Die Entdeckung von Autoantikörpern gegen Nerven- oder Gliazellen als Ursache einer autoimmunen Enzephalitis hat in den letzten Jahren zu einer umfassenden Änderung der Herangehensweise an neurologische und psychiatrische Erkrankungen geführt. Dies betrifft nicht nur diagnostische und therapeutische Algorithmen, Aussagen über die Prognose oder die Tumorassoziation, sondern hat auch neue Erkenntnisse zur grundsätzlichen Entstehung von Hirnkrankheiten ergeben und nicht zuletzt die Behandlung etlicher Patienten ermöglicht, deren Symptome zuvor als dissoziativ, infektassoziiert, kryptogen oder „unklar“ eingeschätzt wurden. Parallel zu den wachsenden klinischen Erkenntnissen wurde die Diagnostik deutlich vereinfacht, und sensitive Antikörpertests sind mittlerweile weit verbreitet. Dadurch kann inzwischen bei vielen Patienten eine deutlich beschleunigte Therapieeinleitung erfolgen, die neben der ausreichend wirksamen Therapie als wichtiger Faktor für die langfristige Prognose gilt. Behandlungsansätze richten sich mittlerweile auf verschiedene Zellen und Rezeptoren des Immunsystems und die Zahl der Therapieoptionen wächst kontinuierlich.
Einführung in die Autoimmunenzephalitis
Die Autoimmunenzephalitis ist eine akute entzündliche Erkrankung des Gehirns, bei der sich die körpereigene Abwehr gegen das zentrale Nervensystem richtet und eine Gehirnentzündung auslöst. Gedächtnisprobleme, Stimmungsschwankungen oder Krampfanfälle sind typische Anzeichen. Die Erkrankung ist gut behandelbar, vor allem, wenn sie früh erkannt wird. Durch gezielte Therapien lassen sich viele Symptome Schritt für Schritt zurückdrängen. Autoimmun bedingte Gehirnentzündungen sind seltene, aber schwere und mitunter lebensbedrohliche Erkrankungen des zentralen Nervensystems. In Deutschland treten geschätzt 10 Fälle von autoimmuner Enzephalitis pro 1 Million Menschen pro Jahr auf. Es handelt es sich also um eine seltene Erkrankung, die aber ähnlich häufig auftritt wie ihre infektiösen Formen.
Die Erkrankung beginnt meist plötzlich, innerhalb weniger Tage bis Wochen. Bei schwerem Verlauf kann auch das vegetative Nervensystem betroffen sein - etwa mit Kreislaufversagen oder Atemstörungen, die eine Intensivbehandlung notwendig machen. Bleibt die Autoimmunenzephalitis unbehandelt, kann sie dauerhafte Schäden hinterlassen. In schweren Fällen - vor allem bei Beteiligung des vegetativen Nervensystems - kann es zu lebensbedrohlichen Komplikationen kommen.
Ursachen der Anti-GABA-Rezeptor-Enzephalitis
Die Ursache ist eine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems. Es bilden sich Autoantikörper, die bestimmte Rezeptoren oder Ionenkanäle auf der Oberfläche von Nervenzellen angreifen. Wenn dieses beginnt, Antikörper gegen die eigenen Nervenzellen in unserem Gehirn, sogenannte Autoantikörper, zu bilden, spricht man von einer Autoimmunenzephalitis. In einigen Fällen entsteht die Autoimmunreaktion im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen. Sehr häufig liegt der Autoimmunenzephalitis mit Antikörpern gegen intrazelluläre Zielstrukturen ein Tumor zugrunde. Die neuronalen Antigene werden z. B. bei Thymomen, kleinzelligen Lungenkarzinomen, Ovarial- oder Hodenkarzinomen ektop exprimiert und führen zur Bildung sog. onkoneuraler Antikörper. Auch Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern. Besonders klar ist dieser Zusammenhang für Enzephalitiden mit Herpes-simplex-Virus Typ 1, die in fast 30 % der Fälle zu einer sekundären NMDA-Rezeptor-Enzephalitis führen. Mittlerweile sind auch zahlreiche andere Viruserkrankungen im Zusammenhang mit einer NMDA-Rezeptor-Enzephalitis beschrieben worden, was für einen breiteren pathophysiologischen Zusammenhang spricht. Nicht jeder Mensch hat das gleiche Risiko, an Autoimmunenzephalitis zu erkranken. Es wird außerdem diskutiert, ob genetische Veranlagung und saisonale Faktoren (z. B. Infektwellen im Winter) eine Rolle spielen.
