Einführung
Die Kommunikation zwischen Nervenzellen ist die Grundlage aller Funktionen unseres Gehirns, von der Verarbeitung sensorischer Eindrücke bis zur Entstehung von Gedanken. Diese Kommunikation erfolgt hauptsächlich über Synapsen, spezialisierte Kontaktstellen, an denen Nervenzellen Signale in Form von Neurotransmittern austauschen. Calcium-Ionen spielen bei diesem Prozess eine entscheidende Rolle, insbesondere bei der Auslösung der Neurotransmitterausschüttung. Dieser Artikel beleuchtet die komplexe Funktion von Calcium in Synapsen, von den grundlegenden Mechanismen bis hin zu den Auswirkungen auf neuronale Aktivität und Plastizität.
Was sind Synapsen?
Synapsen sind Verbindungsstellen zwischen zwei Zellen, die Informationen (Reize/Erregungen) weiterleiten. Innerhalb jeder Nervenzelle werden die Reize dann als elektrische Signale weitergeleitet. Obwohl Synapsen grundsätzlich ähnlich aufgebaut sind, gibt es verschiedene Synapsentypen. Synapsen sind die Verbindungsstellen zwischen Nervenzellen, die die Übertragung von Signalen ermöglichen. Es gibt verschiedene Arten von Synapsen, darunter elektrische und chemische Synapsen.
Elektrische Synapsen
Bei elektrischen Synapsen werden die Signale direkt in elektrischer Form zur benachbarten Zelle weitergeleitet. Elektrische Synapsen kommen in unserem Körper eher selten vor. Du findest sie dort, wo eine schnelle Erregungsleitung wichtig ist.
Chemische Synapsen
Chemische Synapsen kommen in unserem Körper viel häufiger vor. Bei chemischen Synapsen sind einige Abläufe nötig, damit das Aktionspotential an der chemischen Synapse übertragen werden kann.
Aufbau einer Synapse
Eine Synapse besteht aus drei Hauptbereichen:
Lesen Sie auch: Was macht ein Neurologe wirklich?
- Präsynapse: Die Zelle, die das Signal aussendet.
- Synaptischer Spalt: Der schmale Raum zwischen den Zellen.
- Postsynapse: Die Zelle, die das Signal empfängt.
Die Rolle von Calcium bei der Neurotransmitterausschüttung
Ankunft des Aktionspotentials und Öffnung der Calciumkanäle
Wenn ein Aktionspotential das Endknöpfchen der präsynaptischen Zelle erreicht, depolarisiert die Membran und öffnet spannungsgesteuerte Calciumkanäle. Calcium-Ionen strömen dann aufgrund des Konzentrationsgradienten in das Zellinnere. Die Calciumionen-Konzentration im Außenmedium der Synapse ist mit 2 mmol/l bedeutend höher als im Zellinnern mit 0,0002 mmol/l (Verhältnis 10.000:1), die Ionen strömen also mit dem Konzentrationsgradienten in die Zelle hinein.
Calcium-induzierte Vesikelfusion
Der Anstieg der Calciumionenkonzentration löst die Verschmelzung der Vesikel (Bläschen) mit der Membran aus. Die Neurotransmitter können an der postsynaptischen Membran an für sie spezifische Rezeptoren (Andockstellen) binden. Die Kanäle sind also nicht spannungsgesteuert, sondern ligandengesteuert. Das bedeutet: Die Ionenkanäle öffnen sich, sobald ein Transmitter (= Ligand) an den entsprechenden Rezeptor gebunden hat. Dieser Ein- und Ausstrom hat eine positive oder negative Veränderung der Spannung zur Folge (= postsynaptisches Potential). Die Erregung / Hemmung findet solange statt, wie die Neurotransmitter an den Rezeptoren gebunden sind. Dann können sie wieder von der präsynaptischen Zelle aufgenommen und erneut verwendet werden.
