Ataxie und Demenz: Ursachenforschung und aktuelle Entwicklungen

Einführung

Neurodegenerative Erkrankungen, zu denen Ataxien und Demenz gehören, stellen eine wachsende Herausforderung für das Gesundheitswesen dar. Diese Erkrankungen, die oft erst im mittleren Lebensabschnitt auftreten, sind durch einen fortschreitenden Verlust von Nervenzellen gekennzeichnet. Die Forschung konzentriert sich auf die Identifizierung der Ursachen, die Entwicklung von Biomarkern für eine frühe Diagnose und die Erprobung neuer Therapieansätze.

Was ist Ataxie?

Der Begriff "Ataxie" stammt aus dem Griechischen und bedeutet "fehlende Ordnung". Ataxien sind eine Gruppe von neurologischen Erkrankungen, die das Kleinhirn, das Rückenmark oder die Verbindungen zwischen ihnen betreffen. Das Kleinhirn spielt eine entscheidende Rolle bei der Koordination von Bewegungen, dem Gleichgewicht und der Feinabstimmung motorischer Fähigkeiten. Eine Schädigung dieser Bereiche führt zu Störungen der Bewegungskoordination, des Gleichgewichts und der Sprache.

Symptome der Ataxie

Die Symptome einer Ataxie können vielfältig sein und variieren je nach Ursache und betroffenem Bereich des Nervensystems. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Gangstörungen: Unsicherer, breitbeiniger Gang, Schwierigkeiten beim Gehen und Stürzen.
• Koordinationsstörungen: Schwierigkeiten bei der Feinmotorik, wie z.B. beim Schreiben, Greifen und Halten von Gegenständen.
• Gleichgewichtsstörungen: Schwierigkeiten beim Stehen und Sitzen ohne Unterstützung.
• Sprachstörungen (Dysarthrie): Verlangsamte, verwaschene oder abgehackte Sprache.
• Augenbewegungsstörungen (Nystagmus): Unkontrollierte, ruckartige Augenbewegungen.

Formen der Ataxie

Ataxien können in verschiedenen Formen auftreten, die sich in ihren Ursachen, dem Alter des Beginns und dem Verlauf der Erkrankung unterscheiden. Grundsätzlich werden Ataxien in zwei Hauptgruppen unterteilt:

• Erbliche Ataxien: Diese Form wird durch genetische Veränderungen verursacht, die von den Eltern an die Kinder weitergegeben werden. Es gibt verschiedene Arten von erblichen Ataxien, darunter dominant und rezessiv vererbte Formen.
• Erworbene Ataxien: Diese Form wird durch äußere Faktoren verursacht, wie z.B. Schlaganfall, Entzündungen, Infektionen, Vergiftungen oder Nebenwirkungen von Medikamenten.

Ursachen erworbener Ataxien

Verschiedene Ursachen können die Kommunikation zwischen Kleinhirn, Rückenmark und anderen Hirnbereichen beeinträchtigen und so zu einer Ataxie führen.

Lesen Sie auch: Die Bedeutung der MRT-Bildgebung für Kleinhirn-Ataxie

Störungen im Kleinhirn

Das Kleinhirn ist für die Planung, Koordination und Feinabstimmung von Bewegungen zuständig. Störungen der Kleinhirnfunktion sind eine häufige Ursache für erworbene Ataxien.

• Durchblutungsstörungen und Blutungen: Ein Schlaganfall im Kleinhirn kann zu dauerhaften Bewegungsstörungen führen.
• Entzündliche Erkrankungen: Multiple Sklerose kann das Kleinhirn und Rückenmark schädigen. Selten tritt eine Ataxie im Rahmen der Multisystematrophie (MSA-C) auf.
• Hirntumoren und Metastasen: Wucherungen im Kleinhirn können dessen Funktion beeinträchtigen. In seltenen Fällen kann es bei Krebserkrankungen zu einer paraneoplastischen Kleinhirndegeneration (PKD) kommen, bei der das Immunsystem das Kleinhirn angreift.
• Infektionen: HIV, Epstein-Barr-Virus, Herpes-Zoster-Virus, Borreliose und Syphilis können das Kleinhirn schädigen und eine Ataxie auslösen.
• Vergiftungen: Alkoholmissbrauch kann zu einer alkoholischen Kleinhirndegeneration (ACD) führen. Auch Medikamente (Antiepileptika, Benzodiazepine, Aminoglykosid-Antibiotika), chronische Vergiftungen (Blei, Pestizide) oder Vitaminmangel (E, B12) können eine Ataxie verursachen. Sogar milde Kohlenmonoxid-Vergiftungen können sich in Ataxien äußern.

