Einführung
In der Neurologie spielen Agonisten und Antagonisten eine entscheidende Rolle beim Verständnis der Neurotransmission und der Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung neurologischer Erkrankungen. Dieser Artikel beleuchtet die Definitionen von Agonismus und Antagonismus im neurologischen Kontext, illustriert sie mit Beispielen und diskutiert ihre Bedeutung für die Behandlung neurologischer Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit.
Grundlagen der Neurotransmission
Neuronen und ihre Funktion
Neuronen, auch Nervenzellen genannt, sind die grundlegenden Bausteine des Nervensystems. Sie sind für die Übertragung von Informationen im Körper verantwortlich. Ein Neuron besteht typischerweise aus drei Hauptteilen:
- Dendriten: Diese empfangen Signale von anderen Neuronen. Dendriten können maximal einige hundert Mikrometer kurz sein.
- Soma (Zellkörper): Hier werden die empfangenen Signale verarbeitet.
- Axon: Dieses leitet die Signale an andere Neuronen oder Zielzellen weiter. Axone können beim Menschen zwischen 0,1 Millimeter und über einem Meter (oder sogar bis zu 4 Meter) lang sein. Das Axoplasma innerhalb des Axons umfasst mehr als 90 % des Zytosols. Am Ende eines Axons befinden sich Terminale, die die Information der präsynaptischen Zelle über chemische Synapsen an postsynaptische Zellen weitergeben. Axone können eine Myelinscheide aus Schwannzellen haben. Diese “isoliert” die elektrische Leitung des Axons und bewirkt mittels der Schnürringe, an denen die Isolierung unterbrochen ist, eine regelmäßige Verstärkung des weiterzuleitenden elektrischen Signals. Der Axonhügel ist der Ursprung des elektrischen Signals der Nervenzelle und verbindet Zellkern und Axon.
Neurotransmitter und Rezeptoren
Die Kommunikation zwischen Neuronen erfolgt über chemische Botenstoffe, die als Neurotransmitter bezeichnet werden. Beispiele sind Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin, GABA und Glutamat. Neurotransmitter werden idR im Cytosol des Zellkerns synthetisiert, in Vesikel verpackt und über die Mikrotubuli durch die Axone zu den Nerventerminalen transportiert, wo sich die sendenden Synapsen befinden. Die Transportgeschwindigkeit in den Axonen ist je nach Substanz unterschiedlich und beträgt bis zu 5 µm/Sekunde = ca. 40 cm / Tag. Sie werden von einem Neuron freigesetzt und binden an Rezeptoren auf der Oberfläche eines anderen Neurons.
Rezeptoren sind empfangende Andockstellen für Botenstoffe. Rezeptoren können verschiedene Bindungsstellen haben. An der orthosterischen Bindungsstelle binden Agonisten (aktivieren Rezeptor) und Antagonisten (hemmen Rezeptor). Ein allosterischer Modulator verändert somit die Effekte eines orthosterischen Liganden (z.B. eines Agonisten oder inversen Agonisten) an einem Zielprotein (in der Regel einem Rezeptor) indem er an eine andere (allosterische) Bindungsstelle als die orthosterische Agonistenbindungsstelle binden. Ago-allosterischer Modulator: wirkt als allosterischer Agonist (Aktivator) wie auch als allosterischer Modulator. Off-target Allosterisierung: Modulator bindet an ein Partner-Protein. Unter anderem die Rezeptoren für Dopamin, Noradrenalin, Cannabinoide, Adenosin, Serotonin und Opioid sind Mitglieder der GPCR-Familie.
Agonisten und Antagonisten: Definitionen
Agonist: Ein Agonist ist eine Substanz, die an einen Rezeptor bindet und eine Reaktion in der Zelle auslöst. Er ahmt die Wirkung des natürlichen Neurotransmitters nach. Docken genug Neurotransmitter an die exzitatorischen Rezeptoren eines Neurons und wenig genug an inhibitorische Rezeptoren, wird ein Aktionspotenzial ausgelöst. Agonisten können eine zeit- und temperaturabhängige Endozytose (Internalisierung) auslösen.
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- Inverser Agonist: Bindet an spontanaktiven Rezeptor und verringert dessen Aktivität.