Die präsynaptische Rolle von Calcium im Detail
Göttinger Max-Planck-Wissenschaftler messen die Kalziumempfindlichkeit bei der Fusion synaptischer Vesikel. Einlaufende Signale bewirken, dass aus sogenannten Vesikeln Übertragungsstoffe ausgeschüttet werden, die in der nachgeschalteten Zelle ein neues Signal erzeugen. Göttinger Forscher aus der Abteilung des Nobelpreisträgers Erwin Neher konnten jetzt das intrazelluläre Kalziumionen-Signal bestimmen, das die Verschmelzung synaptischer Vesikel einleitet. Die Kenntnis von Zeitverlauf und Stärke dieses Signals trägt dazu bei, die Prozesse der Informationsübertragung zwischen Nervenzellen besser zu verstehen. Sie benutzten dafür als Modellsystem eine spezielle synaptische Verbindung zwischen zwei Nervenzellen in der Hörbahn von Ratten. Diese Synapse, der nach dem Morphologen Held benannte "Heldsche Kelch" (oder "Calyx") zeichnet sich durch die ungewöhnliche Größe der "aussendenden" Nervenendigung aus. Dies ermöglichte es den Forschern, feine Glaspipetten direkt auf die Nervenendigung aufzusetzen und im so genannten "patch-clamp" Verfahren elektrische Ströme in der Nervenendigung zu registrieren. Außerdem wird bei diesem Verfahren eine Verbindung zwischen dem Pipetteninnern und dem Innern der Nervenendigung hergestellt, so dass die Wissenschaftler fluoreszierende Farbstoffe und Kalzium-bindende Substanzen in das Zellinnere einführen konnten (s. Abbildung). Durch rasche Photolyse der kalziumbindenden Substanz konnten sie so die Kalziumkonzentration im Innern der Nervenendigung räumlich gleichmäßig anheben und über die Fluoreszenz des Kalzium-Indikatorfarbstoffes direkt die für die Vesikelfusion relevante Ca2+ Konzentration bestimmen. Gleichzeitig wurden mit einer weiteren "patch-clamp" Pipette die Signale in der empfangenden Nervenzelle gemessen (s. Die mit dieser Methode erstmals erhaltenen Einblicke in das intrazelluläre Kalziumsignal für die Vesikelverschmelzung in Nervenzellen sind in vielerlei Hinsicht überraschend. In ihrer jetzt erschienenen Veröffentlichung in Nature berichten Schneggenburger und Neher, dass bereits bei intrazellulären Kalziumkonzentrationen von ca. 10 µM (Mikromol) ein erheblicher Teil der fusionsbereiten Vesikeln zur Verschmelzung gelangt. Dieses Ergebnis, das zeitgleich von einer Arbeitsgruppe am Heidelberger Max-Planck-Institut für medizinische Forschung und an der Universität Amsterdam gefunden wurde (Bollmann, J.H., Sakmann, B. und Borst, J.G.G. (2000). Calcium sensitivity of glutamate release in a calyx-type terminal. Science 289 , 953-957), zeigt dass die Kalzium-Empfindlichkeit der Vesikelfusion höher ist als aus vorhergehenden Studien erwartet wurde. Schneggenburger und Neher fanden außerdem, dass während eines Aktionspotentials, also des natürlichen Stimulus in der aussendenen Zelle, nur ca. 10% aller fusionsbereiten Vesikel mit der Plasmamembran verschmelzen. Sie schlossen aus dieser relativ niedrigen Verschmelzungsrate, dass während eines Aktionspotentials nur ein kleiner Teil der Ca2+-Rezeptorkomplexe mit Kalzium abgesättigt wird. Nervenzellen behalten also einen Großteil ihrer sekretionsbereiten Vesikel als Reserve zurück, um auch auf ein zweites, nachfolgendes Aktionspotential noch mit effektiver Transmitterausschüttung reagieren zu können. Die Modifizierbarkeit der Übertragungsstärke an Synapsen wird von vielen Forschern derzeit als die Grundlage des Lernens angesehen.
Entfernung von Calcium aus der Zelle
Ist die Signalübertragung abgeschlossen, muss das Calcium schnell wieder aus der Zelle entfernt werden, um sie für den nächsten Impuls bereit zu machen. Dies geschieht hauptsächlich durch Plasmamembran-Calcium-Pumpen, die mit einer mehr als 100-mal höheren Transportgeschwindigkeit arbeiten als bislang angenommen. Die Neurotransmittermoleküle im synaptischen Spalt werden durch Enzyme gespalten, wodurch sich die Kanäle wieder schließen (Verhinderung der Dauererregung).