Schädigung des Rückenmarks

Neben den zerebellären Ataxien gibt es auch spinale Ataxien, bei denen das Rückenmark geschädigt ist. Diese Form wird auch sensible Ataxie genannt, da oft wichtige Rückmeldungen aus den Sinnesempfindungen des peripheren Nervensystems, der Muskeln und Gelenke fehlen. Häufige Ursachen für Schäden am Rückenmark sind chronischer Alkoholmissbrauch, Multiple Sklerose oder Infektionen wie Syphilis.

Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Die "Spinozerebellären Ataxien" (SCA) sind eine Gruppe genetisch bedingter Erkrankungen des Kleinhirns und anderer Hirnbereiche. Sie führen zu eingeschränkter Bewegungskontrolle, Gleichgewichtsstörungen und Sprachproblemen. Ursache sind Veränderungen im Erbgut, die Nervenzellen schädigen und absterben lassen. Es gibt verschiedene Unterarten von SCA, wobei das Alter des Symptombeginns zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr schwankt.

Spinozerebellare Ataxie Typ 2 (SCA2)

Die Spinozerebellare Ataxie Typ 2 (SCA2) ist eine seltene, progressive neurodegenerative Erkrankung. Sie gehört innerhalb der Polyglutamin-Erkrankungen zu den drei häufigsten autosomal dominant vererbbaren Spinozerebellaren Ataxien. Im Verlauf von SCA2 werden Gang- und Standataxie, Dysarthrie, Sakkadenverlangsamung und Tremor beobachtet. Ursächlich für diese Symptomatik ist eine erhebliche Degeneration von Purkinje-Zellen im Kleinhirn und ein neuronaler Verlust der Substantia nigra.

Auf molekularer Ebene ist SCA2 durch eine Verlängerung von CAG-Trinukleotidwiederholungen in der kodierenden Region des SCA2-Gens charakterisiert. Diese Verlängerung führt zu einem verlängerten Glutaminbereich im Ataxin-2 Protein. Interessanterweise scheint bei SCA2 die neuronale Degeneration eher auf einer Zunahme der intrazellulären Konzentration von Ataxin-2 als auf der Bildung von abnormalen Proteinablagerungen zu beruhen.

Lesen Sie auch: Schlaganfall und Ataxie: Was Sie wissen müssen

Frühe Anzeichen von SCA

Eine Studie des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und des Bonner Universitätsklinikums hat gezeigt, dass es auch für Bewegungsstörungen aus der Gruppe der „Spinozerebellären Ataxien“ Vorzeichen einer Erkrankung gibt, die sich bereits Jahre im Voraus durch subtile Veränderungen des Gehirns und des Verhaltens ankündigen können. Die Studie konzentrierte sich auf die vier häufigsten Varianten der spinozerebellären Ataxie und untersuchte Geschwister und Nachkommen von Patienten ohne offensichtliche Ataxie-Symptome.

Die Ergebnisse zeigten, dass bei zweien der vier untersuchten Ataxie-Formen bereits vor dem Ausbruch der Erkrankung ein Verlust an Hirnmasse, insbesondere Schrumpfungen im Bereich des Kleinhirns und Hirnstamms, sowie subtile Störungen der Koordination festgestellt werden konnten.

Forschung zu Ataxien und Demenz

Die Forschung zu Ataxien und Demenz konzentriert sich auf verschiedene Bereiche, darunter:

• Identifizierung von Genen: Die Entdeckung neuer Gene, die Ataxien und Demenz verursachen, ist ein wichtiger Schritt, um die molekularen Ursachen der Erkrankungen besser zu verstehen.
• Entwicklung von Biomarkern: Biomarker, wie z.B. Eiweiße im Blut oder Nervenwasser, können helfen, die Erkrankung frühzeitig zu erkennen und den Krankheitsverlauf vorherzusagen.
• Therapieentwicklung: Die Entwicklung neuer Therapien, die den Krankheitsverlauf verlangsamen oder aufhalten können, ist ein zentrales Ziel der Forschung.
• Trial-Readiness: Die Vorbereitung und Etablierung von First-in-Human-Therapieansätzen für neurodegenerative Erkrankungen ist ein wichtiger Schritt, um neue Therapien in die klinische Anwendung zu bringen.

Modellsysteme in der Ataxieforschung

Verschiedene Modellsysteme werden in der Ataxieforschung eingesetzt, um die zellulären Mechanismen der Erkrankung zu untersuchen und potenzielle Therapieansätze zu testen.

