Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende, neurodegenerative Erkrankung, deren Häufigkeit mit zunehmendem Alter ansteigt, so dass etwa 25 % der über 85-Jährigen an dieser Form der Altersdemenz leiden. Genetische Faktoren spielen bei allen Formen der Alzheimer-Krankheit eine Rolle. Ein wichtiger Risikofaktor ist der Genotyp des Apolipoproteins E (ApoE). Das humane Apolipoprotein E (ApoE)-Gen ist auf Chromosom 19 lokalisiert und zeigt einen Polymorphismus. Es kommen drei wichtige Allele vor: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Die entsprechenden Proteine unterscheiden sich in lediglich einer Aminosäure, haben aber dennoch sehr unterschiedliche Einflüsse auf die Träger. ApoE3 gilt als Normalform und tritt bei 64% der Bevölkerung homozygot auf.
ApoE: Ein wichtiger Faktor bei der Alzheimer-Krankheit
ApoE ist die Abkürzung für Apolipo-Protein. Beim Menschen kommt es in drei Genvarianten vor: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Dieses Protein ist so etwas wie ein Lieferservice für das menschliche Gehirn: Es bringt wichtige Nährstoffe zu den Nervenzellen, beispielsweise mehrfach ungesättigte Fettsäuren. Die kommen unter anderem in den Membranen vor, die die Nervenzellen umhüllen. Bestimmte ungesättigte Fettsäuren werden auch in Botenstoffe umgewandelt - sogenannte Endocannabinoide -, mit denen zahlreiche Funktionen des zentralen Nervensystems reguliert werden. Die Apolipo-Proteine spielen also eine tragende Variante für die Funktion des Gehirns. Die Transportfunktion erfüllen alle drei Typen gleich gut. Das ApoE-Gen enthält den Bauplan für das sogenannte Apolipoprotein E (ApoE), ein bestimmtes Eiweiß, das an der Regulation des Fettstoffwechsels und am Cholesterintransport beteiligt ist. Es befördert wichtige Nährstoffe wie beispielsweise ungesättigte Fettsäuren zu den Nervenzellen.
Die Rolle der ApoE-Allele
Zwei Polymorphismen im APOE-Gen führen zu den Aminosäureaustauschen Cys112Arg (rs429358) und Arg158Cys (rs7412), wodurch die drei Isoformen ApoE2, ApoE3 und ApoE4 entstehen (Allelfrequenz: E2: 11%, E3: 72% und E4: 17%). Zwei Allele bestimmen den Genotyp. In Mitteleuropa ist der Genotyp ApoE3,3 mit 60% am häufigsten vertreten, gefolgt von ApoE3,4 mit 20-25%. Weitere Genotypen sind ApoE2,3 (ca. 13%), ApoE4,4 (ca. 1,7%), ApoE2,4 (ca. 1,3%) und ApoE2,2 (ca. 0,5%).
- ApoE2: ApoE2 spielt eine wichtige Rolle bei Atherosklerose. Das sehr seltene AllelE2 scheint protektive Eigenschaften zu haben. Ein Team um Philip Insel von der Lund University in Schweden untersuchte, ob das E2-Allel in bei gleichzeitigem Vorliegen des E4-Allels (Genotyp ApoE2,4) einen protektiven Effekt gegen die Akkumulation von Beta-Amyloid hat. Die Studienergebnisse weisen auf einen protektiven Einfluss des ApoE2-Allels gegen die Akkumulation von Beta-Amyloid bei Trägern des ApoE4-Allels (Genotyp ApoE2,4) hin. Der positive Einfluss des ApoE2-Allels zeigte sich auch unter Berücksichtigung des Alters. Die Beta-Amyloid-Last erhöhte sich in der ApoE2,4-Gruppe nur halb so schnell wie in den Gruppen mit Genotyp ApoE3,4 (+ 0,012 SUVR) und ApoE4,4 (+ 0,011 SUVR).
- ApoE3: ApoE3 gilt als Normalform und tritt bei 64% der Bevölkerung homozygot auf.
- ApoE4: ApoE4 spielt eine wichtige Rolle bei Demenz vom Alzheimer-Typ. Das APOE4-Allel ist ein Risikofaktor für die Spätform („late-onset“) der Alzheimer Erkrankung, wobei Erkrankungsrisiko und -alter mit der Anzahl der APOE4-Allele korrelieren (Gendosis-Effekt). Heterozygotie für das APOE4-Allel ist mit einem ca. 4-fach, Homozygotie mit einem bis zu 12-fach erhöhten Risiko für die Spätform der Alzheimer Erkrankung assoziiert. Zusätzlich reduziert sich das Durchschnittsalter für den Erkrankungsbeginn um ca. 10 Jahre. ApoE4-Genotyp erhöht Alzheimer-Risiko. Der ApoE-Genotyp gilt als einer der wichtigsten Risikofaktoren für eine Alzheimer-Demenz. Träger des ApoE4-Genotyps haben ein höheres Risiko für die Ablagerung von Beta-Amyloid im Gehirn. Beim Genotyp ApoE4,4 besteht das Risiko, bereits 10 Jahre früher an Alzheimer zu erkranken.
