung in verschiedenen Formen und mit unterschiedlichen entwickeln sich unterschiedliche Symptome. Dabei handelt es sich um eine Systemerkrankung, die den Körper mit unterschiedlichem Schwerpunkt befällt. Besonders häufig sind das Herz und das periphere Nervensystem betroffen. Je nachdem, an welchen Organen sich die fehlgefalteten Eiweiße ablagern, entwickeln sich unterschiedliche Symptome. Das klinische Spektrum von A-TTR (Amyloidosis TTR) variiert stark von einer ausschließlich neurologischen Beteiligung bis hin zu einer vorherrschenden kardialen Präsentation. Im ersten Fall wird die Erkrankung als familiäre TTR-Amyloid-Polyneuropathie (TTR-FAP) bezeichnet.

Die Amyloidneuropathie des Typs TTR ist eine sensorisch-motorische Neuropathie, die sich im Erwachsenenalter manifestiert. Im späteren Verlauf spielt auch das Auftreten einer motorischen Neuropathie eine Rolle. Von Patient zu Patient unterschiedlich können außerdem gastrointestinale Störungen wie Erbrechen und Durchfall, sowie urogenitale Symptome wie Inkontinenz, Harnverhalt oder Impotenz auftreten.

Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Neuropathie: Empfindungsstörungen, Schmerzen, Kribbeln oder Taubheit in Füßen und Beinen, die sich langsam nach oben ausbreiten. Die Amyloidose mit Polyneuropathie ist eine Erkrankung, bei der Proteinablagerungen in den peripheren Nerven zu Sensibilitätsstörungen, Kraftverlust und Gangunsicherheit führen. Betroffene können zum Beispiel eine verminderte Fühlwahrnehmung, eine veränderte Sensibilität haben, vor allem an den Füßen, eine Abnahme der Kraft, vor allem auch an den Füßen und auch eine Gangunsicherheit.
• Kardiomyopathie: Herzbeschwerden, Kurzatmigkeit, Müdigkeit, Schwellungen in den Beinen und Knöcheln. Bei der hereditäre Amyloidose (ATTR/ hTTR) tritt häufig durch neurologische Funktionseinschränkungen, Polyneuropathie einhergehend mit Missempfindungen der Hände und Füße sowie teilweise durch die Symptome der Herzbeteiligung in Erscheinung.
• Autonome Dysfunktion: Verdauungsprobleme (Durchfall, Verstopfung), orthostatische Hypotonie (Schwindel beim Aufstehen), Blasenfunktionsstörungen, sexuelle Dysfunktion. Es können auch die autonomen Nerven des Magen-Darm-Traktes betroffen sein, sodass Amyloidose-Patient:innen Durchfall oder auch Obstipation, also Verstopfung haben können. Bei Männern kann sich das in Form einer Impotenz auswirken.
• Weitere Symptome: Karpaltunnelsyndrom, Augenprobleme (vitreolentikuläre Trübungen), Nierenprobleme.

Diagnose der Amyloidose TTR Neuropathie

Eine frühzeitige Diagnose ist aufgrund der unterschiedlichen Symptome schwierig. Dennoch ist sie äußerst wichtig, denn einmal aufgetretene Schädigungen der Organe lassen sich nicht mehr oder nur sehr schwer rückgängig machen.

Die Diagnosestrategie für A-TTR kombiniert Pathologie und molekulargenetische Tests. Bei einem Verdacht auf Amyloidose ist es zunächst notwendig, die Amyloid-Ablagerungen in einer Gewebeprobe nachzuweisen. Dies kann zum Beispiel mit einer Herzmuskel-Biopsie erfolgen. Bei der ATTR-Amyloidose kann alternativ zur Biopsie auch ein besonderes "Röntgenverfahren", die sogenannte Szintigraphie durchgeführt werden. Die Szintigraphie ist ein nuklearmedizinisches Untersuchungsverfahren, bei dem schwache radioaktive Stoffe in den Körper eingebracht werden. Dadurch können krankhafte Veränderungen an Organen sichtbar gemacht werden. Da auch verschiedene Veränderungen im Erbgut Auslöser für eine ATTR-Amyloidose sein können, kann die Erkrankung zudem durch einen Gentest nachgewiesen werden. Bei begründetem Veradcht sollte diese Unterschung frühzeitig und unabhängig von einem Amyloidnachweis durchgeführt werden.

