In den letzten Jahren hat die geschlechtsspezifische Medizin in der Humanmedizin immer mehr Aufmerksamkeit erlangt und wird in allen Fachrichtungen wichtiger, so auch in der Neurologie. Hier liegen bereits einige Studien zu verschiedenen Krankheitsbildern vor, die zeigen, dass erhebliche Unterschiede zwischen Männern und Frauen hinsichtlich der Entstehung, Form und Behandlung der jeweiligen Erkrankung sowie dem Umgang mit diesen bestehen. Es existieren bereits einige Ergebnisse zum Thema Epilepsie, die diese Unterschiede beleuchten.
Einführung in die Epilepsie
Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende epileptische Anfälle gekennzeichnet ist. Sie betrifft Menschen aller Altersgruppen, Geschlechter, Rassen und ethnischer Herkunft. Weltweit sind etwa 50 Millionen Menschen von Epilepsie betroffen, wobei 80 % der Fälle in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen auftreten. Die Ursachen der Epilepsie können vielfältig sein und reichen von genetischen Faktoren über strukturelle Hirnschäden bis hin zu Infektionen und Stoffwechselstörungen. In vielen Fällen bleibt die genaue Ursache jedoch unklar.
Epileptische Anfälle können sich in verschiedenen Formen manifestieren, je nachdem, welche Bereiche des Gehirns betroffen sind. Diese Anfälle betreffen nur einen Teil des Gehirns und können in fokale Anfälle mit ungestörtem Bewusstsein und fokale Anfälle mit beeinträchtigtem Bewusstsein unterteilt werden. Tonic-Clonic-Anfälle: Diese Anfälle sind die bekanntesten und bestehen aus zwei Phasen. Zunächst kommt es zu einer tonischen Phase, in der der Körper versteift, gefolgt von einer klonischen Phase, in der der Körper zu zucken beginnt.
Epidemiologische Unterschiede
Epilepsie ist eine häufige neurologische Erkrankung, die allein in Deutschland etwa eine halbe Million Menschen betrifft. Prävalenz und Inzidenz der Erkrankung sind im fortgeschrittenen Alter höher als in jungen Jahren. Gleichzeitig sind im fortgeschrittenen Lebensalter diagnostische und therapeutische Unterschiede zu beachten. Die Relevanz der Kenntnis um diese Unterschiede nimmt mit der Bevölkerungsentwicklung und dem Trend alternder Gesellschaften weiter zu.
Die Punktprävalenz der aktiven Epilepsien liegt bei ca. 6,4/1000 (95 % CI 5,6-7,3) und unterscheidet sich nach Herkunftsland, Alter und Geschlecht mitunter erheblich. Bei einem Anteil von 0,6 % der Bevölkerung (6/1000) leiden in Deutschland etwa 500.000 Menschen (von 83 Mio., Stand 2021) an einer Epilepsie. In Europa lag die Prävalenz bei Erwachsenen zwischen 20 und 64 Jahren bei etwa 5,3 bis 6,3/1000 (1,9 Mio.) und im Vergleich dazu bei Kindern und Jugendlichen im Bereich von 3,2 bis 5,1/1000 (0,9 Mio.). Bei älteren Menschen gehen die Angaben zur Prävalenz weiter auseinander (3,0 bis 7,6/1000; 0,6 Mio. bei den über 65-Jährigen).
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Insgesamt zeigt die Mehrheit der Studien eine etwas höhere Inzidenzrate für Epilepsien bei Männern. Der Unterschied wird meist durch die höhere Inzidenz von Schlaganfällen, Traumata und der unterschiedlichen Prävalenz der häufigsten Risikofaktoren zwischen Männern und Frauen erklärt, und das, obwohl der Frauenanteil ab 65 Jahren 2019 mit 10,2 Mio. bei 56 % lag (vgl. Männer 7,9 Mio., 44 %).
Akut symptomatische Anfälle sind besonders im ersten Lebensjahr und im höheren Lebensalter häufig. Die Inzidenz eines akut symptomatischen Anfalls liegt im Median bei ca. 30-40/100.000/Jahr. Sie nimmt mit dem Alter zu und ist für Männer (52,0/100.000 PJ) höher als für Frauen (29,5/100.000 PJ).
