Einleitung
Atypische Antipsychotika stellen eine bedeutende Medikamentengruppe in der Behandlung psychischer Störungen dar, insbesondere Schizophrenie und bipolare Störungen. Im Gegensatz zu den älteren, "typischen" Antipsychotika zeichnen sie sich durch ein unterschiedliches Wirkprofil und ein geringeres Risiko für bestimmte Nebenwirkungen aus. Dieser Artikel beleuchtet die Wirkmechanismen atypischer Antipsychotika, insbesondere ihren Dopamin-Antagonismus und die Interaktion mit anderen Neurotransmittersystemen.
Definition und Abgrenzung
Atypische Antipsychotika, auch als Antipsychotika der zweiten Generation bezeichnet, unterscheiden sich von den klassischen Antipsychotika (der ersten Generation) hauptsächlich durch ihre geringere Wahrscheinlichkeit, extrapyramidal-motorische Störungen (EPMS) zu verursachen. Während beide Gruppen über einen Dopamin-D2-Antagonismus antipsychotisch und psychomotorisch dämpfend wirken, binden Atypika zusätzlich an andere Rezeptoren, darunter Dopamin-D3- und D4-Rezeptoren, Serotonin-5HT2-Rezeptoren, Histamin-H1-Rezeptoren und alpha-Adrenorezeptoren. Diese zusätzliche Rezeptorbindung trägt zu den vielfältigen erwünschten und unerwünschten Wirkungen der Atypika bei.
Wirkmechanismen im Detail
Dopamin-Antagonismus
Wie die klassischen Antipsychotika entfalten auch die atypischen Antipsychotika ihre antipsychotische Wirkung hauptsächlich durch die Blockade von Dopamin-D2-Rezeptoren im mesolimbischen System des Gehirns. Diese Blockade reduziert die überaktive Dopamin-Signalübertragung, die mit psychotischen Symptomen wie Halluzinationen und Wahnvorstellungen in Verbindung gebracht wird.
Ein wesentlicher Unterschied zu den klassischen Antipsychotika besteht jedoch darin, dass atypische Antipsychotika eine geringere Affinität zu den D2-Rezeptoren im nigrostriatalen System aufweisen oder diese nur kurzzeitig blockieren. Dies erklärt, warum sie seltener EPMS verursachen, die durch die Blockade von D2-Rezeptoren in diesem Hirnbereich entstehen.
Einige atypische Antipsychotika, wie Aripiprazol, Brexpiprazol und Cariprazin, wirken als Partialagonisten an D2- und D3-Rezeptoren. Das bedeutet, dass sie in Abwesenheit von Dopamin eine gewisse Aktivität an diesen Rezeptoren ausüben, aber in Anwesenheit von Dopamin als Antagonisten wirken und die Wirkung von Dopamin reduzieren. Dieser Mechanismus könnte ebenfalls zur Verringerung von EPMS beitragen.
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Serotonin-Antagonismus
Ein weiteres wichtiges Merkmal der atypischen Antipsychotika ist ihre antagonistische Wirkung an Serotonin-5HT2A-Rezeptoren. Die zusätzliche Blockade dieser Rezeptoren wird mit einer Verringerung von EPMS in Verbindung gebracht. Serotonin-Rezeptoren modulieren die Dopamin-Ausschüttung im Gehirn, und die Blockade von 5HT2A-Rezeptoren kann die Dopamin-Freisetzung im nigrostriatalen System erhöhen und so die durch D2-Rezeptorblockade verursachten motorischen Nebenwirkungen ausgleichen.
Interaktion mit anderen Rezeptoren
Atypische Antipsychotika interagieren auch mit anderen Rezeptoren im Gehirn, was zu zusätzlichen Wirkungen und Nebenwirkungen führen kann:
- Histamin-H1-Rezeptoren: Die Blockade von H1-Rezeptoren kann zu Sedierung, Gewichtszunahme und anticholinergen Effekten wie Mundtrockenheit und Verstopfung führen.
- Alpha-Adrenorezeptoren: Die Blockade von alpha-Adrenorezeptoren kann zu orthostatischer Hypotonie (Blutdruckabfall beim Aufstehen) und Schwindel führen.
- Dopamin-D3- und D4-Rezeptoren: Einige atypische Antipsychotika weisen eine hohe Affinität zu D3- und D4-Rezeptoren auf. Die genaue Rolle dieser Rezeptoren bei der antipsychotischen Wirkung ist noch nicht vollständig geklärt, aber es wird vermutet, dass sie eine Rolle bei der Verbesserung kognitiver Funktionen und der Reduzierung negativer Symptome (wie sozialer Rückzug und Apathie) spielen könnten.
Rezeptor-Isoformen und Signaltransduktion
Es gibt zwei Isoformen des D2-Rezeptors, eine lange und eine kurze Isoform, die vorwiegend post- bzw. präsynaptisch exprimiert sind. Es wird vermutet, dass sie sich in ihrer Signaltransduktion unterscheiden. Bisher ist nicht bekannt, ob und wie sich die Wirkung der klassischen und atypischen Antipsychotika auf diese beiden D2R-Isoformen unterscheidet. Des Weiteren ist nicht klar, ob klassische und atypische Antipsychotika gleich stark die G-Proteinaktivierungen unterdrücken können. Um auf der molekularen Ebene den antagonistischen Effekt verschiedener Antipsychotika auf Dopaminrezeptoren zu untersuchen, sollen Rezeptorkonformationen zeitlich aufgelöst an Dopamin D2- (lange und kurze Isoform), D3- und D4-Rezeptoren analysiert werden. Dazu soll die Methode des dynamischen intramolekularen Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfers (FRET) eingesetzt werden. Diese Methode eignet sich, um auf der Ebene des Rezeptors intramolekulare Bewegungen und deren Kinetiken zu analysieren. Zudem soll mittels eines Gi/o-Protein-FRET-Sensors die anschließende unterdrückte G-Proteinaktivierung analysiert werden mit dem Ziel, die intrinsische Aktivität der einzelnen Antipsychotika vergleichend zu bestimmen.
