Die Parkinson-Krankheit, auch bekannt als Schüttellähmung, ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen des Nervensystems. Weltweit sind etwa 4,1 Millionen Menschen betroffen, allein in Deutschland leben über 300.000 Patienten. Typische Symptome sind verlangsamte Bewegungen, Muskelstarre, Zittern und eine gebeugte Körperhaltung. Die Forschung konzentriert sich darauf, die Mechanismen zu verstehen, die zum Verlust von Dopamin produzierenden Nervenzellen führen. Jüngste Fortschritte deuten auf eine wichtige Rolle des Immunsystems bei der Entstehung und dem Verlauf der Parkinson-Krankheit hin.
Die Rolle des Immunsystems bei Morbus Parkinson
Lange Zeit galt Morbus Parkinson als eine reine Erkrankung des Nervensystems, bei der Dopamin produzierende Nervenzellen im Gehirn absterben. Neuere Forschungsergebnisse deuten jedoch auf eine komplexere Pathogenese hin, bei der das Immunsystem eine entscheidende Rolle spielt.
T-Zellen im Fokus der Forschung
Eine verblüffende Beobachtung des FAU-Teams um Dr. Annika Sommer, Dr. Iryna Prots und Prof. Dr. Beate Winner war, dass sich im Mittelhirn von Parkinsonpatienten ungewöhnlich viele T-Zellen fanden. Diese Zellen sind normalerweise im Gehirn bei Erkrankungen zu finden, bei denen das Immunsystem das Hirn angreift.
Um die Rolle dieser T-Zellen genauer zu untersuchen, entwickelten die Forscher eine ungewöhnliche Zellkultur aus menschlichen Zellen. Dazu entnahmen sie betroffenen Patienten sowie gesunden Testpersonen eine kleine Hautprobe. Diese Hautzellen wurden dann in Stammzellen umgewandelt, die sich zu jedem beliebigen Zelltyp entwickeln können. Das Forschungsteam differenzierte diese Zellen weiter zu patienteneigenen Mittelhirnnervenzellen und brachte diese mit frischen T-Zellen desselben Patienten in Kontakt. Das Ergebnis: Die Abwehrzellen von Parkinsonpatienten töteten eine große Anzahl ihrer Nervenzellen, dies war jedoch nicht bei den gesunden Testpersonen nachweisbar.
„Mit unseren Untersuchungen ist es uns gelungen, klar nachzuweisen, dass und auch wie T-Zellen an der Entstehung des Parkinsonsyndroms beteiligt sind“, erklärt Prof. Dr. Beate Winner.
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Autoantikörper gegen neuronale Strukturen
Neben den T-Zellen rücken auch Autoantikörper immer mehr in den Fokus der Parkinson-Forschung. Autoantikörper sind Antikörper, die fälschlicherweise körpereigene Strukturen angreifen.
Ein Beispiel hierfür ist die Forschung von Prof. Dr. Kathrin Doppler am Universitätsklinikum Würzburg (UKW). Sie beschäftigt sich seit Jahren mit dem Dialog zwischen Immun- und Nervensystem, insbesondere bei Polyneuropathien, bei denen das fehlgeleitete Immunsystem das periphere Nervensystem angreift. Gemeinsam mit Claudia Sommer und Luise Appeltshauser entdeckte Kathrin Doppler vor neun Jahren den Antikörper Anti-Caspr1, der an der Entstehung bestimmter Formen von Immunneuropathien beteiligt ist. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Caspr1 war der Aufbau der Ranvierschen Schnürringe zerstört und die Nervenleitung stark beeinträchtigt. Inzwischen wurden die Immunneuropathien mit Schnürringantikörper als eigenständige Erkrankung, die sogenannte autoimmune Nodopathie, definiert.
Auch Prof. Dr. Ip konnte belegen, dass bei der Parkinson-Krankheit bestimmte Immunzellpopulationen im Gehirn vermehrt und aktiviert sind, insbesondere T-Zellen und Mikrogliazellen. In weiteren Studien verdeutlichte der Neurologe mit seinem Team die Beteiligung des Proteins Alpha-Synuclein (αSyn), das in Nervenzellen vorkommt.