Synaptische Vesikel und ihre Funktion
Die präsynaptischen Nervenenden enthalten die als Neurotransmitter bezeichneten Signalmoleküle, die in kleinen membranumschlossenen Vesikeln gespeichert sind. Jedes Nervenende im zentralen Nervensystem enthält durchschnittlich mehrere 100 synaptische Vesikel. Dennoch gibt es hier große Unterschiede: So gibt es beispielsweise Spezialisten unter den Synapsen, die mehr als 100.000 Vesikel enthalten. Dazu zählen die Synapsen, die unsere Muskeln steuern. Die synaptischen Vesikel sind keineswegs nur eine Art membranumhüllte „Konservendose“ zur Speicherung der Botenstoffe. In ihrer Membran befindet sich eine ganze Reihe von Proteinen, die sich seit Millionen von Jahren durch die Evolution kaum verändert haben. Eine Gruppe dieser Proteine, die Neurotransmitter-Transporter, ist dafür verantwortlich, die Botenstoffe aus dem Zellplasma in die Vesikel hineinzupumpen und dort anzureichern. Dazu ist viel Energie erforderlich. Diese wird von einem weiteren Proteinmolekül bereitgestellt, einer Protonen-ATPase (V-ATPase), die unter Verbrauch von Adenosintriphosphat (ATP) Protonen in die Vesikel hineinpumpt. Neben diesen für das „Auftanken“ erforderlichen Proteinen enthalten die Membranen synaptischer Vesikel weitere Komponenten, die dafür sorgen, dass die Vesikel mit der Plasmamembran verschmelzen können (darunter das SNARE-Protein Synaptobrevin und den Calcium-Sensor Synaptotagmin) und nach der Membranfusion wieder in das Nervenende zurücktransportiert werden. Die synaptische Vesikel werden anschließend im Nervenende über einige Zwischenschritte wieder recycelt und neu mit Botenstoffen befüllt. Die Funktionsweise der synaptischen Vesikel auf molekularer Ebene zu verstehen, ist eine aufwendige Arbeit. Wir haben dazu vor einigen Jahren ein umfassendes Inventar aller Vesikelbestandteile erstellt. Dabei mussten Probleme gelöst werden, die keineswegs so einfach waren, wie man annehmen möchte, z. B. das Auszählen der Vesikel in einer Lösung oder die quantitative Bestimmung des Gehaltes von Proteinen und Membranlipiden. Die Ergebnisse waren auch für Experten überraschend. So stellte sich heraus, dass ein biologisches Transportvesikel in seiner Struktur viel stärker durch Proteine bestimmt wird als zuvor angenommen: Wenn man von außen auf das Vesikelmodell schaut, kann man die Lipidmembran (gelb) vor lauter Proteinen kaum erkennen, und dabei sind im Modell nur ca. Diese Arbeiten bildeten die Grundlage zu weiterführenden Untersuchungen. So ist es gelungen, Vesikel, die unterschiedliche Botenstoffe transportieren, voneinander zu trennen und miteinander zu vergleichen. Anders als vorher vermutet, unterscheiden sie sich nur geringfügig in ihrer Zusammensetzung. Ein zweiter Schwerpunkt der Forschung besteht darin, die Proteinmaschine, die die Membranfusion bewerkstelligt, in ihren funktionellen Details zu verstehen. Für die Fusion selber sind SNARE-Proteine verantwortlich - kleine Proteinmoleküle, die in der Plasmamembran wie in der Vesikelmembran sitzen. Kommen die Membranen nahe aneinander, lagern sich die dieser Proteine aneinander, wobei sie sich in Richtung der Membran wie Taue miteinander verdrillen (Abb. Bei dieser Zusammenlagerung wird Energie freigesetzt, die für das Verschmelzen der Membranen benutzt wird. Um zu verstehen, wie diese Zusammenlagerung die Verschmelzung der Membranen bewirkt, wurden die SNARE-Proteine in künstliche Membranen eingebaut, an denen man die Fusion mit hochauflösenden Methoden, darunter der Kryo-Elektronenmikroskopie, untersuchen konnte. Dabei wurden erstmalig Zwischenstufen der Fusionsreaktion identifiziert. Fortschritte sind ebenfalls bei der Frage erzielt worden, wie die einströmenden Calcium-Ionen die Fusionsmaschine aktivieren. Trotz großer Fortschritte sind die komplexen molekularen Prozesse immer noch nicht vollständig verstanden: Umso erstaunlicher ist es, wie reibungslos Nervenzellen miteinander kommunizieren, wie effektiv die Fusionsmaschinerie in der Synapse funktioniert, bei jeder unserer Bewegungen, in unserem Fühlen und Denken. Deshalb forschen Wissenschaftler auf der ganzen Welt weiterhin daran, diese Prozesse noch besser zu verstehen.