Antagonist: Ein Antagonist ist eine Substanz, die ebenfalls an einen Rezeptor bindet, aber keine Reaktion auslöst. Stattdessen blockiert er die Bindungsstelle für den natürlichen Neurotransmitter oder Agonisten und verhindert so dessen Wirkung. Antagonist: bindet an Rezeptor ohne eigene Wirkung. Irreversibler Antagonist: Löst sich nicht mehr von Rezeptor, weil er eine stabile, dauerhafte oder nahezu dauerhafte chemische Verbindung bildet (z.B. Nicht-kompetitiver Antagonist: kann gleichzeitig Agonist und Antagonist binden. Reversibler kompetitiver Antagonist: Agonist und Antagonist gehen kurzzeitige Bindungen mit dem Rezeptor ein. Beispiel: Der Opioidrezeptorantagonist Naloxon, kurz vor dem Agonisten Morphin gegeben, blockiert die Wirkung des Agonisten Morphin. Beispiel: Pentazocin aktiviert Opioidrezeptoren und blockiert zugleich deren Aktivierung durch andere Opioide.
Agonismus in der Neurologie
Dopaminagonisten bei Parkinson-Krankheit
Ein wichtiges Beispiel für die Anwendung von Agonisten in der Neurologie ist die Behandlung der Parkinson-Krankheit. Diese neurodegenerative Erkrankung ist durch einen Mangel an Dopamin im Gehirn gekennzeichnet. Dopaminagonisten sind Medikamente, die an Dopaminrezeptoren binden und diese aktivieren, wodurch die Wirkung von Dopamin imitiert wird.
Rotigotin ist ein Dopamin-(D-)Rezeptoragonist mit nichtergoliner Grundstruktur. Es wirkt agonistisch an D3-, D1-, D5-, D2L- und D4-Rezeptoren [25]. Die Substanz weist zudem agonistische Aktivität am 5HT1A-Rezeptor auf, wirkt antagonistisch am α2B-Rezeptor und ist inaktiv am 5-HT7- und 5-HT2B-Rezeptor [33]. Rotigotin ist in transdermaler Applikationsform zur Mono- oder Kombinationstherapie der Parkinson-Erkrankung und des Restless-Legs-Syndroms zugelassen (Fachinformation Neupro®, Stand August 2012).
Rotigotin ist ein nichtergoliner, zentral wirkender Dopaminagonist zur transdermalen Anwendung bei Parkinson-Patienten in unterschiedlichen Stadien der Erkrankung. Der Wirkstoff wird über ein transdermales Applikationssyndrom abgegeben, welches verschiedene pharmakokinetische Vorteile gegenüber den oral verfügbaren Dopaminagonisten bietet. Inzwischen liegen zahlreiche Studien vor, die den Effekt von Rotigotin auf die motorischen und nichtmotorischen Symptome des Parkinson-Syndroms und einen Vergleich mit anderen nichtergolinen Substanzen erlauben.
Klinische Studien mit Bromocriptin, dem ersten oral verfügbaren Dopaminagonisten, bestätigten die Wirksamkeit dieses Therapieprinzips [20, 31]. In den folgenden Jahren wurden zahlreiche weitere Dopaminagonisten entwickelt und zugelassen. Diese Dopaminagonisten weisen unterschiedliche Rezeptoraffinitäten zu den einzelnen Dopaminrezeptoren auf, aber auch zu anderen Rezeptoren, die direkt oder indirekt Einfluss auf die Symptome der Erkrankung nehmen [25]. Die Dopaminagonisten werden nach ihrer chemischen Grundstruktur in ergoline und nichtergoline Substanzen unterschieden.
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Wirkungsweise von Rotigotin
Rotigotin ist ein Dopaminagonist mit einer nichtergolinen Grundstruktur. Es wirkt agonistisch an verschiedenen Dopaminrezeptoren (D1, D2, D3, D4, D5) und zeigt zudem eine agonistische Aktivität am 5-HT1A-Rezeptor. Gleichzeitig wirkt es antagonistisch am α2B-Rezeptor und ist inaktiv am 5-HT7- und 5-HT2B-Rezeptor.