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Zur Diagnosestellung können folgende Untersuchungen durchgeführt werden:

• Körperliche Untersuchung und Anamnese: Erhebung der Krankengeschichte und Untersuchung auf neurologische und kardiale Auffälligkeiten. Die ersten Schritte der Diagnose sind diejenigen allgemein bei einer Polyneuropathie. Das bedeutet, dass zuerst eine körperliche Untersuchung stattfinden soll durch eine Fachärztin oder einen Facharzt für Neurologie.
• Neurographie und Elektromyographie: Messung der Nervenleitgeschwindigkeit und Muskelaktivität, um das Ausmaß der Nervenschädigung zu beurteilen. Ev. Neurographie (typischerweise axonale Schädigung) Elektromyographie
• Autonome Funktionsdiagnostik: Untersuchung der Funktion des autonomen Nervensystems (sympathischer Haurreflex, Herzfrequenzvarianzanalyse). Autonome Funktionsdiagnostik (sympathischer Haurreflex, Herzfrequenzvarianzanalyse)
• Nervenbiopsie: Entnahme einer Gewebeprobe zur mikroskopischen Untersuchung auf Amyloidablagerungen. Die Amyloid-Einlagerungen sind mit Congorot-Färbung in Bioptaten lichtmikroskopisch nachweisbar.
• Laboruntersuchungen: Genetische Diagnostik zur Identifizierung von Mutationen im TTR-Gen. Labor: Genetische Diagnostik
• Kardiale Abklärung: Elektrokardiogramm (EKG), Echokardiographie, Magnetresonanztomographie (MRT) des Herzens zur Beurteilung der Herzfunktion und zum Nachweis von Amyloidablagerungen. Kardiale Abklärung (Myokardhypertrophie)
• Szintigraphie: Nuklearmedizinische Untersuchung zur Darstellung von Amyloidablagerungen im Herzen. Eines der bildgebenden Verfahren ist die Knochenszintigraphie, die sich bei der Diagnose von TTR-CM als hervorragend erwiesen hat. Mehrere Studien haben gezeigt, dass von TTR abgeleitete Fibrillen eine Affinität zu Knochenmarkern zeigen, insbesondere zu 99m Technetium-3,3-diphosphono-1,2-propano-di-carbonsäure (99mTc-DPD). Aus diesem Grund sollte bei Patienten mit Verdacht auf TTR-CM eine 99mTc-DPD-Szintigraphie erwogen werden, um die Diagnose zu unterstützen, wenn eine Histologie nicht oder kaum möglich ist.
• Ophthalmologische Diagnostik: Spaltlampenuntersuchung zur Diagnose von vitreolentikulären Trübungen. Ophthalmologische Diagnostik (Spaltlampe zur Diagnostik von vitreolentikuläre Trübungen)
• Gastroenterologische Vorstellung: Bei Verdacht auf Beteiligung des Magen-Darm-Trakts. Ev. gastroenterologische Vorstellung

Therapie der Amyloidose TTR Neuropathie

Die Behandlungsmöglichkeiten bei einer ATTR-Amyloidose sind vielfältig. Unterschieden werden dabei sogenannte kausale die Amyloidentstehung beziehungsweise Ablagerung direkt beeinflussende Therapien von sympytomatischen, also die einzelnen Organbeteiligungen beziehungsweise daraus entstehenden Symptomen adressierende Therapien. Häufig ist es notwendig, die durch eine Nervenschädigung hervorgerufenen Schmerzen symptomorientiert zu behandeln. Durch wissenschaftlichen Fortschritt und Innovation ist es gelungen, Patientinnen und Patienten zunehmend auch kausale die Amyloidentstehung hemmende Therapien zukommen zu lassen. Die TTR-FAP hat einen sehr heterogenen Phänotyp, der sich ab dem 18. Lebensjahr manifestieren und innerhalb von 10 Jahren zum Tode führen kann. Derzeit sind mehrere hATTR-spezifische Medikamente (z. B. Vyndamax, Vyndaqel, ONPATTRO, TEGSEDI, AMVUTTRA) erhältlich.

