Einführung
Die Diagnostik und Therapie von Hirntumoren, insbesondere der Gliome, hat sich in den letzten Jahren durch die Integration molekularer Marker erheblich weiterentwickelt. Die WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems wurde im Jahr 2021 aktualisiert und berücksichtigt nun sowohl histologische als auch molekulare Kriterien, um eine präzisere Diagnose und Prognose zu ermöglichen. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über das anaplastische Gliom WHO Grad III, wobei insbesondere die neuen Klassifikationsrichtlinien und deren Auswirkungen auf die klinische Praxis beleuchtet werden.
Genetische Veränderungen und molekulare Marker bei Gliomen
Bedeutung molekularer Marker
Molekulare Marker spielen eine entscheidende Rolle bei der Charakterisierung von Gliomen. Sie ermöglichen eine genauere Einteilung der Tumoren und helfen, das Ansprechen auf Therapien besser vorherzusagen. Die molekulare Diagnostik ist heute unverzichtbar, um eine integrierte Tumordiagnose zu erstellen, die Klinik, Histologie und Molekulargenetik berücksichtigt.
Integrierte Gliomdiagnosen
Die WHO-Klassifikation 2021 unterscheidet verschiedene Arten von Gliomen, darunter:
- Diffuse Gliome vom Erwachsenen-Typ:
- IDH-mutiertes, 1p/19q-kodeletiertes Oligodendrogliom
- IDH-mutiertes Astrozytom
- IDH-Wildtyp Glioblastom
- Hochgradige Gliome vom pädiatrischen Typ:
- H3 K27-verändertes diffuses Mittellinien-Gliom
- H3 G34-mutiertes diffuses Hemisphären-Gliom
- Niedriggradige Gliome vom pädiatrischen Typ:
- MYB- oder MYBL1-verändertes diffuses Astrozytom
- MAPK-Signalweg-verändertes low-grade Gliom
- Umschriebene astrozytäre Gliome:
- Pilozytisches Astrozytom
- Pleomorphes Xanthoastrozytom
Diagnostischer Algorithmus
Die Diagnosestellung bei Gliomen vom Erwachsenentyp folgt einem klaren Algorithmus:
- IDH-Status: Zunächst wird der IDH-Status (Isocitratdehydrogenase) analysiert. Diffuse astrozytäre und oligodendrogliale Tumoren werden in IDH-mutierte und IDH-Wildtyp-Gliome unterteilt. Glioblastome sind nach der neuen WHO-Klassifikation immer IDH-Wildtyp-Gliome.
- ATRX-Expression und 1p/19q-Deletion: Bei IDH-mutierten Gliomen wird die ATRX-Expression (Alpha Thalassemia/mental Retardation Syndrome X-linked) im Zellkern bestimmt. Lässt sich eine Expression nachweisen und liegt ein Verlust der Chromosomenstücke 1p/19q vor, wird die Diagnose eines IDH-mutierten, 1p/19q-deletierten Oligodendroglioms gestellt. Fehlt die ATRX-Expression, liegt ein IDH-mutiertes Astrozytom vor.
- WHO-Grad: Der WHO-Grad gibt Auskunft über die Aggressivität des Tumors. Als Zeichen für aggressives Wachstum gelten Nekrosen und Gefäßproliferationen in der Histologie. Bei IDH-mutierten Astrozytomen können spezifische Veränderungen im CDKN2A/B-Gen die Zuordnung zum WHO-Grad 4 auslösen. Diffuse Astrozytome vom IDH-Wildtyp gelten generell als Gliome WHO-Grad 4.
Glioblastome: Molekulare Definition
Glioblastome sind definiert als diffuse astrozytäre Gliome ohne IDH-Mutation, aber mit histologischen Merkmalen einer pathologischen Gefäßproliferation und/oder Nekrosen. Zusätzlich werden IDH-Wildtyp-Gliome auch ohne aggressive Histologie als Glioblastom eingestuft, wenn eine oder mehrere der folgenden molekularen Marker vorliegen:
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- Amplifikation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor-Gens (EGFR)
- Promotormutationen des Telomerase-Reverse-Transkriptase (TERT)-Gens
- Gewinn von Chromosom 7, kombiniert mit einem Verlust des Chromosoms 10 (+7/-10)
Histon-Modifikation und neue Gliomarten
Veränderungen in Histonen, den Eiweißen, die für die Struktur der DNA verantwortlich sind, definieren zwei neue Tumortypen bei den IDH-Wildtyp-Gliomen:
- Histon-3 K27M-verändertes diffuses Mittellinien-Gliom
- Histon-3.3 G34-mutiertes diffuses hemisphärisches Gliom
Diese Tumoren treten vor allem bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen auf und wurden früher oft als Glioblastom diagnostiziert.
