Die globale SARS-CoV-2-Pandemie hat nicht nur zu direkten gesundheitlichen Auswirkungen geführt, sondern auch indirekte Folgen für die Behandlung neurologischer Erkrankungen mit sich gebracht. Im Zuge der Pandemie wurde deutlich, dass viele Patienten neurologische Beschwerden entwickeln, darunter auch Krankheitsbilder mit neuroimmunologischen Ursachen wie Enzephalitiden. Ein besonderes Augenmerk gilt der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, einer Autoimmunerkrankung des Gehirns, und ihrem möglichen Zusammenhang mit der Corona-Impfung.
Neuroimmunologische Beteiligung bei COVID-19
Die Entstehung neurologischer Beschwerden im Zusammenhang mit COVID-19 wird auf verschiedene Mechanismen zurückgeführt. Vermutlich spielen sowohl hyperinflammatorische Prozesse als auch spezifische Antikörper eine Rolle, während eine direkte Schädigung des Zentralnervensystems (ZNS) durch SARS-CoV-2 eher nachrangig zu sein scheint. Viele Beschwerden können über die akute Phase der Erkrankung hinaus bestehen bleiben oder erst später auftreten. Dazu gehören Erschöpfung, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Stimmungsveränderungen und Schlafstörungen.
In einer retrospektiven Untersuchung von 509 COVID-19-Patienten wurde bei 31,8 % eine Enzephalopathie festgestellt, bei schwerem Verlauf sogar bei 84,3 % der beatmungspflichtigen Patienten. Das Auftreten einer Enzephalopathie war mit höherem Lebensalter und bestehenden neurologischen oder systemischen Vorerkrankungen assoziiert. Patienten mit Enzephalopathie mussten länger stationär behandelt werden und zeigten einen ungünstigeren Krankheitsverlauf mit erhöhter Sterblichkeitsrate.
Enzephalitis versus Enzephalopathie
Die klinische Präsentation einer Enzephalitis kann einer Enzephalopathie ähneln, mit Symptomen wie Kopfschmerzen, meningitischen Reizzeichen und Delir. Wesentliches Unterscheidungskriterium ist jedoch der Nachweis eines entzündlichen Liquorsyndroms mit Pleozytose und fokalen Läsionen in der Bildgebung. Der Nachweis von SARS-CoV-2 im Liquor ist jedoch ausgesprochen selten.
In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer akuten disseminierten Enzephalomyelitis (ADEM) beobachtet, oft bei Patienten mit schwerer pulmonaler Beteiligung. Sowohl die disseminierten Veränderungen in der Magnetresonanztomographie (MRT) als auch die Liquorbefunde entsprechen den diagnostischen Kriterien einer ADEM. Akute Myelitiden im Rahmen von COVID-19 sind ebenfalls selten und wurden überwiegend als Fallberichte publiziert.
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Therapie neuroimmunologischer Krankheitsbilder bei COVID-19
Aufgrund mangelnder Erfahrung mit SARS-CoV-2 und der Vorsicht vor möglichen Komplikationen als Folge einer Immunsuppression wurden verschiedene Therapien eingesetzt. Dazu gehören Steroide, intravenöse Immunglobuline (IVIG) und therapeutische Apheresen. In einer retrospektiven Fallserie von COVID-19-Patienten mit Enzephalopathie führten IVIG zu einer klinischen Besserung, insbesondere hinsichtlich der Bewusstseinsstörung. Etwa die Hälfte der Patienten mit Myelitiden erholte sich nur unvollständig und benötigte eine weitere Rehabilitation.
Pathophysiologie COVID-19-assoziierter neurologischer Erkrankungen
Die Pathophysiologie der COVID-19-assoziierten neuroimmunologischen Erkrankungen wird auf das Zusammenspiel mehrerer Faktoren zurückgeführt, insbesondere die Schwere der systemischen Erkrankung, (hyper)inflammatorische Prozesse, Koagulopathie und postinfektiöse Autoimmunmechanismen. Patienten mit schweren Krankheitsverläufen weisen eine spezielle Konstellation an Zytokinen, Chemokinen und anderen Entzündungsfaktoren im Blut auf. Die Mortalität von COVID-19 wird hauptsächlich durch die respiratorische Insuffizienz als Folge eines akuten Lungenversagens bestimmt.
Ein Zusammenhang zwischen dem Zytokin-Sturm und neurologischen Symptomen wird durch den häufig gleichzeitig rasch ansteigenden Serumspiegel von Akute-Phase-Proteinen unterstützt. Auffällig ist der oft normale Liquor mit allenfalls leichter Schrankenfunktionsstörung trotz der beobachteten leptomeningealen Kontrastmittelanreicherungen. Die periphere Hyperinflammation kann sich auf das ZNS über eine Erhöhung der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke und die Aktivierung von Mikroglia auswirken.
Immunzellen und Autoantikörper als mögliche Ursache
Die Abwesenheit von SARS-CoV-2 im Liquor lässt an eine indirekt vermittelte Affektion des ZNS denken, die durch Immunzellen oder Autoantikörper vermittelt sein könnte. Die Untersuchung von Liquor mittels eines breiten Panels bekannter ZNS-Autoantikörper bei COVID-19-Patienten mit neurologischen Syndromen konnte GD1b- und Caspr2-Antikörper nachweisen. Eigene Untersuchungen einer Patientengruppe mit einer schweren COVID-19-Erkrankung auf der Intensivstation und neurologischen Symptomen zeigte im Liquor eine hohe Frequenz von Autoantikörpern.