Beispiele für Atypische Antipsychotika
Es gibt eine Vielzahl von Atypischen Antipsychotika, jedes mit seinem eigenen spezifischen Rezeptorprofil und Nebenwirkungsprofil. Zu den häufig verschriebenen Atypika gehören:
- Risperidon: Wirkt als Dopamin- und Serotonin-Antagonist. Es ist in oraler und Depotform verfügbar.
- Quetiapin: Wirkt ebenfalls als Dopamin- und Serotonin-Antagonist und hat zusätzlich antihistaminerge und alpha-adrenerge Eigenschaften.
- Olanzapin: Ähnlich wie Quetiapin, aber mit einem stärkeren Fokus auf Gewichtszunahme und metabolische Nebenwirkungen. Es ist in oraler und Depotform verfügbar.
- Clozapin: Gilt als das wirksamste Antipsychotikum bei therapieresistenter Schizophrenie, ist aber aufgrund des Risikos für Agranulozytose (einer gefährlichen Blutbildveränderung) nur unter strenger Überwachung erhältlich.
- Ziprasidon: Wirkt als Dopamin- und Serotonin-Antagonist und kann das QT-Intervall verlängern, was bei Patienten mit Herzerkrankungen Vorsicht erfordert.
- Aripiprazol: Wirkt als Dopamin-Partialagonist und Serotonin-Antagonist und hat ein günstigeres Nebenwirkungsprofil in Bezug auf Gewichtszunahme und metabolische Störungen.
- Paliperidon: Ist ein aktiver Metabolit von Risperidon und ist sowohl in oraler als auch in Depotform verfügbar.
Klinische Anwendung
Atypische Antipsychotika werden hauptsächlich zur Behandlung von Schizophrenie und bipolaren Störungen eingesetzt. Sie können auch bei anderen psychischen Erkrankungen wie schweren Depressionen (als augmentative Therapie) und bestimmten Formen von Angststörungen eingesetzt werden.
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Bei der Auswahl eines geeigneten Antipsychotikums berücksichtigt der Arzt verschiedene Faktoren, darunter die Art der Symptome, das Ansprechen auf frühere Medikamente, das Risiko von Nebenwirkungen und die Präferenzen des Patienten.
Depot-Antipsychotika
Depot-Antipsychotika sind langwirksame Injektionspräparate, die alle zwei bis vier Wochen verabreicht werden. Sie sind besonders nützlich für Patienten, die Schwierigkeiten haben, ihre Medikamente regelmäßig einzunehmen. Viele atypische Antipsychotika sind auch in Depotform verfügbar, darunter Risperidon, Paliperidon und Olanzapin.
Depot-Antipsychotika bieten den Vorteil einer gleichmäßigen Medikamentenfreisetzung und eines reduzierten Risikos von Überdosierung oder vergessenen Dosen. Sie können die Adhärenz verbessern und das Risiko von Rückfällen verringern. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Depot-Präparate eigene Nebenwirkungen haben können, etwa Schmerzen an der Injektionsstelle oder ein verzögertes Auftreten von Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen und Interaktionen
Obwohl atypische Antipsychotika im Allgemeinen als sicherer gelten als die klassischen Antipsychotika, können sie eine Reihe von Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:
- Gewichtszunahme: Kann zu weiteren Gesundheitsproblemen wie Diabetes und Herzerkrankungen führen.
- Veränderungen im Stoffwechsel: Erhöhte Blutzucker- und Lipidwerte.
- Mundtrockenheit
- Schwindel
- Sedierung
- Sexuelle Funktionsstörungen
- Extrapyramidale Symptome (EPMS): Obwohl weniger häufig als bei klassischen Antipsychotika, können EPMS wie Zittern, Muskelsteifheit und unwillkürliche Bewegungen auftreten.
- QT-Verlängerung: Einige atypische Antipsychotika können das QT-Intervall verlängern, was zu potenziell schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen führen kann.
Atypische Antipsychotika können auch mit anderen Medikamenten interagieren, was ihre Wirkung und Nebenwirkungen beeinflussen kann. Es ist daher wichtig, dass der Arzt alle Medikamente kennt, die der Patient einnimmt.
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Hirnatrophie und kognitive Auswirkungen
Einige Studien haben gezeigt, dass die langfristige Einnahme von Antipsychotika, einschließlich atypischer Antipsychotika, mit einer Verringerung des Gehirnvolumens (Hirnatrophie) verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser Hirnatrophie ist jedoch noch unklar. Einige Studien deuten darauf hin, dass sie mit kognitiven Defiziten einhergehen kann, während andere keine eindeutigen Zusammenhänge gefunden haben. Es ist auch möglich, dass die Hirnatrophie zumindest teilweise reversibel ist, wenn die Medikamente abgesetzt werden.
Die Entscheidung, ein Antipsychotikum zu verschreiben, sollte immer auf einer sorgfältigen Abwägung der Vor- und Nachteile basieren, einschließlich des Risikos von Hirnatrophie und anderer Nebenwirkungen. Die niedrigste mögliche Dosis sollte verwendet werden, die noch eine ausreichende Besserung der Symptomatik bzw. einen ausreichenden Rückfallschutz gewährleistet.
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