Unterschiede in der Anfallssymptomatik und Behandlung
Eine retrospektive Kohortenstudie mit 779 Patienten, die zwischen 2011 und 2023 am Universitätsklinikum Marburg wegen eines Status epilepticus (SE) behandelt wurden, zeigte folgende Ergebnisse: Frauen waren bei Ausbruch des SE signifikant älter und litten häufiger unter einem nicht-konvulsiven oder de novo SE, während Männer häufiger an einer vorbestehenden Epilepsie litten und Antiepileptika (ASM) oder präklinische Benzodiazepine erhielten. Die stationäre Behandlung entsprach bei beiden Geschlechtern weitgehend den Leitlinien, obwohl Frauen häufiger Lorazepam erhielten und sich mehr diagnostischen Verfahren (EEG, MRT) unterzogen.
Die SE-Symptomatik, die präklinische Behandlung und die Ergebnisse unterscheiden sich erheblich zwischen den Geschlechtern, während die stationäre Behandlung vergleichbar zu sein scheint.
Hormonelle Einflüsse und Sexualfunktion
Hormonstörungen sind relativ häufig bei Frauen und Männern mit Epilepsie. Diese manifestieren sich bei Frauen als Zyklusstörungen, Hirsutismus und Infertilität und als Libidoverlust, Impotenz und Infertilität bei Männern. Genaue Pathomechanismen von Sexualhormonstörungen sind nur unvollständig geklärt. Infrage kommen sowohl Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse (HPA) durch epileptische Anfälle oder temporolimbische Entladungen, als auch Einflüsse der Antiepileptika auf den Steroidhormonstoffwechsel.
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Antikonvulsiva haben vielfältigen Einfluss auf den Metabolismus von Sexualhormonen. So konnte unter einer Therapie mit enzyminduzierenden Antiepileptika (EIA) wie Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin ein Anstieg von SHBG (Sex-Hormon-Bindungs-Globulin)-Konzentrationen bei Frauen und Männern mit Epilepsie beobachtet werden. Über die Zeit führt dieser SHBG-Anstieg im Serum über vermehrte Proteinbindung zu einer Verminderung des bioaktiven Testosterons (BAT) und Östradiols, indem die Serumkonzentrationen der freien, wirksamen Sexualsteroide gesenkt wird, was zu einer verminderten Potenz bei Männern und Menstruationsstörungen bei Frauen führen kann und damit die Fertilität reduziert.
Mehr als ein Drittel der Zyklen bei Frauen mit einer fokalen Epilepsie sind anovulatorisch, bei Kontrollen sind diese nur bei 8-10 %. Darüber hinaus finden sich gehäuft metabolische und endokrine Funktionsstörungen wie das PCO-Syndrom, Hyperandrogenämie, Gewichtszunahme und Insulinresistenz mit einem potenziellen Einfluss auf die ovarielle Funktion.
Verminderte Libido oder Potenz tritt beinahe bei 20 % der Männer mit Epilepsie in strukturierten und unstrukturierten Fragebögen-Studien auf. Untersuchungen des bioverfügbaren Testosterons (BAT) zeigen, dass ein Hypogonadismus in etwa bei einem Drittel der Männern mit Temporallappenepilepsie auftreten kann. BAT vermindert sich altersabhängig bei Männer mit Epilepsie rascher als bei Kontrollen.
Einige, aber nicht alle Studien haben eine signifikante Beziehung zwischen vermindertem Serum-BAT und sexueller Dysfunktion gezeigt. Männer mit Epilepsie zeigen bei niedrig - normalen BAT-Spiegeln ein Vorhandensein einer sexuellen Dysfunktion, welche bei Männern der Allgemeinbevölkerung sich nicht klinisch manifestiert.
Enzym induzierende AEDs können die gonadale Testosteronsynthese direkt unterdrücken, die Testosteronbindung durch Induktion der Sexhormonbindungsglobulin (SHBG)-Synthese erhöhen und Serumöstradiolspiegel in absoluter oder relativer Hinsicht erhöhen.
