Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Abbau von Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Dieser Artikel beleuchtet den Zusammenhang zwischen ALS und Demyelinisierung, einem Prozess, bei dem die Myelinscheide um Nervenfasern geschädigt wird, und untersucht, wie dieser Prozess zur Pathogenese der ALS beitragen könnte.
Einführung
Die ALS, die erstmals 1869 vom französischen Neurologen Jean-Martin Charcot beschrieben wurde, manifestiert sich klinisch durch Zeichen der fortschreitenden Degeneration der Betz-Zellen im motorischen Kortex sowie der motorischen Vorderhornzellen. Die Erkrankung führt zur respiratorischen Insuffizienz und unbehandelt meist über eine alveoläre Hypoventilation zum Tod. Die Inzidenz der ALS liegt weltweit zwischen 1,4 und 3/100.000.
Die Ursachen der ALS sind weitgehend unbekannt, und das Verständnis ihrer genetischen Grundlagen, der Pathogenese und die Entwicklung von Behandlungsansätzen stehen erst am Anfang. In den zurückliegenden Jahren konnte mithilfe des molekularen Markers TDP-43, der bei mehr als 95 % der Patienten die Neuropathologie der ALS charakterisiert, ein Stadienmodell und damit die formale Pathogenese der ALS beschrieben werden. Die Erkrankung breitet sich - ausgehend vom motorischen Kortex entlang der Assoziationsfasern nach frontal, in geringerem Ausmaß auch nach parietal aus und erfasst dann in Stadien subkortikale Kerngebiete, die überwiegend monosynaptisch mit den kortikalen Neuronenpopulationen verbunden sind.
Demyelinisierung: Eine Definition
Demyelinisierung ist ein pathologischer Prozess, der durch den Verlust oder die Beschädigung der Myelinscheide um Nervenzellen im zentralen und peripheren Nervensystem charakterisiert ist. Diese Scheide ist essentiell für die effektive Übertragung elektrischer Signale entlang der Nervenfasern. Wenn die Myelinschicht beeinträchtigt wird, kann dies zu verschiedenen neurologischen Symptomen führen. Zudem spielt die Demyelinisierung eine zentrale Rolle in mehreren neurologischen Erkrankungen, darunter Multiple Sklerose und andere demyelinisierende Krankheiten.
Die Myelinscheide ermöglicht eine schnelle Signalweiterleitung. Wenn die Myelinschicht beschädigt wird, kann dies zu einer Verzögerung oder Unterbrechung der Nervenimpulse führen und somit verschiedene neurologische Symptome hervorrufen, wie z.B. Muskelschwäche und Gleichgewichtsstörungen.
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Ursachen der Demyelinisierung
Es gibt verschiedene Ursachen für die Demyelinisierung. Zu den häufigsten zählen:
- Autoimmunerkrankungen: Der Körper greift irrtümlicherweise das eigene Myelin an, wie es bei Multipler Sklerose der Fall ist.
- Infektionen: Bestimmte virale oder bakterielle Infektionen können die Myelinschicht schädigen. Ein Beispiel für eine durch Infektion ausgelöste Demyelinisierung ist das Guillain-Barré-Syndrom, wo nach einer viralen oder bakteriellen Infektion das Immunsystem Nerven im peripheren System angreift.
- Genetische Faktoren: Erbkrankheiten wie die Neuropathien können die Myelinscheide beeinträchtigen. Bestimmte genetische Anomalien können die Integrität der Myelinscheide beeinträchtigen und so zu demyelinisierenden Erkrankungen führen.
- Giftstoffe: Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien oder Drogen kann dem Myelin schaden. Exposition gegenüber giftigen Substanzen, einschließlich Schwermetallen und bestimmten Chemikalien, kann zu Schädigungen des Myelins führen.
Demyelinisierung und ALS: Ein möglicher Zusammenhang
Obwohl die ALS primär als eine Erkrankung der Motoneuronen gilt, gibt es Hinweise darauf, dass Demyelinisierung eine Rolle in der Pathogenese spielen könnte. Die Schädigung der Myelinscheide könnte die Effizienz der Nervenleitgeschwindigkeit beeinträchtigen und somit zur Muskelschwäche und anderen motorischen Symptomen der ALS beitragen.