Die Entstehung von Autoantikörpern nach einer Virusinfektion ist prinzipiell seit längerem bekannt. Ein Beispiel aus der Neurologie ist die hohe Inzidenz von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptor-Enzephalitiden nach einer durchgemachten Herpes-simplex(HSV)-1-Enzephalitis. Es wird angenommen, dass es zu einer unspezifischen Stimulation von B-Zellen und Plasmazellen kommt. Ein interessanter Ansatz ist die Möglichkeit eines molekularen Mimikrys, also die Kreuzreaktivität von antiviralen Antikörpern mit Oberflächenstrukturen des eigenen Körpers und Gehirns.
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Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Die Autoimmune Enzephalitis wurde vor knapp 20 Jahren erstmals beschrieben. Inzwischen ist eine ganze Familie dieser seltenen Erkrankungen bekannt, bei der sich die körpereigene Abwehr gegen das zentrale Nervensystem richtet und eine Gehirnentzündung auslöst; betroffen sind oft junge Erwachsene. Am häufigsten tritt die anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis auf. Bei dieser Autoimmunerkrankung ist ein Protein gestört, das bei der Signalübertragung im Gehirn eine wichtige Rolle spielt: der Glutamat Rezeptor vom NMDA-Typ, kurz NMDA-Rezeptor.
Bei der anti-NMDA Rezeptor-Enzephalitis stören Antikörper die Signalübertragung im Gehirn: Der Rezeptor, an den die Neurotransmitter Glutamat und Glycin binden, wird durch die Antikörperbindung in die Zelle aufgenommen. Somit kommt es zu einer verminderten Signalübertragung an Neuronen des zentralen Nervensystems. Bei den Betroffenen treten Psychosen wie Halluzinationen, epileptische Anfälle und Bewusstseinstrübungen bis zum Koma auf. Patienten beschreiben die Erkrankungssymptome wie ein ‚Feuer im Gehirn‘, das sie nicht beeinflussen können.
Postvakzinale Enzephalitiden
Neben den neurologischen Komplikationen im Zusammenhang mit der SARS-CoV-2-Infektion selbst, rücken auch mögliche neurologische Nebenwirkungen der Impfung in den Fokus. Nach der Impfung werden Antigene als potenzielle Krankheitserreger erkannt. Induktion und Transkription zahlreicher Zielgene führt zur Synthese und Freisetzung pyrogener Zytokine in den Blutkreislauf. Diese imitieren die Reaktion einer natürlichen Infektion. Nach Stimulation setzt das Immunsystem eine komplexe Kaskade des genuinen Immunsystems in Gang. Entzündungsmediatoren und -metabolite im Blutkreislauf können andere Körpersysteme beeinträchtigen und systemische Nebenwirkungen hervorrufen.
Über das Auftreten von Enzephalitiden nach einer Impfung mit ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) wird in mehreren öffentlich zugänglichen Datenregistern berichtet. Insgesamt wurden bisher 102 Enzephalitisfälle bei 106,2 Mio. Impfdosen ChAdOx1 nCoV-19 gemeldet. Eine vergleichbare Analyse des mRNA-Impfstoffs von Pfizer-BioNTech (Comirnaty) ergab nur 32 gemeldete Enzephalitisfälle bei 90,4 Mio. verabreichten Impfdosen. Die geschätzte Inzidenz liegt damit signifikant niedriger im Vergleich zu ChAdOx1 nCoV-19.
Es erfolgte eine Gegenüberstellung der Inzidenzen der möglichen postvakzinalen Enzephalitiden mit spontan auftretenden Enzephalitiden ungeklärter Ätiologie. Ein Vergleich zwischen erhobenen Fällen öffentlich zugänglicher Impfregisterdaten mit den Daten einer Studie zu spontan auftretenden Fällen einer Enzephalitis ungeklärter Ätiologie kann als Schätzung der Fälle angesehen werden. Anzunehmen ist aber, dass nicht alle Fälle gemeldet wurden und daher die tatsächliche Inzidenz der postvakzinalen Enzephalitis höher ist.
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Fallserie postvakzinaler Enzephalitiden
Eine Fallserie beschreibt drei Patienten, die innerhalb von 7 bis 11 Tagen nach Impfung gegen SARS-CoV-2 mit dem Vakzin ChAdOx1 nCoV-19 Enzephalitissymptome entwickelten. Die Patienten zeigten das klinische Bild einer Enzephalitis mit Aufmerksamkeits-/Konzentrationsstörungen, Vigilanzstörung, epileptischem Anfall, Aphasie sowie einem Myoklonus-Opsoklonus-Syndrom. Nach Ausschluss einer erregerinduzierten Enzephalitis wurden zwei Patienten immunsuppressiv behandelt mit rascher klinischer Besserung. Der dritte Patient lehnte eine immunsuppressive Behandlung ab und besserte sich spontan.