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In einem Vergleich der sexuell/reproduktiven Funktion und reproduktiven Hormonspiegel bei 85 Männern mit Epilepsie, die unterschiedliche AEDs einnahmen (25 Carbamazepin [CBZ], 25 Phenytoin [PHT], 25 Lamotrigin [LTG] und 10 unbehandelt in den mindestens letzten 6 Monaten [keine AED]) und 25 Kontrollen fanden Herzog et al., dass sexuelle Funktionscores („S-scores“), Hormonspiegel (bioaktives Testosteron, Östradiol), Hormonverhältnisse (bioaktives Testosteron/bioaktives Östradiol) und gonadale Effizienz (bioaktives Testosteron/luteinisierendes Hormon) signifikant höher als bei den Kontrollen und in der LTG-behandelten Gruppe als in der CBZ- und PHT-behandelten Gruppe waren. Das Sexhormonbindungsglobulin war signifikant höher in der CBZ- und PHT-Gruppe als in allen anderen Gruppen.
Frauen und Epilepsie: Besondere Aspekte
Vor und in der Schwangerschaft müssen bei der medikamentösen Therapie der Epilepsien Risiken für den Fötus durch die Therapie und Anfälle berücksichtigt werden. Etwa die Hälfte der Erkrankten ist weiblich; davon befinden sich etwa 1/3 im fertilen Alter (FIFA = Frauen im fertilen Alter). Auch bei Mädchen vor der Menarche muss aufgrund der Chronizität der Erkrankung beziehungsweise der Notwendigkeit einer langfristigen Therapie die spätere fertile Phase antizipiert werden.
Für Frauen im fertilen Alter gelten dieselben Therapieziele, wobei in der Schwangerschaft Risiken für den Fötus durch die Therapie einerseits und Anfälle andererseits berücksichtigt werden müssen. Die Abwägung dieser Risiken wird insbesondere durch das für viele ASM ungeklärte Teratogenitätsrisiko erschwert.
Menschen mit Epilepsie haben weniger Nachwuchs als Menschen ohne Epilepsie, primär wegen Komorbiditäten und psychosozialen Barrieren der Partnerfindung. Hormonelle Störungen, die sich auf die Fertilität bei Frauen auswirken könnten, spielen eine untergeordnete Rolle. Da die Planung einer Schwangerschaft für Frauen mit Epilepsie besonders wichtig ist, gehört das Thema Verhütung in jedes Beratungsgespräch, wobei orale Kontrazeptiva (OK) nach wie vor die populärste Verhütungsmethode sind.
Aufgrund von Interaktionen können einige ASM zu einer Beeinträchtigung des kontrazeptiven Schutzes eines OK führen. Umgekehrt können OK die Serumkonzentrationen von ASM beeinträchtigen. Dies ist insbesondere für Lamotrigin relevant, dessen Serumspiegel durch ein OK auf etwa die Hälfte abfällt beziehungsweise umgekehrt auch ansteigt, wenn ein OK pausiert oder abgesetzt wird.
Als bevorzugte und von Einnahmefehlern unabhängige Verhütungsmethode bei Frauen mit Epilepsie werden heute Intrauterinpessare empfohlen.
Aktuelle Studienberichte und Informationen zu Fehlbildungsraten sind auf www.eurap.de zu finden. Gegenüber der Allgemeinbevölkerung mit einer Prävalenz von 2-3 % struktureller Fehlbildungen ist das Risiko bei ASM-exponierten Kindern epilepsiekranker Mütter erhöht, wobei die Fehlbildungsraten im europäschen Register seit 1988 kontinuierlich gesunken sind, von initial 6,7 % auf zuletzt 3,7 % (2022) Fehlbildungen nach Monotherapieexposition. Diese erfreuliche Entwicklung ist dem zunehmenden Einsatz neuer Substanzen mit geringem Fehlbildungsrisiko zu verdanken.
Neben strukturellen Fehlbildungen ist auch ein kognitives und psychiatrisches Teratogenitätsrisiko zu berücksichtigen. Mehrere Studien konnten zeigen, dass nach Valproat-Exposition in der Schwangerschaft Störungen der Intelligenz- und Sprachentwicklung sowie Verhaltensstörungen aus dem ADHS- und aus dem autistischen Spektrum auftreten können.
Die Auflagen des Valproatvermeidungsprogramms sind komplex und fordern unter anderem die jährliche Überprüfung einer Valproatmedikation bei jeder Frau im fertilen Alter. Valproat darf bei Frauen nur dann verordnet werden, wenn es keine geeigneten Alternativen gibt.