ApoE4 als Risikofaktor
ApoE4 ist ein wichtiger und häufiger genetischer Risikofaktor, dessen Rolle für die Pathogenese der Alzheimer Krankheit jedoch noch weitgehend unklar ist. In diesem Projekt wird die Interaktion dieses genetischen Risikofaktors und insbesondere seine Wirkung zusammen mit Faktoren des Lebensstils und anderer erworbener Risikofaktoren untersucht. Hierzu gehören die traumatische Hirnschädigung, die systemische Entzündung, Nahrungs-abhängige Faktoren und pathologische Gefäßveränderungen. Ziel ist es verbesserte Mausmodelle für translationale Untersuchungen der Alzheimer Krankheit zu generieren. Hierzu sollen zwei unterschiedliche genetische Hintergründe analysiert werden. Zum einen werden APP/PS1 transgene Tiere auf einem genetisch vor der Krankheit schützenden Faktor, ApoE-e2, zum anderen auf einem genetisch das Krankheitsrisiko verstärkenden Faktor ApoE-e4 untersucht.
Das ApoE4-Gen ist eines der Gene, die mit der Entstehung von Alzheimer in Zusammenhang stehen. Es ist eine von drei Hauptvarianten des menschlichen ApoE-Gens, das den Bauplan für das Protein Apolipoprotein trägt. Menschen, die das ApoE4-Gen in sich tragen, haben ein erhöhtes Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Wie hoch das Risiko ist, hängt dabei von der Anzahl der ApoE4-Varianten ab. Personen, die eine einzige ApoE4-Kopie tragen, haben ein drei- bis vierfach erhöhtes Risiko, eine Alzheimer-Demenz zu entwickeln. Ein neun- bis 15-fach höheres Risiko weisen hingegen jene auf, bei denen das ApoE4-Gen in doppelter Kopie vorliegt.
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Eine Studie aus dem Jahr 2024 (Fortea et al., Nature Medicine) deutet sogar darauf hin, dass ApoE4 mehr ist als „nur“ Risikofaktor: Falls diese Mutation im Erbgut zweifach vorliegt (also nicht nur auf einem Chromosom vorkommt, sondern ebenfalls auf dem zugehörigen Gegenstück), dann scheint diese Konstellation in den meisten Fällen zur Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung zu führen.
ApoE hat aber auch einen Einfluss auf die Amyloid-Ablagerung in Plaques: ApoE verklebt Amyloid und beschleunigt daher dessen Aggregation und Ablagerung. Durch ApoE4, den wichtigsten Risikofaktor für Alzheimer, verklumpt Amyloid in viel stärkerem Ausmaß als durch die beiden anderen ApoE Varianten. ApoE selbst wird massiv von Mikrogliazellen gebildet, die in direktem Kontakt zu Plaques stehen.
Molekulare Mechanismen von ApoE4
Um dieses Rätsel zu lösen, werfen die Forscherinnen und Forscher einen genauen Blick auf die molekularen Abläufe, an denen das Protein beteiligt ist. Da ist zum Beispiel die sogenannte Endozytose: So wird der Vorgang bezeichnet, bei dem das ApoE in das Innere der Nervenzellen gelangt. Sie docken an einen Membran-Rezeptor namens Sortilin an, der das ApoE anschließend weitertransportiert. Eine mögliche Erklärung für die Probleme mit ApoE4 haben Forschende vom DZNE gefunden. Üblicherweise nämlich bindet das ApoE an den Rezeptor Sortilin, dieser bringt es mitsamt den geladenen Fettsäuren ins Zellinnere und kehrt sofort wieder zurück an die Zelloberfläche, um neues ApoE einzuschleusen. Das geschieht viele Male pro Stunde, damit die Nervenzellen gut mit den dringend benötigten Fettsäuren versorgt werden. Bei ApoE4 aber gerät dieser Vorgang ins Stocken: Zwar bindet der Rezeptor Sortilin das Protein ganz normal und bringt es ins Zellinnere - dort aber verklumpt er und kann deshalb nicht zur Zelloberfläche zurückkehren. Damit kommt die Endozytose zum Erliegen, es gelangen keine neuen Fettsäuren mehr ins Zellinnere und die Nervenzellen sterben ab.
