Die Forschung zu Autoimmunerkrankungen des zentralen Nervensystems hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Ein besonderer Fokus liegt dabei auf den Anti-Myelin-Antikörpern, die eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese verschiedener neurologischer Erkrankungen spielen. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen und Mechanismen, die zur Bildung dieser Antikörper führen, und gibt einen Überblick über die wichtigsten Erkrankungen, die mit ihnen assoziiert sind.
Was sind Anti-Myelin-Antikörper?
Anti-Myelin-Antikörper sind Autoantikörper, die sich gegen Bestandteile der Myelinscheide richten, einer Schutzschicht, die die Nervenfasern im zentralen und peripheren Nervensystem umgibt. Diese Antikörper können eine Entzündungsreaktion auslösen, die zur Schädigung und Zerstörung der Myelinscheide führt, was zu einer Vielzahl neurologischer Symptome führt.
Ursachen der Anti-Myelin-Antikörperbildung
Die genauen Ursachen für die Bildung von Anti-Myelin-Antikörpern sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass eine Kombination aus genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren eine Rolle spielt. Zu den potenziellen Auslösern gehören:
- Genetische Faktoren: Bestimmte genetische Varianten, insbesondere im Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC), können das Risiko für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen erhöhen.
- Infektionen: Einige Infektionen können eine Immunantwort auslösen, die fälschlicherweise gegen Myelinbestandteile gerichtet ist. Dies wird als molekulare Mimikry bezeichnet, bei der Strukturen von Krankheitserregern denen von körpereigenen Zellen ähneln.
- Umweltfaktoren: Verschiedene Umweltfaktoren, wie z. B. Rauchen, Vitamin-D-Mangel und bestimmte Medikamente, könnten ebenfalls zur Entstehung von Autoimmunerkrankungen beitragen.
- Kreuzreaktionen (Molekulare Mimikry): Hierbei entsteht auf dem Boden einer Infektion eine Immunantwort aufgrund von gemeinsamen, kreuzreagierenden Epitopen, die ihrerseits mit Komponenten des peripheren Nervensystems reagieren.
Erkrankungen im Zusammenhang mit Anti-Myelin-Antikörpern
Mehrere neurologische Erkrankungen sind mit dem Vorhandensein von Anti-Myelin-Antikörpern verbunden. Zu den wichtigsten gehören:
Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierte Erkrankung (MOGAD)
Die Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein-Antikörper-assoziierte Erkrankung (MOGAD) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem fälschlicherweise die schützende Myelinscheide der Nervenfasern im Zentralnervensystem angreift. Bei MOGAD greifen Antikörper des Immunsystems fälschlicherweise das Eiweiß MOG (Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein) an. Das schädigt die schützende Myelinschicht um Nerven, es kommt zu Entzündungen im zentralen Nervensystem.
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Unterschiede zur Multiplen Sklerose (MS)
Obwohl MOGAD ähnliche Symptome wie Multiple Sklerose (MS) hervorruft, scheint sich die zugrunde liegende Biologie grundlegend zu unterscheiden. Wie MS kann auch MOGAD Entzündungen des Sehnervs und des Rückenmarks verursachen, die zu langfristigen Behinderungen führen können. Trotz klinischer Ähnlichkeiten wird MOGAD jedoch durch eine unterschiedliche Pathophysiologie verursacht. Dieser Unterschied dürfte der Grund für die begrenzte Wirksamkeit der derzeitigen immunmodulatorischen Behandlungen sein, die ansonsten bei MS erfolgreich eingesetzt werden.
Immunologische Unterschiede
Eine neue internationale Studie unter Mitwirkung von ImmunoSensation2-Mitglied Prof. Anne-Katrin Pröbstel und ihrem Team beleuchtet nun diese immunologischen Unterschiede. Die Forscher erstellten detaillierte Immunzellprofile von MOGAD-Patienten und verglichen die Ergebnisse mit Daten von MS-Patienten und gesunden Kontrollpersonen. Die Analyse ergab auffällige Unterschiede zwischen mehreren Immunzell-Untergruppen, darunter natürliche Killerzellen (NK-Zellen), T-Zellen und B-Zellen. Diese Ergebnisse zeigen, dass MOGAD durch eine einzigartige immunologische Signatur gekennzeichnet ist, die es von MS und anderen neuroinflammatorischen Erkrankungen unterscheidet. Während MS-Therapien seit langem auf einer umfassenden Immunmodulation beruhen, sprechen Patienten mit MOGAD oft nur schlecht auf diese etablierten Behandlungen an.
Bedeutung der Forschung
Prof. Pröbstel und ihre Kolleginnen und Kollegen liefern nun eine detaillierte Karte der Immunlandschaft bei MOGAD und bieten damit wichtige Anhaltspunkte für zukünftige Therapieansätze. „Wichtig ist, dass diese Arbeit die Grundlage für hypothesengestützte Forschung bildet, die darauf abzielt, die einzigartige Immunpathologie von MOGAD zu verstehen und gezielte Therapien zu entwickeln“, fügt Prof. Pröbstel hinzu. Durch die Definition der Unterschiede zwischen den Immunzellpopulationen bei MOGAD und MS ebnet die Studie den Weg für einen personalisierteren Ansatz zur Behandlung neuroinflammatorischer Erkrankungen.