DNA-Methylierungsanalyse
Die DNA-Methylierung beeinflusst die Genaktivität. Das DNA-Methylierungsmuster ist charakteristisch für die Genaktivität in den untersuchten Zellen. Der DNA-Methylom-Classifier vergleicht das Methylierungsmuster des untersuchten Hirntumors mit Mustern, die zuvor aus vielen verschiedenen Tumorpräparaten erstellt wurden. Dies verbessert in einzelnen Fällen die diagnostische Zuordnung eines Hirntumors zu einem speziellen Gliom-Untertyp.
NOS- und NEC-Diagnosen
Nicht immer kann eine integrierte histomolekulare Diagnose gestellt werden. In solchen Fällen werden folgende Zusätze verwendet:
- NOS (not otherwise specified): Wenn nicht genügend Tumorgewebe untersucht werden kann, die molekularen Testverfahren nicht verfügbar sind oder die DNA qualitativ nicht geeignet ist, wird der Tumor histologisch beschrieben und erhält den Zusatz NOS.
- NEC (not elsewhere classified): Wenn alle molekularen Untersuchungen ordnungsgemäß erfolgt sind, aber dennoch keine WHO-Diagnose gestellt werden kann, wird der Zusatz NEC vergeben.
Anaplastisches Gliom WHO Grad III: Spezifische Aspekte
Definition und Einteilung
Das anaplastische Gliom WHO Grad III ist ein bösartiger Hirntumor, der durch feingewebliche Merkmale der Bösartigkeit (Anaplasiezeichen) gekennzeichnet ist. Diese Merkmale deuten auf ein rasches Tumorwachstum hin. Anaplastische Astrozytome können entweder aus einem vorbestehenden diffusen Astrozytom hervorgehen oder unmittelbar neu entstehen. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 35. und 45. Lebensjahr.
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Diagnostik
Die Diagnose erfolgt in der Regel durch:
- Magnetresonanztomografie (MRT) des Schädels: Dies ist das wichtigste diagnostische Verfahren.
- Computertomografie (CT): Wenn eine MRT nicht möglich ist.
- Operative Gewebeentnahme: Zur Sicherung der Diagnose.
Therapie
Die Therapie besteht aus einer Operation, gefolgt von einer Strahlentherapie oder Chemotherapie. Bei oligodendroglialen Tumoren kommt auch primär eine Chemotherapie mit PCV in Frage. Die Kombinationstherapie aus Strahlentherapie und Chemotherapie ist umstritten.
Die Rolle der molekularen Diagnostik bei IDH-mutierten Astrozytomen
Die WHO-Klassifikation 2021 hat die Bezeichnung und Gradierung der IDH-mutierten Astrozytome aktualisiert. Statt der bisherigen Unterteilung in drei unterschiedliche Tumorentitäten („diffuses Astrozytom“, „anaplastisches Astrozytom“, „Glioblastom“) werden diese Tumoren als ein einziger Tumortyp mit der Bezeichnung „Astrozytom, IDH-mutiert“ zusammengefasst. Die Unterscheidung zwischen ZNS-WHO-Grad 2 und 3 beruht auf der mitotischen Aktivität. Die Diagnose eines IDH-mutierten Astrozytoms, ZNS-WHO-Grad 4, hängt nicht mehr nur von histologischen Kriterien ab, sondern kann durch den molekularen Nachweis einer homozygoten Deletion im Genlocus für die zyklinabhängigen Kinaseinhibitoren 2A und 2B (CDKN2A/B) begründet werden.
Klinische Bedeutung und Studien
Die prognostische Bedeutung der WHO-Gradierung bei Patienten mit IDH-mutierten Astrozytomen wurde anhand von retrospektiven Fallkohorten hinterfragt. Aktuelle klinische Studien, wie beispielsweise die EORTC-1635-(IWOT)(NCT03763422)-Studie, schließen Tumoren beider ZNS-WHO-Grade ein.
Prognose
Die Prognose eines anaplastischen Astrozytoms ist ungünstiger als bei niedriggradigen Gliomen, aber besser als bei Glioblastomen. Die Überlebenszeit ist eingeschränkt, aber durch eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie kann das Fortschreiten der Erkrankung verzögert werden.
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Spezielle Aspekte der Behandlung
- Operation: Ziel ist die maximale Tumorentfernung unter Schonung wichtiger Hirnstrukturen. Technische Verfahren wie Ultraschall, fluoreszenzgestützte Resektionstechnik und die Einspielung von PET- und MRT-Daten in die Neuronavigation können die Resektionsqualität verbessern.
- Strahlentherapie: Wird in der Regel nach der Operation eingesetzt, um verbliebene Tumorzellen zu zerstören.
- Chemotherapie: Kann in Kombination mit der Strahlentherapie oder bei Rezidiven eingesetzt werden.
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