Die Stimulation dieser Rezeptoren führt zu einer Verbesserung der motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit. Darüber hinaus hat Rotigotin auch positive Auswirkungen auf nicht-motorische Symptome wie Schlafstörungen.
Die Haut stellt eine natürliche Barriere dar, die im Wesentlichen vom Stratum corneum getragen wird. Die transdermale Applikation eines Wirkstoffs hat verschiedene grundsätzliche Vorteile für die Applikation eines Medikaments. Sie umgeht die enterohepatische Elimination und erlaubt daher niedrigere Applikationsmengen für eine Vielzahl von Wirkstoffen. Allerdings ist die transdermale Applikation in Abhängigkeit von den Wirkstoffeigenschaften oft begrenzt. Höhere Wirkstoffmengen können nur durch eine Veränderung der Pflastergröße erreicht werden [17]. Neben den spezifischen Herausforderungen an die molekularen Eigenschaften (Lipophilie, Molekülgröße, Ladung) beeinflussen die Eigenschaften des Pflasters die Resorption des Wirkstoffs maßgeblich.
Das Rotigotin-Pflaster besteht aus drei Schichten. Die äußere Schicht dient der strukturellen Stabilisierung und dem Schutz der Wirkstoffschicht. Der Wirkstoff ist in einer adhäsiven Matrixschicht eingebunden, die durch eine dritte, ablösbare Schicht begrenzt wird. Die aktive chemische Verbindung ist Rotigotin, (-)-(S)-6-[Propyl-(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol, das S-Enantiomer eines Aminotetralin-Abkömmlings [4, 26]. Die Abgabe des Wirkstoffs erfolgt proportional zur Größe des Pflasters und wird mit 0,2 mg Rotigotin/cm2 pro 24 h angegeben [4]. Die lag-Phase der transdermalen Resorption wird durch die schwach basische Ausgangseigenschaft der Wirksubstanz verkürzt, die die Durchdringung beim physiologischen pH-Wert der Haut begünstigt. Der spezielle Aufbau des Matrixpflasters bewirkt eine lineare Wirkstoff-Abgabe über 24 Stunden [27]. In dieser Zeit erniedrigt sich die Wirkstoffkonzentration im Pflaster um etwa 45% [4]. Die Linearität der Wirkstofffreisetzung ist im Dosisbereich zwischen 1 und 24 mg/24 h gezeigt worden. Die kontinuierliche Wirkstofffreisetzung führt zu stabilen Wirkstoffkonzentrationen im Plasma über einen Zeitraum von 24 Stunden [13, 24].
Die Resorption des Wirkstoffs weist eine Abhängigkeit vom Applikationsort auf, allerdings sind diese Unterschiede im klinischen Alltag nicht bedeutsam [4]. Daten internationaler Studien zufolge bestehen keine Resorptionsunterschiede in klimatisch unterschiedlichen Regionen, die natürliche Transpiration bedingt allerdings gelegentlich Adhäsionsprobleme.
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Die lag-Phase beträgt 2 bis 3 Stunden, die Plateauphase wird nach 12 bis 24 Stunden erreicht [8]. Das Maximum der Plasmakonzentration wird nach 16 Stunden erreicht [1]. Die Elimination erfolgt biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit von 3 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 7 Stunden [4].
Rotigotin wird hauptsächlich durch Konjugation (Sulfatierung und Glukuronidierung) metabolisiert [8]. Die Bildung von N-desalkylierten Metaboliten mit anschließender Konjugation ist demgegenüber von untergeordneter Bedeutung [8]. Interaktionen mit Levodopa/Carbidopa werden nicht beobachtet [5], auch die Therapie mit Domperidon nahm keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin [6].
Weitere Beispiele für Agonisten
- Opioid-Analgetika: Diese Medikamente wirken als Agonisten an Opioidrezeptoren im Gehirn und Rückenmark, um Schmerzen zu lindern.
- Benzodiazepine: Diese wirken als Agonisten an GABA-Rezeptoren, um Angstzustände zu reduzieren und eine beruhigende Wirkung zu erzielen.
