Die Behandlung primärer ZNS-Lymphome (PZNSL) erfordert eine sorgfältige Abwägung zwischen der erwünschten Anti-Lymphom-Wirkung und den potenziellen unerwünschten Effekten, insbesondere der Neurotoxizität. PZNSL sind aggressive Hirntumore, die zu den extranodalen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) gehören und sich ausschließlich im Hirnparenchym, den Leptomeningen und dem Rückenmark manifestieren. In etwa 10 % der Fälle tritt eine Augenbeteiligung in Form eines vitreoretinalen Lymphoms (VRL) auf, während bei etwa 15 % der Patienten eine leptomeningeale Tumorausbreitung nachweisbar ist. Gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation werden nur hochproliferative diffus-großzellige B-Zell-Lymphome ohne systemische Manifestation als PZNSL definiert. PZNSL machen etwa 2-4 % aller primären Hirntumore aus, mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 0,5/100.000. Ältere Patienten über 65 Jahren sind häufiger betroffen, und die Inzidenz in dieser Altersgruppe nimmt zu. Männer erkranken häufiger als Frauen (Geschlechterverteilung 1,35:1).
Immunchemotherapie und reduzierte Strahlendosis
Eine US-amerikanische Studiengruppe untersuchte in einer Phase-II-Studie mit 52 Patienten, ob die Zugabe des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab zur Chemotherapie (Methotrexat, Procarbazin und Vincristin) die systemische Anti-Lymphom-Wirkung verstärken kann. Obwohl die Forscher auf eine Ganzhirnbestrahlung nicht verzichten wollten, reduzierten sie bei 31 Patienten (60 %), die nach der Immunchemotherapie eine komplette radiologische Remission erreichten, die Dosis von 45 Gy auf 23,4 Gy, um die Toxizität zu minimieren. Im Anschluss an die Bestrahlung erfolgte eine Konsolidierungstherapie mit Cytarabin.
Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS) der mit reduzierter Dosis bestrahlten Patienten nach 2 Jahren. Dieses lag mit 77 % hoch, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 7,7 Jahre, und nach drei Jahren waren noch 87 % dieser Patienten am Leben. Diese Werte waren trotz reduzierter Strahlendosis wesentlich besser als im Gesamtkollektiv (n = 52), wo die Medianwerte für das PFS bei 3,3 und für das Gesamtüberleben bei 6,6 Jahren lagen - was im Vergleich zu historischen Kontrollen ebenfalls vorteilhaft war. Es zeigte sich jedoch, dass progressionsfreies und Gesamtüberleben auch bei kompletter Remission deutlich vom Alter abhängig waren.
Kognitive Tests zeigten bei den Patienten, die nach der Immunchemotherapie eine komplette Remission erreicht und diese auch gehalten hatten, eine Verbesserung der exekutiven Funktionen (p < 0,01) und des verbalen Gedächtnisses (p < 0,05). In der Nachbeobachtung blieben die Scores in den verschiedenen Domänen für bis zu vier Jahre vergleichsweise stabil.
Stellenwert der Strahlentherapie
Die Frage nach dem Stellenwert einer konsolidierenden Ganzschädelbestrahlung nach erfolgreicher systemischer Chemotherapie ist weiterhin Gegenstand der Diskussion. Basierend auf den Ergebnissen von Studien mit Chemotherapie allein könnte man argumentieren, dass diese hinsichtlich des Langzeitüberlebens der kombinierten Vorgehensweise gleichwertig ist. Solange jedoch ein randomisierter Vergleich beider Verfahren fehlt, kann ein genereller Verzicht auf die in Kombination mit Chemotherapie sehr effektive Strahlentherapie (mediane Überlebenszeit über 40 Monate) nicht empfohlen werden.
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Da die kombinierte Vorgehensweise die Gefahr einer Neurotoxizität birgt, ist ein direkter Vergleich der beiden Verfahren in einer randomisierten Studie von essentieller Bedeutung für die Zukunft der ZNS-Lymphom-Therapie. Solche Studien werden derzeit multizentrisch durchgeführt.
Virale Infektionen und Immunsuppression
Nachdem in den Pandemiejahren die Aufmerksamkeit vor allem dem SARS-CoV-2-Virus galt, rücken nun auch andere Viruserkrankungen wieder stärker in den Fokus. Insbesondere bei Patienten, die aufgrund von B-Zell-Lymphomen oder Autoimmunerkrankungen eine B-Zell-depletierende Therapie erhalten, besteht eine erhöhte Anfälligkeit für schwerwiegende Virusinfektionen.
Ein Fallbeispiel einer 54-jährigen Patientin mit rheumatoider Arthritis, die mit Rituximab behandelt wurde, verdeutlicht die Herausforderungen bei der Diagnose und Behandlung von viralen Infektionen unter Immunsuppression. Die Patientin entwickelte eine seronegative Frühsommer-Meningoenzephalitis (FSME) mit einem ungewöhnlich schweren klinischen Verlauf. Aufgrund des fehlenden Antikörpernachweises konnte die Diagnose nur durch eine PCR-Untersuchung des Liquors auf FSME-RNA gestellt werden.