Pathophysiologie
Die Kreuzreaktivität zwischen tumorassoziierten Neo-Antigenen und neuronalen Strukturen ist sowohl pathophysiologisch interessant als auch klinisch relevant. Am Beispiel der erst 2007 beschriebenen Anti-NMDA-Rezeptor-assoziierten Enzephalitis soll hier der Pathomechanismus kurz skizziert werden: Die Neo-Expression von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren in Ovarialteratomen fungiert als Triggerfaktor, der eine fehlgeleitete Immunreaktion auslösen kann. Wie sich die fehlgesteuerte Immunreaktion dann weiterentwickelt, hängt offenbar von mehreren Faktoren ab. Bei intakter Blut-Hirn-Schranke können zwar die Antikörper in den Liquor gelangen, aber vermutlich keine antikörperproduzierenden Plasmazellen. Kommt es aber im Rahmen von Entzündungsreaktionen zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke, könnte die erhöhte Diffusion und der Übertritt von Plasmazellen die Symptomatik durch antagonistische Effekte der Antikörper auf Synapsen auslösen. Eine immunsuppressive Therapie und/oder eine Plasmapherese führen zu einer Reduktion der Autoantikörper und Reduzierung der Symptomatik.
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Symptome der Anti-GABA-Rezeptor-Enzephalitis
Die Enzephalitis mit Antikörpern gegen den inhibitorischen GABAA-Rezeptor des Chloridionenkanals manifestiert sich mit epileptischen Anfällen, v. a. Epilepsia partialis continua und therapierefraktärem Status epilepticus. Darüber hinaus können psychiatrische Symptome (Halluzinationen, Verhaltensänderungen) und kognitive Defizite bestehen. Motorische Auffälligkeiten, vor allem bei Kindern, betreffen häufig die Gesichtsmuskulatur (orofaziale Dyskinesien, Krämpfe).
Autoimmune Enzephalitiden können mit vielen psychiatrischen und neurologischen Symptomen einhergehen. Aggressivität, Gemütsschwankungen und Schlafstörungen finden sich z. B. häufig bei der anti-NMDAR-assoziierten Enzephalitis. Auch Einschränkungen der Kognition wie Desorientierung, Amnesie und Konfabulationen können auftreten. Zu den neurologischen Symptomen zählen u. a. Krampfanfälle, Bewegungsstörungen, Schmerz und Dysautonomie (z. B. Blutdruckschwankungen und Rhythmusstörungen).
Die limbische Enzephalitis ist eine häufige Manifestation einer autoimmunen Enzephalitis. Hier finden sich psychiatrische Symptome oder eine Bewusstseinsstörung oft in Kombination mit meist fokalen epileptischen Anfällen und Gedächtnisstörungen. Bei den Betroffenen wird daher oft fälschlich ein Delir oder eine neurodegenerative Demenz diagnostiziert. Warnhinweise für eine mögliche autoimmune Enzephalitis sind z. B. rasch progrediente Bewusstseinsstörungen, gestörtes Kurzzeitgedächtnis, Lethargie und Persönlichkeitsveränderungen. Besonders ein erstmaliger Status epilepticus ist verdächtig für eine autoimmune Genese.
Patientinnen leiden oft an neurologischen Störungen (Bewegungsstörungen, Hirnnervenausfälle, Krampfanfälle, Sprach- und Gedächtnisprobleme); manche Patientinnen zeigen deutliche Verhaltensänderungen bis hin zu schweren psychiatrischen Störungen (Halluzinationen, Psychose, Katatonie) und im späteren Verlauf unter Umständen eine Beeinträchtigung lebenswichtiger Körperfunktionen wie Kreislauf und Atmung.
Diagnose der Anti-GABA-Rezeptor-Enzephalitis
Die Diagnose basiert auf dem Nachweis spezifischer Autoantikörper. Dazu werden Blut und Nervenwasser (Liquor-Analyse) untersucht. Je nach Form sind die Antikörper nur im Liquor oder auch im Blut nachweisbar. Der Nachweis einer Autoimmunenzephalitis erfolgt über die Bestimmung spezifischer Autoantikörper im Blut oder Nervenwasser (Liquor) der Betroffenen. Bei Testung aller infrage kommenden neuronalen Antikörper kann man in der Diagnostik eine hohe kumulative Sensitivität von ca. 75 % erreichen.
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Bei einer Autoimmunenzephalitis ergeben sich Auffälligkeiten im Bereich der Temporallappen in der Magnetresonanztomographie (MRT) und in der Elektroenzephalografie (EEG). Entzündliche Veränderungen des Liquors sollten zur Bestimmung eines ausreichend weiten Spektrums an antineuronalen Antikörpern veranlassen. Differenzialdiagnostisch müssen auch infektiöse Ursachen oder eine Meningeosis carcinomatosa in Betracht gezogen werden.
Zur Diagnosestellung ist daher die Entnahme von Liquor durch eine Lumbalpunktion notwendig. Diese Untersuchung ist wird in einem kurzen und unkomplizierten Verfahren auf unserer kinderneurologischen Station durchgeführt. Der Liquor wird anschließend im LaborBerlin der Charité auf die häufigsten, heute bekannten Autoantikörper gegen Nervenzellen untersucht. Darüber hinaus haben wir in den Forschungslabors der Neuropädiatrie die Möglichkeit mit Hilfe zusätzlicher Untersuchungen nach noch unbekannten Autoantikörpern im Liquor zu suchen. Diese genauere Analyse des Materials wird dann durchgeführt, wenn die Beschwerden der Patient*innen für eine Autoimmunenzephalitis sprechen, die oben genannten Routine-Labor Test aber negative Ergebnisse liefern.