Sichere VPA-Alternativen sind Lamotrigin und Levetiracetam, Letzteres ist aber nur als Zusatzmedikation zugelassen. Individuell sind Nebenwirkungsrisiken jenseits der Teratogenität zu berücksichtigen wie etwa Schlafstörungen bei Lamotrigin und Depressionen bei Levetiracetam. Umso wichtiger ist es, dass sowohl erwachsene Patientinnen als auch jüngere Mädchen nicht primär auf Valproat eingestellt werden, sondern erst dann, wenn andere geeignete Substanzen nicht wirksam oder verträglich waren.
Auch bei Männern wird eine potenzielle Teratogenität von Valproat diskutiert. Die EMA prüft aktuell skandinavische Registerdaten, die auf ein erhöhtes Risiko für Entwicklungsstörungen, unter anderem für Autismus, bei Nachkommen VPA-exponierter Männer hinweisen.
Psychosoziale Aspekte und Lebensqualität
Neben den rein medizinischen Aspekten kann eine Epilepsie Auswirkung auf viele andere Lebensbereiche einer Patientin oder eines Patienten haben, beispielsweise auf die Kraftfahrzeug-Fahrtüchtigkeit, das Berufsleben oder die Familienplanung. Hierzu beraten wir unsere Patientinnen und Patienten gerne umfassend.
Beschäftigt man sich intensiver mit diesem Thema, so finden sich zum Teil deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede. Nicht alle Anfalls- bzw. Epilepsieformen treten bei Frauen und Männern gleich häufig auf. So findet sich das West-Syndrom, die Rolando-Epilepsie und auch die Aufwach-Grand mal-Epilepsie etwas öfter bei Männern (bzw. Jungen) als bei Frauen (bzw. Mädchen). Die sogenannten "Gelegenheitsanfälle" treten bei Männern in der zweiten Lebenshälfte sogar doppelt so häufig wie bei Frauen auf.
Obgleich heutzutage viele Frauen berufstätig sind, tragen in vielen Familien mit Kindern die Männer die alleinige Verantwortung, für den Lebensunterhalt aufzukommen. Eine Epilepsieerkrankung mit negativen Auswirkungen auf die Arbeitsfähigkeit oder eine Aufhebung der Kraftfahrtauglichkeit können bezüglich der sozialen Situation sehr einschneidende Folgen haben.
Therapieansätze und Medikamentenauswahl
Die Einnahme von Antiepileptika stellt nach wie vor die wichtigste Therapie bei Patienten mit einer Epilepsie dar. Von den ca. 20 am häufigsten verwendeten Substanzen ist die Hälfte erst in den letzten 10 Jahren zugelassen worden. Diese neuen Antiepileptika sind zwar oft besser verträglich als die älteren, das "ideale" Antiepileptikum gibt es jedoch nicht.
Entscheidend für den Beginn einer solchen Therapie ist das Risiko, weitere Anfälle zu erleiden. Grundsätzlich ist dieses Risiko nach zwei Anfällen ohne spezifische Auslöser erhöht, daher sollte in diesem Fall eine Pharmakotherapie begonnen werden. Bei manchen Patienten kann aber auch nach nur einem Anfall eine medikamentöse Behandlung notwendig sein. Hier ist die Ursache der Epilepsie von entscheidender Bedeutung.
Wie verschiedene Studien gezeigt haben, bestehen in Hinblick auf den Einfluss der Antiepileptika auf das Cytochrom P450-Enzymsystem und damit letztendlich hinsichtlich des Einflusses auf die Sexualfunktion des Mannes, deutliche Unterschiede. Ältere enzyminduzierende Antiepileptika, wie zum Beispiel Carbamazepin, können zu den genannten Veränderungen führen. Anders verhält es sich bei Oxcarbazepin, einem Antiepileptikum aus der Gruppe der neuen Antiepileptika, die das Enzymsystem der Leber kaum bzw. gar nicht beeinflussen.
Aufgrund dieser, durch Studien erworbenen Erkenntnisse, sollte bei der Auswahl des Antiepileptikums zur Behandlung männlicher Epilepsie-Patienten nicht nur die Reduktion der Anfallshäufigkeit berücksichtigt werden, sondern auch darauf geachtet werden, dass durch die Medikation das Gleichgewicht der Sexualhormone und damit die Sexualfunktionen des Mannes nicht beeinträchtigt werden.