Kausale Therapien

• TTR-Stabilisatoren: Tafamidis ist ein Medikament, das die Tetramerstruktur des TTR-Proteins stabilisiert und so die Bildung von Amyloidfibrillen reduziert. Mit Tafamidis steht seit Ende 2011 ein Wirkstoff zur Verfügung, der die Tetramerkonfiguration von TTR stabilisiert. In Folge dessen wird die Amyloidbildung reduziert.
• RNA-Interferenz-Therapien (Silencing RNA): Patisiran und Vutrisiran sind Medikamente, die die Produktion von TTR-Protein in der Leber reduzieren, indem sie die mRNA des TTR-Gens abbauen. Dies beinhaltet Substanzen die entweder direkt am Ort der Entstehung also im Erbgut der Leber wirken (sogenannte Silencing RNA oder Antisense Oligonukleotid-Therapien) oder das instabile Transthyretin stabilisieren (sogenannte Tetramerstabilisatoren). Vutrisiran - Subkutane Gabe mit Fertigspritze alle 3 Moante Patisiran - Infusion alle 3 Wochen
• Antisense-Oligonukleotid-Therapien: Diese Medikamente wirken ähnlich wie RNA-Interferenz-Therapien, indem sie die Produktion von TTR-Protein reduzieren.
• Lebertransplantation: In der Frühphase der Erkrankung kann die Synthese von amyloidogenen TTR-Varianten verhindert und damit die Progression aufgehalten werden. Die Lebertransplantation, welche als erstes Therapieverfahren für Patientinnen und Patienten mit hereditärer Transythyretinamyloidose zur Verfügung stand, wird mit der Entwicklung der neuen Therapien nur noch selten zur Anwendung kommen.
• Weitere Medikamente: Diflunisal und Doxycyclin in Kombination mit Tauroursodesoxycholsäure werden ebenfalls in einigen Fällen eingesetzt. Diflunisal Doxycyclin in Kombination mit Tauroursodesoxycholsäure

Symptomatische Therapien

• Medikamente gegen Neuropathie-Schmerzen: Schmerzmittel, Antidepressiva oder Antikonvulsiva können zur Linderung von neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden. Viele der betroffenen Patientinnen und Patienten haben beispielsweise Nervenschmerzen, welche wir mit entsprechenden Medikamenten sehr gut behandeln können.
• Herzinsuffizienz-Therapie: Diuretika, ACE-Hemmer, Betablocker und andere Medikamente können zur Behandlung von Herzinsuffizienz-Symptomen eingesetzt werden. Ist das Herz betroffen, so werden etwa entwässernde Medikamente, sogenannte Diuretika eingesetzt, welche die durch die Herzschwäche bedingten Wassereinlagerungen vermindern und so die Symptome lindern.
• Behandlung autonomer Dysfunktion: Medikamente zur Behandlung von Durchfall, Verstopfung, orthostatischer Hypotonie und anderen Symptomen der autonomen Dysfunktion.
• Physiotherapie: Übungen zur Verbesserung der Kraft, Koordination und des Gleichgewichts. Auch eine Physiotherapie ist sehr wichtig, um beispielsweise die Gangsicherheit zu stärken und zu fördern. Die Physiotherapie ist wichtig zum Erhalt der Gang- und Gleichgewichtsfunktionen und der allgemeinen Muskelkraft. Übungen, welche hilfreich sein können, sind einerseits Übungen für das Gleichgewicht und die Koordination. Andererseits kann auch ein regelmäßiges Ausdauertraining zum Erhalt der körperlichen Leistungsfähigkeit beitragen.
• Ernährungstherapie: Anpassung der Ernährung zur Linderung von Verdauungsproblemen und zur Unterstützung der allgemeinen Gesundheit. Neben einer medikamentösen Therapie können auch die Ernährung oder eine Physiotherapie helfen, die Symptome der Erkrankung abzuschwächen.
• Fußpflege: Regelmäßige Fußpflege zur Vorbeugung von Verletzungen und Infektionen bei Patienten mit Neuropathie. Es ist auch wichtig, eine gute Fußpflege zu machen, weil beispielsweise Patient:innen mit Polyneuropathien, Probleme mit Verletzungen an den Füßen haben können.