ALS-Gene in Deutschland
Die häufigste genetische Ursache, das Auftreten von Verlängerungen eines charakteristischen Hexanukleotidrepeats auf Chromosom 9 (C9ORF72) wird in Deutschland in 24 % der Familien gefunden, während Mutationen im Gen der zytosolären Form der Kupfer/Zink-Superoxiddismutase (Cu-Zn-SOD) bei 13 % der familiären Patienten auftreten. Untersuchungen der pathogenetischen Bedeutung dieses Gens haben bisher gezeigt, dass es für den RNA-Metabolismus verantwortlich ist. Die Mutationen im Gen der zytosolären Form der Kupfer-Zink-Superoxiddismutase (Cu-Zn-SOD) sind seit fast 25 Jahren bekannt; auf ihrer Basis konnte bisher kein überzeugendes pathogenetisches Konzept entwickelt werden, das insbesondere auch für sporadische Formen Relevanz zu haben scheint.
Stadienmodell der ALS
Im Stadium I nach Braak sind dabei der kortikospinale Trakt und als Zielneurone bulbäre motorische Kerngebiete sowie die Vorderhornzellen erfasst, im Stadium II sind kortikoefferente Fasern, die zu den präzerebellären Kerngebieten ziehen, betroffen (wie die kortikoolivären, kortikopontinen und kortikorubralen Trakte), dabei degenerieren die subkortikalen Zielneurone ebenso. Im Stadium III degenerieren vorwiegend kortikostriatäre Fasern und angeschlossene Kerngebiete des Striatums, und im Stadium IV werden Bahnen betroffen, die vom Kortex zum Hippocampus ziehen.
Dieses schließt Patienten mit C9orf72-Mutationen mit ein. Die Erkrankung breitet sich - ausgehend vom motorischen Kortex entlang der Assoziationsfasern nach frontal, in geringerem Ausmaß auch nach parietal aus und erfasst dann in Stadien subkortikale Kerngebiete, die überwiegend monosynaptisch mit den kortikalen Neuronenpopulationen verbunden sind.
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Klinische Symptome und Diagnose
Charakteristisches klinisches Leitsymptom der Erkrankung ist das Nebeneinander von Schädigungszeichen der Betz-Zellen (des „1. Motoneurons“) und der motorischen Vorderhornzellen (des „2. Motoneurons“). Meist nur retrospektiv kann der Patient typische Erstsymptome wie fokale - belastungsabhängige oder spontan auftretende - (Wadenmuskeln!) oder globale Muskelkrämpfe und Faszikulationen, manchmal auch eine vermehrte Erschöpfbarkeit, als Zeichen der Erkrankung erkennen. Eine große Anzahl der Erkrankten erinnern sich an Parästhesien, die in der Initialphase bemerkt wurden. Dann treten bereits Paresen und Atrophien auf, die bei der überwiegenden Mehrzahl der Betroffenen fokal beginnen, wobei im weiteren Verlauf eine kontinuierliche Ausbreitung auf benachbarte Körperregionen zu beobachten ist.
Die Diagnose der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist komplex und erfordert eine gründliche neurologische Untersuchung. Da es keinen spezifischen Test für das Erkennen der ALS-Krankheit gibt, basiert die Diagnose auf dem Ausschluss anderer Erkrankungen mit ähnlicher Symptomatik.
Abgrenzung zu anderen demyelinisierenden Erkrankungen
Es ist wichtig zu beachten, dass die ALS sich von anderen primär demyelinisierenden Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) unterscheidet. Bei MS greift das Immunsystem die Myelinscheide an, was zu Symptomen wie Sehstörungen, Schwäche und Koordinationsproblemen führen kann. Im Gegensatz dazu steht bei der ALS der Verlust von Motoneuronen im Vordergrund, obwohl Demyelinisierung als sekundärer Prozess auftreten kann.
Demyelinisierende Erkrankungen sind eine Gruppe von Krankheiten, die durch den Verlust der Myelinscheide in Nervenbahnen des zentralen oder peripheren Nervensystems gekennzeichnet sind. Diese Erkrankungen können sowohl genetisch bedingt als auch durch Umweltfaktoren ausgelöst werden.
Beispiele für demyelinisierende Erkrankungen:
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- Multiple Sklerose (MS): Eine chronische Erkrankung, bei der das Immunsystem die Myelinscheide der Nervenfasern angreift. Typische Symptome sind Sehstörungen, Taubheitsgefühl und Gleichgewichtsstörungen.
- Neuromyelitis optica: Betroffen sind vor allem die Nerven des Rückenmarks und der Augen, was zu schweren Sehstörungen und Lähmungen führt.
- Chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP): Diese Erkrankung betrifft die peripheren Nerven und führt zu Muskelschwäche und Verlust der Sensibilität.