Lesen Sie auch: Überblick über die Aufgaben des Kleinhirns
Die postsynaptische Wirkung: Rezeptoren und Ionenkanäle
Die Transmitter binden an der postsynaptischen Membran an spezifische Rezeptormoleküle, welche mit Ionenkanälen verbunden sind (bei EPSP: Natrium-Kanäle, bei IPSP: Chlorid-Kanäle). Die Transmittermoleküle im synaptischen Spalt werden durch Enzyme gespalten, wodurch sich die Kanäle wieder schließen (Verhinderung der Dauererregung). In der postsynaptischen Membran der motorischen Endplatte befinden sich ligandengesteuerte Natriumkanäle, welche normalerweise geschlossen sind (1). Jeder dieser Natriumkanäle hat auf der Außenseite eine spezielle Region, in die sich ein Neurotransmitter-Molekül (als Ligand) nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip setzen kann. Diese Region des Proteins wird als Rezeptorregion bezeichnet (2). Die motorischen Nervenzellen, die am präsynaptischen Teil der motorischen Endplatte beteiligt sind, gehören zu den cholinergen Neuronen. Das sind Nervenzelle, die Acetylcholin als Neurotransmitter ausschütten. Setzt sich nun ein Neurotransmitter-Molekül in diese Rezeptorregion, so öffnet sich der Natriumkanal. Durch einen so geöffneten Natriumkanal können sowohl Natrium-Ionen wie auch Kalium-Ionen in die postsynaptische Zelle eindringen. Kalium-Ionen strömen aus der Zelle aus. Normalerweise ist die postsynaptische Membran einer Synapse negativ geladen, so dass in der Regel Natrium-Ionen in die Zelle strömen, sobald die Neurotransmitter freigesetzt werden. Dieser Natrium-Einstrom führt dann zu einer Depolarisierung des postsynaptischen Membran. Die Höhe dieser Depolarisierung hängt von der Menge der ausgeschütteten Neurotransmitter ab und unterliegt nicht dem Alles-oder-Nichts-Gesetz: Je mehr Neurotransmitter ausgeschüttet wurden, desto stärker die Depolarisierung an der postsynaptischen Membran. Dieses EPSP breitet sich elektrotonisch über die gesamte Empfängerzelle aus. Handelt es sich bei der Empfängerzelle um eine Nervenzelle, so kommt es darauf an, ab das EPSP am Axonhügel noch so groß ist, dass dort der Schwellenwert für ein Aktionspotenzial erreicht wird. Ist dies der Fall, bildet das Empfänger-Neuron neue Aktionspotenziale aus. Normalerweise ist dies aber nicht der Fall. Eine Nervenzelle ist mit Hunderten anderer Nervenzelle verbunden. Sollte der Neurotransmitter nicht die Na+/K+-Kanäle öffnen, sondern die Chlorid-Kanäle, kommt es zu einem Einstrom von negativ geladenen Chlorid-Ionen. Bei der "Schulbuchsynapse" allerdings setzen sich die Neurotransmitter (hier Acetylcholin) in Na+/K+-Kanäle der Membran von Muskelzellen. Der Einstrom von Na+-Ionen sorgt recht schnell für Aktionspotenziale in der Muskelzelle, was dann die Freisetzung von Calcium-Ionen aus zelleigenen Calcium-Speichern zur Folge hat.