ApoE4-Tests im Zeitalter neuer Medikamente
ApoE4-Tests gewinnen mit Antikörper-Medikamenten stark an Bedeutung. Seit Herbst 2025 sind mit Leqembi (Lecanemab) und Kisunla (Donanemab) zwei Antikörper-Medikamente verfügbar. Für eine Behandlung mit diesen Medikamenten ist ein ApoE4-Test verpflichtend. Der Test ermittelt, wie viele Kopien des ApoE4-Gens eine Person besitzt.
Das Ergebnis kann 0, 1 oder 2 Kopien sein:
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- 0 oder 1 Kopie: Eine Behandlung mit Leqembi ist möglich.
- 2 Kopien: Eine Behandlung ist ausgeschlossen, da das Risiko für Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen (ARIA-E) oder Hirnblutungen (ARIA-H) deutlich erhöht ist.
Wichtig ist: Dieser Test dient nicht der allgemeinen Alzheimer-Diagnostik, sondern ausschließlich dazu, die Eignung für eine Therapie im frühen Krankheitsstadium zu prüfen. Nicht jeder Mensch mit dieser genetischen Veranlagung wird später tatsächlich an Alzheimer erkranken. Deshalb ist es wichtig zu verstehen, was ein Risikogen wie ApoE4 bedeutet - und worin es sich von den Genen unterscheidet, die eine familiäre Alzheimer-Erkrankung verursachen.
Der Unterschied liegt in der Aussagekraft:
- ApoE4 ist ein Risikogen: Es erhöht die Wahrscheinlichkeit, im Alter an Alzheimer zu erkranken - ist aber kein sicheres Anzeichen für eine spätere Erkrankung.
- APP, PSEN1 und PSEN2 sind dagegen Alzheimer-Gene: Liegt in einem dieser Gene eine bestimmte Mutation vor, wird die betroffene Person mit hoher Wahrscheinlichkeit erkranken.
Lecanemab und der ApoE-Genotyp
Die neuen Antikörpertherapien, zu denen Lecanemab gehört, zielen darauf ab, das sogenannte Beta-Amyloid - fleckförmige Ablagerungen im Gehirn - zu reduzieren. Auch diesbezüglich ist der ApoE-Genotyp bedeutsam. Denn die aktuelle Studienlage zeigt, dass die Wirksamkeit von Lecanemab bei ApoE4-Trägern erheblich geringer ist, als bei Trägern der anderen ApoE-Varianten. Darüber hinaus wirkt sich der ApoE-Status auch auf das Auftreten von schweren Nebenwirkungen aus. Träger des ApoE4-Gens haben ein deutlich erhöhtes Risiko, im Verlauf der Therapie mit Lecanemab Hirnschwellungen und Hirnblutungen zu entwickeln.
Der Empfehlung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zu Folge dürften deshalb nur Menschen behandelt werden, die entweder KEINE oder höchstens NUR EINE Kopie des sogenannten ApoE4-Gens aufweisen. Berechnungen des digiDEM Bayern-Forschungsteams gehen davon aus, dass von den rund 3.624.000 Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen in Deutschland schätzungsweise ca. 2.915.000 über maximal eine Kopie des ApoE4-Gens verfügen. Von den rund 593.000 in Deutschland lebenden Menschen mit einer leichten Alzheimer-Demenz dürften ca.
Im November 2024 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Empfehlung für die Zulassung von Leqembi® mit dem Wirkstoff Lecanemab für die Alzheimer-Therapie ausgesprochen. Die entsprechende Zulassung erteilte die Europäische Kommission im April 2025. Lecanemab ist für diejenigen Alzheimer-Patienten indiziert, die „nur eine oder keine Kopie des APOE4-Allels“ aufweisen. Dies trifft für rund 85 % aller Menschen mit Alzheimer zu. Bei ihnen ist die Wahrscheinlichkeit für ARIA geringer als bei Menschen mit APOE4-Homozygotie.
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ARIA und das APOE-Gen
Die Alzheimer-Krankheit weist variable Ausprägungsformen auf. Um sie zu diagnostizieren, werden bildgebende Verfahren eingesetzt, mit denen unter anderem das Vorhandensein und die Ausprägung seniler Plaques analysiert werden, die hauptsächlich aus dem Protein Beta-Amyloid (Aβ) bestehen. Diese Ablagerungen können die Versorgung der Nervenzellen stören und so zu deren Absterben führen. Ein wichtiger Schwerpunkt der Alzheimer-Forschung in den letzten Jahren war die Entwicklung monoklonaler Antikörper (mAbs), die gegen die Aβ-Plaques gerichtet sind und somit eine Behandlung der Erkrankung ermöglichen. In klinischen Studien zeigte sich jedoch, dass sich unter der Behandlung mit Anti-Aβ-Antikörpern ein Nebeneffekt einstellt: sogenannte ARIA (amyloid-related imaging abnormalities), die lebensbedrohlich sein können. Das Risiko, ARIA unter einer Anti-Aβ-Antikörper-Therapie zu entwickeln, unterscheidet sich je nach Genotyp des Apolipoprotein-E(APOE)-Gens: Träger des Genotypen ԑ4/ԑ4 haben ein erhöhtes und Träger der APOE-Genotypen ԑ2/ԑ4 und ԑ3/ԑ4 ein leicht erhöhtes Risiko für ARIA. Daher kann eine Genotypisierung zur Bewertung des Risikos sinnvoll sein.