COVID-19-Impfstoffe und ZNS-Demyelinisierungen
Seit der (Notfall-)Zulassung verschiedener COVID-19-Vakzine wurden Sicherheitsbedenken hinsichtlich früher und verzögerter Effekte auf das Nervensystem geäußert. Eine Studie trug erstmals alle Fälle von ZNS-Demyelinisierungen zusammen. Es fanden sich insgesamt 32 Fälle. Die Betroffenen waren durchschnittlich 44 Jahre alt und mehrheitlich weiblich (68,8 %). Die Mehrzahl der Fälle (71,8 %) ereignete sich nach der ersten Dosis des Impfstoffs, wobei sich die neurologische Symptome nach durchschnittlich neun Tagen manifestierten. Am häufigsten waren eine transversale Myelitis (12/32) und MS-ähnliche Bilder (erste Diagnose oder Schub) in weiteren 12/32 Fällen, gefolgt von ADEM-ähnlichen (5/32) und NMOSD-ähnlichen (3/32) Symptomatiken. Die mRNA-basierten Impfstoffe führten zu der größten Anzahl an demyelinisierenden Syndromen (17/32), gefolgt von viralen Vektor- (10/32) und inaktivierten Impfstoffen (5/32).
Behandlungsansätze
Die Behandlung der Amyotrophen Lateralsklerose zielt derzeit darauf ab, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen, Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patientinnen und Patienten zu verbessern. Als einziges in Europa zugelassenes Medikament zur ursächlichen Behandlung der ALS gilt Riluzol. Es wirkt neuroprotektiv, indem es die Freisetzung des erregenden Neurotransmitters Glutamat hemmt, was das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen kann. Studien haben gezeigt, dass Riluzol die Überlebenszeit um mehrere Monate verlängern kann. Die Einnahme sollte frühzeitig im Krankheitsverlauf begonnen werden.
Ein interdisziplinärer Therapieansatz ist in vielen Fällen essenziell für die Behandlung von ALS:
- Physiotherapie: Zielt darauf ab, die Beweglichkeit zu erhalten, Muskelverkürzungen vorzubeugen und Muskelschmerzen zu lindern.
- Logopädie: Hilft bei Sprech- und Schluckstörungen, die durch die Schwächung der entsprechenden Muskulatur entstehen.
- Ergotherapie: Hilft dabei, alltägliche Fähigkeiten zu erhalten oder anzupassen.
Immunvermittelte Neuropathien
Chronische immunvermittelte Neuropathien (chronische inflammatorische demyelinisierende Neuropathie [CIDP], multifokale motorische Neuropathie [MMN] und Neuropathie assoziiert mit einer IgM- oder IgG/A-monoklonalen Gammopathie) sind eine Gruppe von seltenen Erkrankungen, bei denen eine der Pathogenese zugrunde liegende Immunreaktion gegen das periphere Nervensystem vermutet wird.
Verschiedene Therapien werden bereits effektiv gegen diese Neuropathien eingesetzt - Kortikosteroide, Plasmapherese und hoch dosierte intravenös verabreichte Immunglobuline (IVIg); allerdings sprechen nicht alle Patienten auf diese Therapien an bzw. tolerieren diese. Immunsuppressiva, die laut Richtlinien der European Federation of Neurological Societies (EFNS) und der Peripheral Nerve Society (PNS) bei inadäquatem Ansprechen auf Standardtherapien (vor allem IVIg) als Add-on-Therapien eingesetzt werden können, zeigten in Beobachtungsstudien ein gutes Ansprechen der CIDP-Patienten.
Auf der Suche nach Alternativen werden nun monoklonale Antikörper getestet, die in Einzelfällen bereits erfolgreich eingesetzt wurden. Für Rituximab konnte die Effektivität bei Patienten mit Neuropathie assoziiert mit IgM-Gammopathie gezeigt werden. Der Antikörper soll nun auch bei anderen Neuropathien untersucht werden. Eculizumab zeigte bei manchen MMN-Patienten geringe Effekte.
Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven
Die Forschung zu ALS und Demyelinisierung ist ein aktives Gebiet. Zukünftige Studien könnten sich darauf konzentrieren, die Mechanismen der Demyelinisierung bei ALS besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln, die sowohl auf den Schutz der Motoneuronen als auch auf die Förderung der Remyelinisierung abzielen. Die Entdeckung von Zellen, die das Potenzial haben, neue Myelinscheiden zu bilden, eröffnet neue Möglichkeiten zur Behandlung von demyelinisierenden Erkrankungen. Mit den Fortschritten in der Stammzellenforschung und in der Entwicklung von Medikamenten, die die Remyelinisierung fördern, bestehen Hoffnungen, dass zukünftige Therapien nicht nur die Fortschreitung der Demyelinisierung verlangsamen, sondern auch das geschädigte Myelin wiederherstellen können.
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