Leben mit Amyloidose TTR Neuropathie

Eine Polyneuropathie im Allgemeinen und damit auch bei einer Amyloidose-Polyneuropathie kann zu Einschränkungen im Alltag führen. Dies kann die Mobilität betreffen, das zu einer Einschränkung der Gangfunktionen, der Gangsicherheit, aber auch beispielsweise der Strecke, die selbstständig zurückgelegt werden kann, führen kann. Die Schmerzen, welche mit einer Polyneuropathie einhergehen können, sind auch manchmal so stark, dass sie zu einer Einschränkung der Lebensqualität führen können. Welche Anpassungen der Lebenssituation notwendig werden, ist abhängig vom Schweregrad der Polyneuropathie. Bei leichtgradigen Polyneuropathie-Symptomen kann es sein, dass die Lebensführung und die Arbeitsfähigkeit in keiner Art und Weise eingeschränkt sind. Mit zunehmender Schwere der Polyneuropathie kann es dann aber auch zu vermehrten Einschränkungen kommen, die beispielsweise die Mobilität, die Gangsicherheit und unter Umständen auch die selbstständige Lebensführung betreffen. Welche Hilfsmittel den Alltag erleichtern können, ist selbstverständlich auch abhängig vom Schweregrad der Polyneuropathie. Es gibt sehr viele Polyneuropathie-Patient:innen, welche keinerlei Hilfsmittel benötigen, um ihren Alltag gut bewältigen zu können. Bei leichten Gangstörungen können Gehstöcke unter Umständen zu einer besseren Gangunsicherheit beitragen. Bei Polyneuropathie-Patient:innen ist die Schuhauswahl wichtig, aus verschiedenen Gründen. Das Schuhwerk sollte stabil sein und einen guten Halt geben. Andererseits sollte die Sohle nicht zu hart sein, damit der Boden unter den Füßen noch besser gespürt werden kann. Als betroffene Patientin und betroffener Patient können Sie selbst auch viel dazu beitragen, dass Ihre Lebensqualität erhalten bleibt. Wichtig ist dabei das regelmäßige Durchführen der physiotherapeutischen Übungen und des körperlichen Trainings, welches dazu geeignet ist, Ihre Selbstständigkeit und Mobilität zu erhalten. Auch die psychische Gesundheit ist wichtig. Wenn Sie guten Mutes sind und keine Depression haben, ist die Bewältigung einer chronischen Krankheit besser zu bewerkstelligen, als wenn das nicht der Fall ist.

Tipps für den Alltag

• Regelmäßige Bewegung: Auch bei Einschränkungen durch Neuropathie oder andere Symptome ist regelmäßige Bewegung wichtig, um die körperliche Funktion zu erhalten.
• Gesunde Ernährung: Eine ausgewogene Ernährung kann helfen, die Symptome zu lindern und die allgemeine Gesundheit zu verbessern.
• Unterstützung suchen: Der Austausch mit anderen Betroffenen und die Unterstützung durch Familie und Freunde können helfen, mit der Erkrankung umzugehen. Es gibt in den verschiedenen Ländern verschiedene Patientenorganisationen, die sich mit der Unterstützung von Patientinnen und Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen befassen.

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