Differenzialdiagnose
Differenzialdiagnostisch muss an infektiöse Enzephalitiden, insbesondere die HSV-Enzephalitis, gedacht werden. Dabei ist zu beachten, dass eine HSV-Enzephalitis in seltenen Fällen auch eine Autoimmunenzephalitis - v. a. anti-NMDAR-assoziiert - induzieren kann. Auch bei SARS-CoV-2-Infektionen wurde das Auftreten von Autoimmun-Enzephalitiden untersucht, jedoch keine signifikante Häufung gefunden. Bei einigen Long-COVID-Betroffenen können zwar Autoantikörper und neurologische oder psychiatrische Auffälligkeiten gefunden werden, jedoch gibt es weder eine spezifische Symptomatik noch spezifische Autoantikörper, die für eine Autoimmunenzephalitis sprechen würden. Weitere Differenzialdiagnosen sind Hirntumoren (insbesondere Temporallappen-Gliome), Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, metabolische Enzephalitiden und Hashimoto-Enzephalopathie.
Therapie der Anti-GABA-Rezeptor-Enzephalitis
Das Ziel der Therapie ist es, die fehlgeleitete Immunreaktion schnell zu stoppen. In der Anfangsphase wird häufig Cortison eingesetzt, ergänzt durch therapeutische Apherese (Blutwäsche) oder intravenöse Immunglobuline. Bei fortbestehenden Symptomen kommen stärkere Immunsuppressiva zum Einsatz, etwa Rituximab oder Cyclophosphamid. Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden.
Therapeutisch steht bei allen paraneoplastischen Syndromen die Therapie des Tumors im Vordergrund. Eine frühe immunsuppressive Therapie verbessert den Outcome der Betroffenen unabhängig von der Genese.
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Patient*innen mit Autoimmunenzephalitis sprechen daher in der Regel auf eine immunsuppressive Therapie an. Die größte Erfahrung haben wir heute mit der Therapie der NMDARE. Allgemein kann gesagt werden, dass ein frühzeitiger Therapiebeginn und bei (ausbleibender Besserung) eine rasch intensivierte Therapie einen günstigen Einfluss auf den Verlauf und das Ausheilen der Erkrankung haben.
In unserer Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie unterscheiden wir eine Erstlinientherapie mit hochdosiertem Steroidpuls, intravenösen Immunglobulin-Gaben, sowie Plasmapherese oder Immunadsorption und eine Zweitlinientherapien mit modernen Biologika wie dem Anti-B-Zell Antikörper Rituximab. Je nach Schwere des Krankheitsverlaufs werden beide Therapiesäulen nacheinander angewandt. Autoimmunenzephalitiden sprechen in der Regel auf eine immunsuppressive medikamentöse Therapie bzw. eine Kombination aus klassischer medikamentöser Therapie, Verfahren der Blutfilterung wie Plasmapherese und zielgerichteten Therapie mittels Biologika an. Im Falle einer vorliegenden Tumorerkrankung muss auch diese frühzeitig therapiert werden, damit eine Autoimmunenzephalitis ausheilen kann.
Etwa die Hälfte aller Patientinnen sprechen bereits auf eine Erstlinientherapie an und haben im Verlauf eine gute Prognose. Von den übrigen Patientinnen sprechen wiederum mehr als zwei Drittel gut auf die Zweitlinientherapie an. Insgesamt erholen sich ca. 80% aller Patientinnen mit Hilfe einer immunsuppressiven Therapie, einer Tumorresektion (falls erforderlich), symptomatischer Behandlung (z.B. der Krampfanfälle oder psychotischer Symptome) und intensiver Rehabilitation. Trotzdem ist der Genesungsprozess langsam und kann sich über viele Monate ziehen. Nach anfänglichem Rückgang der Krampfanfälle und Bewegungsstörungen und allmählicher Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten und des Verhaltens, dauert es meist noch mehrere Wochen, bevor unsere Patientinnen wieder den Kindergarten oder die Schule besuchen können.
Wichtige Hinweise für Betroffene und Angehörige
Dennoch behalten einige Betroffene leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurück. Die Erkrankung verändert nicht nur das Gehirn, sondern auch das Verhalten. Für Angehörige sind die Wesensänderungen oft schwer zu verarbeiten. Offenheit gegenüber der Erkrankung und das Verständnis für ihre Folgen helfen allen Beteiligten.
Forschung und Ausblick
Die Mechanismen der autoimmunen Gehirnentzündung sind ein spannendes und klinisch relevantes Forschungsthema. Die meisten Autoantikörper führen sehr spezifisch zu Funktionsstörungen, wodurch wir bei diesen Erkrankungen einen besonderen Einblick in die physiologische und krankhafte Funktion von Nervenzellen gewinnen und damit auch viel über grundlegende Prinzipien der Gehirnfunktion lernen können. Laufende Forschungsprojekte widmen sich der Entwicklung neuer und zielspezifischer Therapieansätze.
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