Das Glioblastom, der häufigste primäre Hirntumor im Erwachsenenalter, stellt trotz intensiver Forschung eine große therapeutische Herausforderung dar. Die Standardtherapie, bestehend aus maximaler chirurgischer Resektion, Strahlentherapie und adjuvanter Chemotherapie mit Temozolomid, führt im Durchschnitt zu einer Überlebenszeit von nur etwa 15 Monaten nach der Diagnose. Die Therapie des Glioblastoms ist jedoch in Bewegung, und neue Therapieoptionen werden kontinuierlich erforscht.
Glioblastom: Eine Übersicht
Glioblastome sind Gliome, primäre ZNS-Tumoren, die sich aus Zellen des Gehirns entwickeln. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) unterscheidet 130 verschiedene Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS). Ein Hauptmerkmal des Glioblastoms ist die ausgeprägte Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese), die den Tumor mit Sauerstoff und Glukose versorgen. Dieser Prozess wird hauptsächlich durch die tumorspezifische Ausschüttung von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) verursacht.
Bevacizumab: Ein Angiogenesehemmer im Fokus
Bevacizumab (Avastin®) ist ein Angiogenesehemmer, ein humanisierter Antikörper, der spezifisch die Bioeffekte von VEGF blockiert. Durch die Hemmung der VEGF-vermittelten Angiogenese soll das Tumorwachstum reduziert werden. Aufgrund seiner gezielten Wirkung auf die Tumorgefäße wurde Bevacizumab intensiv in der Glioblastomtherapie untersucht.
Studien zur Wirksamkeit von Bevacizumab bei neu diagnostiziertem Glioblastom
In mehreren Phase-III-Studien, darunter AVAglio und GLARIUS, wurde die Wirksamkeit von Bevacizumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien wurden auf dem amerikanischen Krebskongress in Chicago vorgestellt und deuten darauf hin, dass Bevacizumab eine wichtige neue Therapieoption in der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom darstellen könnte. Insbesondere Patienten mit negativem Methylierungsstatus scheinen von der Behandlung mit Bevacizumab zu profitieren.
Die AVAglio-Studie, eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Strahlentherapie und Temozolomid nach Operation oder Biopsie. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Bevacizumab oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie. Ein Ziel der Studie war die Verlängerung der progressionsfreien Phase (PFS). Die endgültigen Daten für das Gesamtüberleben wurden für 2013 erwartet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Therapie-Kombination mit dem Angiogenese-Hemmer bei Patienten mit dem besonders schweren und aggressiven Hirntumor zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit ohne Fortschreiten der Erkrankung führen konnte.
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Bevacizumab in der Rezidivtherapie des Glioblastoms
Bevacizumab hat sich auch in der Behandlung des rezidivierenden Glioblastoms als wirksam erwiesen. Eine 2017 im New England Journal of Medicine veröffentlichte Phase-III-Studie (Wick et al., NEJM 2017, 377:1954-63) untersuchte die Wirksamkeit von Bevacizumab in der Rezidivtherapie. Auf der Grundlage dieser Studie erteilte die Food and Drug Administration (FDA) die Vollzulassung für die Behandlung des rezidivierenden Glioblastoms.
Re-Bestrahlung in Kombination mit Bevacizumab
Eine weitere vielversprechende Strategie ist die Kombination von Re-Bestrahlung mit Bevacizumab bei Glioblastom-Rezidiven. Die NRG Oncology/RTOG1205-Studie, eine prospektive Phase-2-Studie, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombination im Vergleich zu Bevacizumab allein.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination aus Re-Bestrahlung und Bevacizumab das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant verlängern konnte (7,1 Monate vs. 3,8 Monate im Bevacizumab-Arm). Das Gesamtüberleben wurde jedoch nicht verbessert (10,1 Monate im Kombinationsarm und 9,7 Monate im Monotherapiearm). Die Rezidivtherapie wurde insgesamt gut vertragen, und die Rate von höhergradigen Toxizitäten war gering.
Die Studie zeigte auch, dass Patienten in sehr gutem Zustand (Karnofsky Performance Status 90-100) möglicherweise besonders von der Kombinationstherapie profitieren. Ein Trend für eine Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde beobachtet (HR 0,67; 95 % CI, 0,40-1,13; p = 0,13).
Wichtig für die Strahlentherapie ist, dass im Rahmen der Studie ein einheitliches Dosis- und Zielvolumenkonzept verwendet wurde, welches somit in seiner praktischen Anwendung für Tumoren < 6 cm nun als bester, evidenzbasierter Standard betrachtet werden kann.
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Trotz der vielversprechenden Ergebnisse weist die Studie auch Limitationen auf, insbesondere das Fehlen eines zentralen radiologischen Reviews und eines zentralen prospektiven Reviews der Bestrahlungspläne. Außerdem lag bei fast der Hälfte der in die Studie eingeschlossenen Patienten keine Information zum Methylierungsstatus des MGMT-Promotors vor, was die Einordnung der Prognose erschwert.
Rechtliche Aspekte und Kostenübernahme
Die Kostenübernahme für Bevacizumab-Behandlungen im Rahmen des sogenannten Off-Label-Use ist ein häufiges Streitthema zwischen Patienten und Krankenkassen. Da eine standardisierte Zweitlinien-Therapie für Glioblastome nicht existiert, argumentieren Patienten oft mit § 2 Abs. 1a SGB V, der unter bestimmten Voraussetzungen auch Leistungen ermöglicht, die nicht dem medizinischen Standard entsprechen.
Gerichte haben sich in der Vergangenheit mit der Frage auseinandergesetzt, ob bei Glioblastom-Patienten ein Anspruch auf Behandlung mit Bevacizumab (Avastin®) bzw. Temsirolimus (Torisel®) besteht. Dabei wird geprüft, ob eine nicht ganz entfernt liegende Aussicht auf eine spürbare positive Einwirkung auf den Krankheitsverlauf besteht.
Das Bundessozialgericht (BSG) hat im Hinblick auf Avastin entschieden, dass von einer Sperrwirkung des für Avastin gescheiterten Zulassungsverfahren auszugehen ist. Diese Sperrwirkung kann jedoch überwunden werden, wenn im Nachgang zu der negativen arzneimittelrechtlichen Bewertung neue wissenschaftliche Erkenntnisse gewonnen werden, die erwarten lassen, dass das Arzneimittel für die betreffende Indikation zugelassen werden kann.
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