Unerwünschte Nebenwirkungen können hier u. a. aus einer übersteigerten Immunreaktion resultieren. Diese lokalen Reaktionen im Hirngewebe werden unter dem Oberbegriff „amyloid-related imaging abnormalities“ (ARIA) zusammengefasst. Sie präsentieren sich z. B. als Ödem (ARIA-E) oder Mikroblutungen (ARIA-H) im Hirnparenchym.
Diagnostische Verfahren
Verbesserte medikamentöse Behandlungsoptionen erhöhen die Notwendigkeit einer Erkennung der AD in bereits frühen Stadien. Spezielle Laboruntersuchungen im Liquor und Serum (Gesamt-Tau, pTau217, pTau181, Aß40, Aß42 und Amyloid-Quotient) können hierbei wichtige Hilfestellungen zur Sicherung der Diagnose AD bzw.
Der EURORealTime APOE ist ein PCR-basierter Test zur molekulargenetischen Bestimmung der APOE-Genotypen ԑ2/ԑ2, ԑ2/ԑ3, ԑ2/ԑ4, ԑ3/ԑ3, ԑ3/ԑ4 und ԑ4/ԑ4. Er unterstützt somit die proaktive Bewertung von Risikofaktoren für eine Anti-Aβ-Antikörperbehandlung bei Patienten mit Alzheimer. Der Test ermöglicht eine schnelle und einfache Bestimmung der APOE-Allele ε2, ε3 und ε4 in einem einzigen Reaktionsansatz.
Bestimmte APOE-Genotypen können zudem einen Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit darstellen. Ebenfalls mit dem Auftreten bestimmter APOE-Allele assoziiert sind Arteriosklerose und andere Gefäßerkrankungen, beispielsweise die koronare Herzkrankheit oder der Schlaganfall. Der EUROArray APOE Direct dient der molekulargenetischen Bestimmung der APOE-Genotypen ԑ2/ԑ2, ԑ2/ԑ3, ԑ2/ԑ4, ԑ3/ԑ3, ԑ3/ԑ4 und ԑ4/ԑ4 mittels PCR und anschließender Microarray-Hybridisierung. Dadurch kann er zur unterstützenden Diagnostik bei der sporadischen späten Form der Alzheimer-Krankheit sowie der Typ-III-Hyperlipoproteinämie eingesetzt werden. Der Test ermöglicht eine präzise Bestimmung der APOE-Allele ε2, ε3 und ε4 in einem einzigen Reaktionsansatz. Dank des Direct-Verfahrens ist der direkte Einsatz von Vollblutproben möglich, wodurch eine zeit- und kostenaufwendige DNA-Isolierung entfällt.
Wir führen im Labor 28 die molekulargenetische Untersuchung des APOE-Gens (APOE-Genotypisierung) mittels Real-Time PCR für beide Indikationen (Fettstoffwechselstörung bzw. vor Lecanemab-Therapie) durch. Für diese Untersuchung wird EDTA-Blut und eine Einwilligung nach GenDG benötigt.
Klinische Bedeutung und Forschungsperspektiven
Die Autoren sehen die Ergebnisse positiv im Hinblick auf die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien gegen Alzheimer. Die Funktion von apoE2 könnte durch die Entwicklung biochemisch ähnlicher Wirkstoffe nachgeahmt werden. So könnte der verminderte Abbau von Beta-Amyloid bei Trägern des ApoE4-Allels verstärkt werden.„Ein solcher Behandlungsansatz ist attraktiv, da E4-Träger etwa zwei Drittel der Patienten mit einer Demenz vom Alzheimer-Typ ausmachen.
Ein wesentliches Problem der aktuellen Alzheimer-Forschung besteht in der nur unzureichenden Abbildung der komplexen Lebensumstände, die zur Entwicklung der Krankheit beitragen durch gängige Mausmodelle, die üblicherweise in translationalen Forschungsprojekten eingesetzt werden.
In der aktuellen S3-Leitlinie zu Demenzen wird die Bestimmung des Apolipoprotein-E-Genotyps für die Diagnostik bzw. Differenzialdiagnostik oder für prognostische Fragestellung bei Demenz nicht empfohlen (S3-Leitlinie Demenzen, Fassung vom 28.03.2025, Version: 5.1, AWMF-Register Nr.