• Bäckerhefe: Die Bäckerhefe Saccharomyces cerevisiae ist ein genetisch gut zu manipulierendes Modellsystem für neurodegenerative Erkrankungen. In Hefe wurden bereits Gene identifiziert, die die Toxizität und/oder Aggregation von humanen neurodegenerativen Proteinen modulieren.
• Drosophila: Transgene Drosophila-Modelle werden für die Spinozerebellare Ataxie Typ 1 bzw. 3 sowie für die amyotrophe Lateralsklerose eingesetzt, um den Einfluss von Ataxin-2 auf die Toxizität zu untersuchen.

Aktuelle Forschungsprojekte

Verschiedene Forschungseinrichtungen und Konsortien arbeiten an der Erforschung von Ataxien und Demenz. Einige Beispiele sind:

Lesen Sie auch: SAP: Ein Überblick

• Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE): Das DZNE erforscht die Ursachen von Erkrankungen des Nervensystems und entwickelt Strategien zur Prävention, Therapie und Pflege.
• Ataxia Global Initiative (AGI): Die AGI ist eine globale Initiative, die alle notwendigen klinischen, wissenschaftlichen und regulatorischen Schritte zur Vorbereitung von Ataxie-Therapiestudien erleichtern soll.
• EUROSCA- und ESMI-Konsortien: Diese Konsortien beschäftigen sich mit Studien zum natürlichen Verlauf und zu Biomarkern von autosomal-dominanten spinozerebellären Ataxien (SCA).
• PROSPAX-Konsortium: Das PROSPAX-Konsortium erfasst die natürliche Progression spastischer Ataxien durch strikte multizentrische trial-readiness-Studien.
• GENFI-Konsortium: Das GENFI-Konsortium trägt klinische, bildgebende und Biomaterial-Längsschnittdaten von präsymptomatischen und symptomatischen Probanden aus Familien mit genetischer FTD zusammen.
• SOLVE-RD-Projekt: Das SOLVE-RD-Projekt bietet Ressourcen für die Entdeckung neuer Ataxie-Gene.

Neue Erkenntnisse zu Autoantikörpern

Ein Forschungsteam der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) hat eine neue Art der zerebellären Ataxie entdeckt, die durch einen Autoantikörper namens Anti-DAGLA verursacht wird. Dieser Autoantikörper richtet sich gegen Kleinhirnzellen und führt so zu einer schweren Entzündung mit den entsprechenden Symptomen. Die Entdeckung von Anti-DAGLA könnte zu neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen für diese Form der Ataxie führen.

Demenz und Ataxie-Spektrums-Erkrankungen

Ataxien können auch im Rahmen von Demenzerkrankungen auftreten, insbesondere bei frühbeginnenden Demenzen (Beginn < 65 Jahre). Die Spezialambulanz des Zentrums für Neurologie bietet die Voraussetzungen für eine optimale Differentialdiagnostik der FTD und der vielfältigen Ursachen einer frühbeginnenden Demenz. Ein Schwerpunkt liegt auf Formen frühbeginnender Demenzen, die mit einer Bewegungsstörung assoziiert sind (z.B. Parkinson-Syndrom oder Ataxie).

Therapieansätze

Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös heilbar. Die therapeutischen Möglichkeiten richten sich entscheidend nach den Ursachen bzw. der Unterform der FTD oder der anderweitigen frühbeginnenden Demenz. Für frühbeginnende Demenzen, die durch Stoffwechselfehler bedingt sind, gibt es teilweise effektive medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten, die ein Fortschreiten der Krankheiten wesentlich verlangsamen können (z.B. bei Niemann Pick Typ C oder Cerebrotendinöser Xanthomatose). Primär neurodegenerative Demenzen können zwar nicht geheilt, jedoch auf verschiedenen Ebenen therapeutisch beeinflusst werden. Ziel der symptomatischen Therapie ist eine Stärkung der Alltagsfähigkeit der Betroffenen. Abhängig von der Form der Demenz kann dieses durch medikamentöse und/oder Verhaltenstherapien versucht werden.

Forschende des DZNE widmen sich an mehreren Standorten in verschiedenen großen klinischen Studien der Erforschung von Ataxien. Der Schwerpunkt liegt dabei auf genetisch bedingten Ataxien. So nehmen sie den Verlauf spinozerebellärer Ataxien unter die Lupe und fahnden nach messbaren biologischen Merkmalen (sogenannten Biomarkern, z. B. im Blut oder im Nervenwasser) für die Früherkennung. Darüber hinaus widmen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE auch neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten.

tags: #ataxie #demenz #ursache