Dieser Fall unterstreicht, dass B-Zell-depletierende Therapien über Monate hinaus falsch negative Antikörpertests verursachen können, sodass für die Diagnose der direkte Erregernachweis mittels PCR erforderlich sein kann. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl weiterer Ursachen für einen verzögerten oder fehlenden Antikörpernachweis bei systemischen Infektionen, die eine serologische Verlaufsuntersuchung sowie eine ergänzende PCR-Diagnostik erfordern.
Das Spektrum opportunistischer Virusinfektionen ist breit, wobei der spezifische Mechanismus der Immunsuppression eine unterschiedliche Suszeptibilität gegenüber verschiedenen Virusspezies bedingen kann. Die Depletion von B-Zellen führt zu einem ausgeprägten humoralen Immundefekt mit einer stark verminderten oder vollständig absenten Antikörperantwort gegen de novo-Antigene im Rahmen einer Primärinfektion.
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Prävention von Infektionskrankheiten
Angesichts der zunehmenden Anzahl iatrogen immunsupprimierter Patienten und des Anstiegs der Fallzahlen für verschiedene impfpräventable Infektionskrankheiten ist eine rechtzeitige konsequente Komplettierung des Impfstatus nach STIKO-Empfehlung noch vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie von großer Bedeutung. Durch eine Grundimmunisierung werden langlebige CD20-negative Plasmazellen induziert, die durch Rituximab nicht eliminiert werden und somit auch unter Immunsuppression eine protektive sekundäre (Gedächtnis-)Immunantwort ermöglichen können.
Aufgrund der Vielzahl weiterer, derzeit nicht impfpräventabler, Zecken-übertragener Erreger sowie dem Vorkommen von FSME-Impfdurchbruchsinfektionen auch bei immunkompetenten Personen ist ergänzend stets eine strikte Zecken-Expositionsprophylaxe erforderlich.
Der Nachweis einer FSME-Impfdurchbruchsinfektion stellt auch bei immunkompetenten Patienten eine diagnostische Herausforderung dar, da in diesen Fällen ein verzögerter FSME-IgM-Anstieg vorliegen kann. In diesen Situationen wird daher eine serologische Verlaufsuntersuchung erforderlich, um einen FSME-IgM-Anstieg und einen signifikanten Anstieg des FSME-IgG-Titers erfassen zu können.
Fortschritte bei der RSV-Prävention
Neben den Herausforderungen bei der Behandlung von ZNS-Lymphomen und den Risiken viraler Infektionen unter Immunsuppression gibt es auch erfreuliche Fortschritte bei der Prävention von Atemwegsinfektionen, insbesondere durch das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV).
Mit der Entwicklung eines in-vitro höherpotenten monoklonalen Antikörpers mit verlängerter Wirkdauer (Nirsevimab, Beyfortus®) ist nun eine passive Immunisierung bei allen Kleinkindern möglich. Dieser Antikörper muss nur einmal zu Beginn der Wintersaison intramuskulär verabreicht werden und vermittelt dann für fünf Monate einen 80-prozentigen Schutz vor RSV-Erkrankungen. Die STIKO empfiehlt daher seit Juni 2024 für alle zwischen Oktober und März Geborenen möglichst rasch nach Geburt eine passive Immunisierung mit Nirsevimab.
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Eine Alternative zur passiven Immunisierung aller Kleinkinder mit Nirsevimab könnte die aktive Impfung von Schwangeren mit dem von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassenen Impfstoff Abrysvo ® sein. Die durch die Impfung induzierten maternalen Antikörper werden pränatal von den Schwangeren auf die Kinder übertragen und vermitteln damit ebenfalls einen passiven Säuglingschutz vor RSV-Erkrankungen.
Eine zweite Häufung von schweren RSV-Erkrankungen ist bei Älteren und bei Personen mit schweren Vorerkrankungen zu beobachten. Seit dieser Saison empfiehlt die STIKO daher allen Personen über 75 Jahren und Personen im Alter von über 60 Jahren mit schweren Grunderkrankungen eine einmalige saisonale RSV-Impfung.
Aktuell sind zwei proteinbasierte Impfstoffe (Abrysvo®, Arexvy®) von der EMA zugelassen und von der STIKO empfohlen. Ein seit August dieses Jahres von der EMA zugelassener mRNA-Impfstoff (mResvia) wurde von der STIKO bisher noch nicht bewertet.
Diese Impfstoffe bauen auf jahrzehntelanger Grundlagenforschung zur Struktur und Funktion viraler Oberflächenproteine auf und ermöglichen es, das F-Protein von RSV in der Präfusionskonformation herzustellen, was die Induktion neutralisierender Antikörper optimiert.
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