GBA-Mutationen und das Komplementsystem
Heterozygote Mutationen im Gen β-glucocerebrosidase (GBA) wurden als einer der stärksten Risikofaktoren für Morbus Parkinson identifiziert. Homozygote Mutationen im GBA-Gen sind die Ursache der am häufigsten vorkommenden lysosomalen Speicherkrankheit Morbus Gaucher. Bei Patienten mit Morbus Gaucher wurden Autoantikörper gegen GC detektiert, die GC-spezifische Immunkomplexe bilden. Diese Komplexe aktivierten das Komplement-System und führten zur Generierung des Komplement-Spaltprodukts C5a sowie die daraus resultierende Aktivierung des C5a Rezeptors 1 (C5aR1).
Die Hypothese ist, dass die reduzierte Aktivität der Glucocerebrosidase zu einer Aktivierung des Komplement-Systems und einer daraus entstehenden Aktivierung der Mikroglia in dem Gehirn von Patienten mit GBA-assoziiertem Morbus Parkinson führt. Um diese Hypothese zu überprüfen, wird die Expression der Komplementfaktoren C3, C5 und ihrer Spaltfragmente, C3a und C5a, in postmortalen Gehirnproben sowie Liquorproben von Patienten mit GBA-Mutationen bestimmt. Darüber hinaus wird als Krankheitsmodell eine Neuronen/Mikroglia-Kokultur aus patienteneigenen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) generiert.
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Biomarker-Forschung und Früherkennung
Ein wichtiger Fokus der Parkinson-Forschung liegt auf der Identifizierung und Validierung neuer Biomarker. Diese können generell klinisch- oder labor-basiert sein und sollen eine präzisere Vorhersage der Krankheitsentstehung und des Krankheitsverlaufs ermöglichen. Bestimmte Biomarker können sich in Körperflüssigkeiten wie Blut, Liquor oder Gewebeproben nachweisen lassen und Aufschluss über pathophysiologische Prozesse geben, die mit der Entstehung und Progression der Parkinson-Krankheit zusammenhängen.
Alpha-Synuclein im Fokus
Bei Parkinson verklumpt im Gehirn das Protein Alpha-Synuclein und lagert sich ab. Das führt zu einer Fehlfunktion und zum Tod der Nervenzellen. Bisher konnte das verklumpte Eiweiß zu Lebzeiten nicht nachgewiesen werden.
Erstmals lässt sich das fehlgefaltete Protein Alpha-Synuclein im Gehirnwasser von Menschen mit Parkinson nachweisen, schon vor Ausbruch der motorischen Symptome. Der neue Test könnte eine frühe und genaue Diagnose und Behandlung der Erkrankung ermöglichen, bevor das Gehirn zu stark geschädigt ist, so das Fazit einer im Mai 2023 im Fachmagazin „The Lancet Neurology“ veröffentlichten Studie.
In der Studie wurden mit dem neuen Verfahren insgesamt 1123 Menschen mit diagnostizierter Parkinson-Erkrankung, häufigen Vorstadien der Erkrankung und gesunde Personen untersucht. Über alle untersuchten Gruppen hinweg fand der Test das fehlgefaltete Protein bei 88 Prozent.
Interessanterweise zeigen sich dabei im Hirnwasser bei Parkinson-Patient:innen mit genetischen Veränderungen je nach betroffenem Gen ganz unterschiedliche Profile. So wiesen in einer Studie des an der Methodenentwicklung beteiligten Tübinger Forschungsteams 93 % der Parkinson-Patient:innen mit Mutationen im GBA-Gen ein klares Alpha-Synuclein-Profil auf, während dies in nur 78 % der Patient:innen mit Mutation im LRRK2-Gen zu finden war und Patient:innen mit zwei Mutationen in den Genen Parkin oder PINK1 gar kein fehlgefaltetes Alpha-Synuclein im Nervenwasser aufwiesen.