Mechanismen der Antikörperwirkung
In vorherigen Arbeiten entstand bereits die These, dass diese anti-MOG-Antikörper an der Krankheit stark beteiligt sind. In der aktuellen Studie untersuchten die Forschenden nun Patientenblut und konnten daraus B-Zellen des Immunsystems isolieren, die MOG-reaktiv sind. Hierin lag die Bauanleitung für die anti-MOG-Antikörper. Dank dieser Bauanleitung konnten die Forschenden die Antikörper im Labor nachbauen und deren Funktion testen. Diese Antikörper nutzen unterschiedliche Mechanismen, um MOG-produzierende Zellen zu eliminieren. „Interessanterweise waren nicht alle MOG-Antikörper gleich effektiv darin, diese verschiedenen Mechanismen zu nutzen. Während dies einerseits auf die Bindungskapazität der Antikörper zurückzuführen war, vermuten wir, dass die strukturelle Interaktion des MOG-Antigens und des Antikörpers relevant ist, insbesondere für die Aktivierung der Abwehrkaskade“, erklärt Prof. Pröbstel.
Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)
Unter dem Begriff Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (Neuromyelitis optica spectrum disorders [NMOSD]) fasst man eine Gruppe seltener autoimmun bedingter, entzündlicher Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) zusammen. Typischerweise betreffen NMSOD den N. opticus, das Rückenmark oder den Hirnstamm. Namensgebend ist dabei die gleichzeitige schwere Entzündung des Sehnervs und des Rückenmarks, die zu Sehstörungen bis hin zur Blindheit und zu einer Muskelschwäche in Armen und Beinen führt.
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Pathophysiologie
Der autoimmune Angriff bei NMOSD richtet sich gegen Astrozyten. Zur Demyelinisierung durch Angriff von Entzündungszellen auf die Oligodendrozyten kommt es erst im Anschluss an die Schwächung und Zerstörung der Astrozyten. In etwa 80% der NMSOD-Fälle können IgG-Autoantikörper, die sich gegen die Wasserkanal Aquaporin-4 Proteine (AQP4-IgG-Antikörper) der Astrozyten richten, im Serum nachgewiesen werden.
Klinische Symptomatik
Da NMOSD auch andere Bereiche des Gehirns und des Rückenmarks schädigen können, ist das Krankheitsbild sehr vielfältig. Zu den typischen Beschwerden zählen unter anderem auch anhaltende Übelkeit, unstillbares Erbrechen und hartnäckiger Schluckauf (Area-postrema-Syndrom). Aufgrund einer starken klinischen Symptomatik, mit z. B. wiederholtem Erbrechen, Schmerzen und fortschreitender Muskelschwäche, bereits beim ersten Krankheitsschub werden Patienten mit NMOSD häufig erstmals in der Notaufnahme vorstellig.
Diagnose
Für den weiteren Verlauf der Erkrankung ist die rasche Diagnose und Therapie einer NMSOD von entscheidender Bedeutung. Bei einem Verdacht auf NMSOD werden zur Abklärung folgende Untersuchungen empfohlen:
- Kraniale und spinale MRT-Bildgebung
- Liquorpunktion (im Schub häufig eine Pleozytose)
- Serologische Antikörperdiagnostik (nur bei NMSOD typischer klinischer Konstellation; zellbasierte Assays sind anderen Testverfahren überlegen)
- Wenn das Testergebnis für AQP4-IgG-AK negativ ist aber weiterhin ein klinischer Verdacht auf NMSOD besteht bzw. die Diagnose ungeklärt ist, sollte die Testung in einem anderen Labor und/oder mit einem anderen zellbasierten Testverfahren und/oder zu einem anderen Zeitpunkt wiederholt werden. Darüber hinaus sollte eine Untersuchung auf MOG-AK erwogen werden.
Therapie
Bei der NMSOD ist die Schub- von der Langzeittherapie zu unterscheiden. Eine frühe und aggressive Behandlung eines sicher diagnostizierten NMOSD-Schubs ist entscheidend für den Therapieerfolg. NMSOD-Schübe werden gewöhnlich mit hochdosierten Glukokortikoiden i.v. und Aphereseverfahren (Plasmapherese/Immunadsorption) behandelt.
Langzeittherapie
Das Ziel der Langzeittherapie der NMOSD besteht in der Verhinderung von Erkrankungsschüben. Da die NMOSD in der Regel mit wiederholten und oft schweren Erkrankungsschüben einhergehen und diese mit einem hohen Risiko für bleibende Schäden und Behinderungen verbunden sind, empfiehlt die Leitlinie von 2021 eine Immuntherapie bei sicherer Diagnose einer NMOSD bereits nach dem ersten Schub zu beginnen.