Synaptische Plastizität und Langzeitpotenzierung (LTP)
Die Effizienz einer präsynaptischen Zelle beim Erzeugen von Aktionspotenzialen in einer Zielzelle wird umso größer, je häufiger diese Zellen gemeinsam aktiv sind. Diesen Umstand bezeichnet man auch als synaptische Plastizität. Unter LTP versteht man die Langzeitpotenzierung einer Nervenzelle. Schüttet eine Präsynapse den Transmitter Glutamat in einen synaptischen Spalt, so führ das zu einer Öffnung der AMPA-Rezeptorkanäle. Dies sind für Natrium durchlässige Kanäle. Einströmende Natrium-Ionen depolarisieren dann die postsynaptische Membran. An der Postsynapse gibt es aber noch weitere Rezeptoren: Die NMDA-Rezeptorkanäle. Wird an der Postsynapse hochfrequent und wiederholt depolarisiert oder werden gleichzeitig mehrere Synapsen depolarisiert, so werden die Magnesium-Ionen aus den NMDA-Rezeptoren entfernt und diese Kanäle öffnen sich. Dies hat zur Folge, dass neben den Natrium-Ionen auch Calcium-Ionen in die Postsynapse einströmen. Diese aktivieren dann Enzyme, welche die AMPA-Rezeptoren phosphorylieren. Die Modifizierbarkeit der Übertragungsstärke an Synapsen wird von vielen Forschern derzeit als die Grundlage des Lernens angesehen. Synaptische Plastizität beschreibt die Fähigkeit von Synapsen, ihre Stärke als Antwort auf anhaltende Veränderungen in der neuronalen Aktivität zu modifizieren.
Calcium-Signale in Neuronen: Übertragung und Plastizität
Calcium-Signale sind von großer Bedeutung für die Funktion von Neuronen. Sie beeinflussen sowohl die Übertragung von Informationen als auch die Plastizität des Gehirns. Calcium gelangt durch spannungsabhängige Calciumkanäle in die Zelle, wenn ein Aktionspotenzial die Zelle erreicht.
Rolle von Calcium-Signalen im Nervensystem
Calcium-Signale übernehmen im Nervensystem zahlreiche Aufgaben. Neuronen nutzen Calcium-Ionen sowohl zur Signalübertragung als auch zur Regulierung zellulärer Prozesse. Sobald Calcium in das Neuron eintritt, initiiert es viele wichtige Funktionen:
- Freisetzung von Neurotransmittern an den Synapsen
- Modulation von Ionenkanälen
- Aktivierung von Genen für synaptische Plastizität
- Regulierung des neuronalen Zytoskeletts
Diese Funktionen sind entscheidend für die synaptische Übertragung sowie für die Langzeitpotenzierung, welche die Grundlage für Lernen und Gedächtnis bildet. Ein Beispiel für die Rolle von Calcium im Nervensystem ist die synaptische Stärkung durch die Einbeziehung neuer synaptischer Verbindungen, ein Prozess, der von der Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration abhängt.
Lesen Sie auch: Das ZNS im Detail erklärt
Auswirkungen von Calcium-Signalen auf neuronale Aktivität
Calcium-Signale beeinflussen die neuronale Aktivität auf vielfältige Weise und sind entscheidend für das Verständnis der neuronalen Funktion. Durch die Regulation der Calciumkonzentrationen innerhalb von Neuronen wird die Effizienz der Aktionspotentialausbreitung verändert.
Die Hauptauswirkungen sind:
- Steigerung der neuronalen Feuerfrequenz durch Aktivierung spannungsabhängiger Ionenkanäle
- Regulierung der Freisetzung von Vesikeln an chemischen Synapsen
- Modulation der neuronalen Erregbarkeit durch Veränderungen im Calciumgehalt
- Beeinflussung der Ca2+-abhängigen Proteinkinasen, die Signaltransduktionswege steuern
Durch diese Mechanismen tragen Calcium-Signale zur Verschaltung und Verarbeitung von Informationen im Gehirn bei. Ein praktisches Beispiel zeigt sich in der Neurotransmitterfreisetzung: Eine Erhöhung des Calciumspiegels an der synaptischen Endigung führt zur Exozytose der Neurotransmittervesikel, wodurch das Signal an das nächste Neuron weitergeleitet wird.