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Somit eignet sich die (Nervenwasser-)Analyse mit diesem neuen SAA zur Identifizierung von Patient:innen mit fehlgefaltetem Alpha-Synuclein. „Da es derzeit tatsächlich erste Studien mit Impfungen gegen fehlgefaltete Formen des Alpha-Synucleins gibt, ist es wichtig vorherzusagen, bei welchen Patient:innen fehlgefaltetes Alpha-Synuclein vorliegt, welches das Fortschreiten der Erkrankung treibt“, so Dr. Kathrin Brockmann.
Digitale Phänotypisierung
Die Diagnose und Behandlung der Parkinson-Krankheit wird durch das Fehlen eines zuverlässigen und objektiven Stufensystems erschwert. Ein digitaler Phänotypisierungsansatz, der strukturelle und funktionelle Connectom-Daten nutzt, könnte hier Abhilfe schaffen. Er könnte stadienspezifische Netzwerk-Biomarker identifizieren, subjektive klinische Bewertungen ersetzen und die Genauigkeit von Diagnose und Prognose verbessern. Zudem könnte er mechanistische Einblicke liefern, um gezielte und präzise Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Therapieansätze und Immunmodulation
Obwohl noch viele Fragen offen sind, lassen die aktuellen Forschungsansätze auf neue Therapieoptionen hoffen, die über die reine Symptombehandlung hinausgehen. Ein vielversprechender Ansatz ist die Immunmodulation, also die gezielte Beeinflussung des Immunsystems, um die schädlichen Autoimmunprozesse zu unterdrücken.
Zellbasierte Therapieansätze
Zellbasierte Therapieansätze, insbesondere die Anwendung von Chimären-Antigen-Rezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) und indirekte durch bispezifischen Antikörpern, sind ein neues Verfahren zur Behandlung neuroimmunologischer Erkrankungen. CAR-T-Zellen sind genetisch modifizierte T-Lymphozyten, die mit einem synthetischen Rezeptor ausgestattet sind. Dieser Rezeptor ermöglicht es den T-Zellen, spezifische Antigene auf Zielzellen zu erkennen und zu eliminieren, die bei herkömmlichen Immuntherapien möglicherweise unerkannt bleiben.
Neben CAR-T-Zellen stellen bispezifische Antikörper (BiTEs, bispecific T-cell engagers) einen weiteren innovativen Ansatz in der Behandlung neuroimmunologischer Erkrankungen dar. Sie verbinden gleichzeitig eine Bindungsstelle für ein krankheitsrelevantes Zielantigen mit einer Bindungsstelle für den CD3-Rezeptor auf T-Zellen. Dadurch werden patienteneigene T-Zellen unmittelbar und ohne genetische Modifikation zur gezielten Lyse autoreaktiver B-Zellen rekrutiert.
Tiefe Hirnstimulation (THS)
Anhand der gezielten Modulation dysfunktionaler Hirnschaltkreise hat sich die tiefe Hirnstimulation (THS) als effektiver symptomatischer Therapieansatz bei der Parkinson-Erkrankung etabliert. Allerdings profitieren nicht alle Betroffenen gleichermaßen von der Behandlung, was mitunter auf individuelle Unterschiede im Symptommuster über Patient:innen hinweg zurückzuführen ist. Daher ist anzunehmen, dass eine optimierte Therapie die personalisierte Modulation verschiedener Symptomnetzwerke erfordert, anstelle einer einheitlichen Zielkoordinate für alle Patient:innen.
Weitere Forschungsansätze
Die Forschungsgruppe um Prof. Andrea Kühn nimmt Bewegungsstörungen ins Visier - mit besonderem Fokus auf die Parkinson-Erkrankung. Die Wissenschaftler*innen messen die Hirnströme von Parkinson-Erkrankten und identifizieren die Muster, mit denen ihr Gehirn „funkt“.
Das NeuroCure-Team um Prof. Harald Prüß erforscht Hirnerkrankungen, die durch Auto-Antikörper verursacht werden. Ein typisches Beispiel ist die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Dabei greift das Immunsystem ein wichtiges Protein im Gehirn an, den NMDA-Rezeptor, der für die Signalübertragung zuständig ist.
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