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Chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
Die chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) gilt als autoimmunologisch bedingte Erkrankung des peripheren Nervensystems. Sie ist eine sehr seltene Erkrankung und tritt bei ca. 4 - 8 von 100 000 Menschen auf. Sie kann in jedem Alter auftreten, gehäuft allerdings im 6. und 7. Lebensjahrzehnt und betrifft häufiger Männer.
Ursachen
Ursächlich für die Entstehung einer Autoimmunerkrankung ist wahrscheinlich eine Kreuzreaktion (Molekulare Mimikry). Hierbei entsteht auf dem Boden einer Infektion eine Immunantwort aufgrund von gemeinsamen, kreuzreagierenden Epitopen, die ihrerseits mit Komponenten des peripheren Nervensystems reagieren. Diese können zum Beispiel gegen die Hüllschicht, also das Myelin, gerichtet sein. Es kommt zu einer Schädigung des Myelins, also zu einer sogenannten Demyelinisierung. Höchstwahrscheinlich trägt aber auch eine Vorschädigung der Nerven, durch die bestimmte Epitope freigesetzt werden können.
Symptome
In der klassischen Ausprägung, die ca. 50 % aller Patienten mit der Diagnose einer CIDP umfasst, klagen die Patientinnen und Patienten typischerweise über eine sich im Verlaufe von Wochen bis Monaten entwickelnde Schwäche der Beine sowie der Arme, die sowohl körperstammnah (proximal) als auch körperfern (distal) auftritt. Darüber hinaus treten sensible Störungen in Form von Taubheitsgefühlen, Kribbelgefühlen oder auch in Form von Gangunsicherheit auf. Selten treten auch Brennschmerzen auf. Bei der klassischen CIDP stehen die motorischen Ausfälle im Vordergrund.
Diagnose
Die Diagnose wird gestellt auf dem Boden der typischen klinischen Präsentation, dem Ausschluss aller anderen in Fragen kommenden Ursachen für eine demyelinisierende Polyneuropathie sowie Nachweis einer Demyelinisierung in der elektrophysiologischen Untersuchung.
Therapie
Bei der gesicherten CIDP sind wirksame Therapien die immunmodulatorische Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG), Glukokortikosteroiden (GS) und Plasmaaustauschverfahren, die in prospektiven und kontrollierten Studien Ansprechraten von ca. 50 - 75 % aufweisen konnten. Bei Versagen dieser Therapien kommen auch immunsuppressive Medikamente wie Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat Mofetil, Ciclosporin A in Betracht.
Diagnostische Verfahren
Der Nachweis von Anti-Myelin-Antikörpern erfolgt in der Regel durch serologische Tests, bei denen Blutproben auf das Vorhandensein spezifischer Antikörper untersucht werden. Zu den gängigen Testverfahren gehören:
- Enzymgebundener Immunadsorptionstest (ELISA): Ein weit verbreitetes Verfahren zum Nachweis und zur Quantifizierung von Antikörpern gegen bestimmte Myelinbestandteile.
- Zellbasierte Assays (CBA): Diese Tests verwenden Zellen, die Myelinbestandteile exprimieren, um die Bindung von Antikörpern zu messen.
- Immunoblotting: Ein Verfahren, bei dem Proteine auf eine Membran übertragen und anschließend mit Antikörpern detektiert werden.
Therapieansätze
Die Behandlung von Erkrankungen, die mit Anti-Myelin-Antikörpern assoziiert sind, zielt in erster Linie darauf ab, die Entzündungsreaktion zu unterdrücken und die weitere Zerstörung der Myelinscheide zu verhindern. Zu den gängigen Therapieansätzen gehören:
- Immunsuppressiva: Medikamente wie Kortikosteroide, Azathioprin und Mycophenolat-Mofetil werden eingesetzt, um das Immunsystem zu unterdrücken und die Antikörperproduktion zu reduzieren.
- Intravenöse Immunglobuline (IVIG): IVIG werden aus dem Blut gesunder Spender gewonnen und enthalten eine Vielzahl von Antikörpern, die das Immunsystem modulieren und die Entzündung reduzieren können.
- Plasmapherese: Ein Verfahren, bei dem das Blutplasma aus dem Körper entfernt und durch eine Ersatzlösung ersetzt wird, wodurch die im Blut zirkulierenden Antikörper entfernt werden.
- Monoklonale Antikörper: Biologische Therapien wie Rituximab und Ocrelizumab zielen auf bestimmte Immunzellen ab, um die Entzündung zu reduzieren.
- Eculizumab (Soliris®): Eculizumab bindet an das Protein C5 des Komplementsystems und blockiert dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b und verhindert so die Bildung des Membranangriffkomplexes (MAC).
- Satralizumab (Enspryng®): Eine Weiterentwicklung von Tocilizumab mit neuartiger Recycling-Technologie, die die Wirksamkeit des humanisierten monoklonalen Anti-Interleukin-6 (IL-6) Rezeptor-Antikörpers verlängert.
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