Glioblastome sind die häufigsten und aggressivsten primären Hirntumoren. Die Standardtherapie umfasst Operation, Chemoradiotherapie mit Temozolomid und Bestrahlung. Da Glioblastome den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) überexprimieren, wurde der Angiogenesehemmer Bevacizumab in der Erstlinientherapie zusätzlich zum Standard klinisch untersucht. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von Bevacizumab (Avastin) in der Therapie von Glioblastomen, wobei sowohl die potenziellen Vorteile als auch die Einschränkungen und kontroversen Aspekte dieser Behandlungsmethode betrachtet werden.
Standardtherapie und die Rolle von Bevacizumab
Die derzeitige Standardtherapie für Glioblastome besteht aus einer Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie mit Temozolomid. Trotz dieser aggressiven Behandlung entwickelt sich bei vielen Patienten ein Rezidiv. Die Heilungschancen sind gering, und die Lebenserwartung ist oft deutlich reduziert.
Aufgrund der Überexpression von VEGF-A in Glioblastomen wurde der Angiogenesehemmer Bevacizumab in der Erstlinientherapie zusätzlich zum Standard untersucht. Bevacizumab zielt darauf ab, die Bildung neuer Blutgefäße zu verhindern, die für das Wachstum und die Ausbreitung des Tumors unerlässlich sind.
Klinische Studien und Ergebnisse
In der Phase-III-Studie AVAglio wurden in 23 Ländern doppelblind und placebokontrolliert Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Strahlentherapie und Temozolomid nach einer Operation oder Biopsie geprüft. Die Patienten erhielten randomisiert Bevacizumab (10 mg/kg Körpergewicht i. v. alle 2 Wochen) oder Placebo plus Strahlentherapie (2 Gy an 5 Tagen/Woche, maximal 60 Gy) und orales Temozolomid (75 mg/m2 an 5 Tagen/Woche) für 6 Wochen, gefolgt von 4 Wochen Pause. Es folgte eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab oder Placebo, jeweils plus Temozolomid (150- 200 mg/m2 an 5 Tagen der Woche) für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von Bevacizumab (15 mg/kg i. v.).
Eine weitere Studie unter der Leitung des Heidelberger Neurologen Wolfgang Wick untersuchte die Kombinationstherapie mit Lomustin und Bevacizumab bei Patienten mit Glioblastomen. Die Ergebnisse dieser Studie waren jedoch negativ: Die Kombinationstherapie verlängerte das Leben der Patienten nicht signifikant. Das mittlere Überleben in der Patientengruppe mit beiden Medikamenten betrug 9,1 Monate, während es bei den Patienten mit nur einem Medikament 8,6 Monate betrug.
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NRG Oncology/RTOG1205-Studie
Die NRG Oncology/RTOG1205-Studie untersuchte, ob eine Re-Bestrahlung in Kombination mit Bevacizumab das Gesamtüberleben (OS) und/oder progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten mit Glioblastom-Rezidiv gegenüber Bevacizumab alleine verbessert. Die Studie ergab, dass die Kombination aus Re-Bestrahlung und Bevacizumab das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern konnte. Das mediane PFS für Bevacizumab und Re-Bestrahlung betrug 7,1 Monate vs. 3,8 Monate im Bevacizumab-Arm (HR: 0,73; 95 % CI, 0,53-1,0; p = 0,05) und das PFS nach 6 Monaten lag bei 54,3 % (95 % CI, 43,5-65,1) für Bevacizumab und Re-Bestrahlung (p = 0,001) gegenüber 29,1 % für die alleinige Behandlung mit Bevacizumab (95 % CI, 19,1-39,1).
Die Studie zeigte auch, dass die Rezidivtherapie gut toleriert wurde. Die Rate von höhergradigen Toxizitäten (≥ Grad 3) nach Kombinationsbehandlung mit Re-Bestrahlung und Bevacizumab betrug 5 %; verzögerte hochgradige AE wurden nicht beschrieben.
Kontroverse um die Zulassung in Deutschland und den USA
Obwohl Bevacizumab in den USA für die Therapie des Glioblastoms zugelassen ist, ist dies in Deutschland nicht der Fall. Die Zulassung in den USA basiert auf einer nicht kontrollierten Studie, was von einigen Experten kritisiert wird. In Deutschland ist das Medikament aktuell nur in klinischen Studien oder als individueller Heilversuch verfügbar.
Die fehlende Zulassung in Deutschland beruht hauptsächlich auf den Ergebnissen klinischer Studien, die keinen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten zeigen, die mit Bevacizumab behandelt wurden. Die potenziellen Nebenwirkungen und hohen Kosten des Medikaments werden ebenfalls berücksichtigt.
Neue Therapieansätze und Forschung
Trotz der gemischten Ergebnisse in Bezug auf Bevacizumab werden weiterhin neue Therapieansätze und Forschung betrieben, um die Behandlung von Glioblastomen zu verbessern. Ein vielversprechender Ansatz ist die Kombination von Bevacizumab mit anderen Wirkstoffen oder Therapien, wie z. B. der Re-Bestrahlung.
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Forscher des Labors für Neurochirurgische Forschung in Großhadern haben einen neuen Ansatzpunkt für die Therapie gefunden, der den Signalweg um den „Apelin-Rezeptor“ im Fokus hat. Sie haben gezeigt, dass ein Apelin-F13A genanntes Mini-Protein (Peptid) den Rezeptor besetzen kann, so dass Apelin nicht mehr daran binden kann. In Studien mit Mäusen wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit Avastin und dem Apelin-F13A Peptid den Angiogenese-Signalweg unterbrechen kann, ohne dass Glioblastom-Zellen andere Hirnbereiche besiedeln.
Auswirkungen auf die Kognition
Eine Studie der Ruhr-Universität Bochum (RUB) hat untersucht, wie Bevacizumab auf Nervenzellen direkt wirkt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Bevacizumab die Funktion des Hippocampus beeinflussen kann, was zu kognitiven Einschränkungen führen könnte. Die Forscher fanden Auffälligkeiten in der neuronalen Plastizität der Zellen, den Dornenfortsätzen auf den Nervenzellen und der Art, wie die Zellen Reize übertragen.
Die PRIDE-Studie
Im Rahmen der PRIDE-Studie soll die Strahlendosis hochgesetzt werden, dabei jedoch zusätzlich zwei Mal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht werden, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Für die exakte Planung der Bestrahlung werden eine Magnetresonanz-Tomographie (MRT) des Schädels sowie eine FET-PET Untersuchung durchgeführt, die Tumore im Gehirn sichtbar machen kann. Ab März 2024 sollen insgesamt 146 Patientinnen und Patienten mit einem Glioblastom im Alter von 18 bis 70 Jahren an der Studie teilnehmen. Während der Radiochemotherapie, eine Kombination aus Strahlentherapie und Chemotherapie, die insgesamt sechs Wochen (30 Werktage) dauert, wird der Antikörper Bevacizumab zweimal im Abstand von drei Wochen verabreicht.
Soziale Aspekte und Kosten
Die Behandlung eines Glioblastoms mit Avastin wird von den behandelnden Ärzten bei der zuständigen Krankenkasse beantragt, wenn die leitliniengerechte Behandlung abgeschlossen ist und nach Radio- und Chemotherapie keine weitere Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen. Die Gabe von Avastin kostet ca. 3.000 € und ist üblicherweise alle drei Wochen zu wiederholen.
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