Calcium-Signale in Muskelzellen: Kontraktion und mehr
Calcium-Signale nehmen in Muskelzellen eine zentrale Rolle ein, da sie die Muskelkontraktion und viele weitere Prozesse direkt beeinflussen. Muskelzellen sind auf präzise Calcium-Signale angewiesen, um effizient zu funktionieren und Bewegungen zu ermöglichen.
Wie beeinflussen Calcium-Signale die Muskelfunktion?
Calcium-Signale sind entscheidend für die Initiierung und Regulation der Muskelkontraktion. Sie sorgen für die Interaktion zwischen den Proteinen Aktin und Myosin innerhalb der Muskelfasern.
Prozesse, die von Calcium-Signalen gesteuert werden, umfassen:
- Freisetzung von Calcium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum
- Interaktion von Calcium mit dem Protein Troponin
- Aktivierung der Myosin-ATPase zur Energieumsetzung
Wenn Calcium in der Muskelzelle freigesetzt wird, bindet es an Troponin, wodurch die Konfiguration der Troponin-Komplexe verändert wird. Dies ermöglicht die Bindung von Myosin an Aktin und führt zur Muskelkontraktion.
Neue Erkenntnisse über Calcium-Pumpen
Eine neue Studie von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Universität des Saarlandes und der Universität Freiburg wurde jetzt in Nature Communications veröffentlicht. Das Bemerkenswerte an dieser Entdeckung: „Diese sogenannten Plasmamembran-Calcium-ATPasen (kurz „PMCA“) arbeiten nicht etwa, wie lange geglaubt, mit 100 Hertz, also mit 100 Zyklen pro Sekunde, sondern im hohen Kilohertz-Bereich: Das heißt, sie pumpen 10.000 oder mehr Calcium-Ionen pro Sekunde aus der Zelle heraus und arbeiten damit mehr als 100-mal schneller als bisher angenommen. So sind sie in der Lage, die Calcium-Konzentrationen im Zellinneren präzise und schnell zu regulieren“, legt Heiko Rieger dar. Diese Erkenntnis widerlege bisherige wissenschaftliche Annahmen und habe sich aus einer Pionierleistung der Freiburger Kollegen ergeben: „Ihnen ist es nämlich zum ersten Mal gelungen, die Arbeit der PMCAs in voll funktionsfähigem Zustand zu messen.“ Dabei wirken die PMCA-Pumpen mit dem Membranlipid PtdIns(4,5)P2 zusammen. Die so entstehenden sogenannten PMCA2-Neuroplastin-Komplexe erlauben unter anderem die schnelle Bindung und Abgabe der Calcium-Ionen und ermöglichen so die außergewöhnlich hohe Pumpleistung. Ohne diese Lipidbindung verlangsamt sich der Transport massiv. Für seine funktionellen Experimente nutzte das Freiburger Team ultraschnelle Sensoren (und zwar Calcium-aktivierte Kaliumkanäle), die Änderungen der Kalziumkonzentration im Bereich von Millisekunden sichtbar machen. Zusammen mit den durch Elektronenmikroskopie ermittelten Dichten der Pumpenkomplexe in den Zellmembranen (rund 55 Komplexe pro Quadratmikrometer) konnten die Forscherinnen und Forscher mithilfe eines mathematischen Modells von Professor Heiko Rieger erstmals zuverlässig die Transportgeschwindigkeit der PMCA-Pumpen berechnen.
Klinische Relevanz und zukünftige Forschung
Die gewonnenen Einblicke in die entscheidenden Funktionsmechanismen ultraschneller Calcium-Pumpen eröffnen neue Perspektiven für das Verständnis neuronaler Erkrankungen. Eine Vielzahl neurodegenerativer Erkrankungen, wie die Alzheimer-Krankheit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Diabetes, werden mit Störungen des intrazellulären Calcium-Spiegels in Verbindung gebracht. Insofern könnten die Forschungsergebnisse neue Angriffspunkte für Wirkstoffe schaffen, die gezielt in Calcium-regulierte Signalwege eingreifen.