Antagonismus in der Neurologie
Beta-Blocker bei Migräne
Antagonisten werden ebenfalls in der Neurologie eingesetzt, um die Wirkung von Neurotransmittern zu blockieren und bestimmte Symptome zu lindern. Ein Beispiel hierfür ist die Verwendung von Beta-Blockern bei der Migräneprophylaxe. Beta-Blocker blockieren die Wirkung von Adrenalin und Noradrenalin an Beta-Rezeptoren, was zu einer Verringerung der Herzfrequenz und des Blutdrucks führt. Dieser Mechanismus kann dazu beitragen, Migräneanfälle zu reduzieren.
Antiemetika bei Übelkeit
Antiemetika wie Ondansetron wirken als Antagonisten an Serotoninrezeptoren im Brechzentrum des Gehirns, um Übelkeit und Erbrechen zu verhindern.
Weitere Beispiele für Antagonisten
- Antihistaminika: Diese Medikamente wirken als Antagonisten an Histaminrezeptoren, um allergische Reaktionen zu reduzieren.
- Antipsychotika: Einige Antipsychotika wirken als Antagonisten an Dopaminrezeptoren, um die Symptome von Schizophrenie zu reduzieren.
Bedeutung von Agonismus und Antagonismus für die Arzneimittelentwicklung
Das Verständnis von Agonismus und Antagonismus ist entscheidend für die Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung neurologischer Erkrankungen. Durch die gezielte Beeinflussung spezifischer Rezeptoren können Forscher Medikamente entwickeln, die die gewünschten therapeutischen Wirkungen erzielen und gleichzeitig Nebenwirkungen minimieren.
Selektive Rezeptor-Modulation
Ein wichtiger Aspekt der Arzneimittelentwicklung ist die Entwicklung von Substanzen, die selektiv an bestimmte Rezeptorsubtypen binden. Dies ermöglicht eine präzisere Steuerung der neuronalen Aktivität und reduziert das Risiko von unerwünschten Nebenwirkungen.
Biased Ligands
Biased ligands sind Liganden, die bei Rezeptoren die Signalisierung nur über bestimmte Signalpfade auslösen. G-Protein gekoppelte Rezeptoren vermitteln ihr Signal über verschiedene G-Proteine (GTPasen; 20 trimere und mehr als hundert “kleine” G-Proteine).
Allosterische Modulation
Rezeptoren können verschiedene Bindungsstellen haben. An der orthosterischen Bindungsstelle binden Agonisten (aktivieren Rezeptor) und Antagonisten (hemmen Rezeptor). Ein allosterischer Modulator verändert somit die Effekte eines orthosterischen Liganden (z.B. eines Agonisten oder inversen Agonisten) an einem Zielprotein (in der Regel einem Rezeptor) indem er an eine andere (allosterische) Bindungsstelle als die orthosterische Agonistenbindungsstelle binden. Ago-allosterischer Modulator: wirkt als allosterischer Agonist (Aktivator) wie auch als allosterischer Modulator. Off-target Allosterisierung: Modulator bindet an ein Partner-Protein.
Herausforderungen und zukünftige Richtungen
Die Entwicklung von Medikamenten, die auf Agonismus und Antagonismus basieren, ist mit Herausforderungen verbunden. Eine wichtige Herausforderung ist die Entwicklung von Substanzen, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können, um das Gehirn zu erreichen. Nur fettlösliche Substanzen mit einem Molekulargewicht unter 500 Da können durch die Blut-Hirn-Schranke diffundieren, wie z.B. Nikotin, Alkohol, Blutgase oder Narkotika wie Halothan, nicht aber Ionen oder polare Substanzen wie Glucose.
Eine weitere Herausforderung ist die Minimierung von Nebenwirkungen. Viele Medikamente, die auf Agonismus und Antagonismus basieren, haben unerwünschte Nebenwirkungen, die ihre Anwendung einschränken können.
Zukünftige Forschungsrichtungen konzentrieren sich auf die Entwicklung von selektiveren und verträglicheren Medikamenten. Dies umfasst die Entwicklung von Substanzen, die selektiv an bestimmte Rezeptorsubtypen binden, sowie die Entwicklung von Medikamenten, die auf alternative Signalwege abzielen.
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