Einführung
Das Glioblastom, ein aggressiver Hirntumor, stellt eine große therapeutische Herausforderung dar. Bevacizumab (Avastin), ein Angiogenesehemmer, hat in den letzten Jahren als potenzielle Therapieoption Aufmerksamkeit erregt. Dieser Artikel beleuchtet die Zulassung von Avastin zur Behandlung von Glioblastomen in den USA, die Studienergebnisse zu seiner Wirksamkeit und die damit verbundenen Kontroversen.
Avastin: Wirkmechanismus und Zulassungen
Bevacizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der an den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet. VEGF ist ein Schlüsselfaktor bei der Vaskulogenese und Angiogenese, Prozessen, die für das Tumorwachstum unerlässlich sind. Durch die Hemmung der VEGF-Bindung an seine Rezeptoren reduziert Bevacizumab die Vaskularisierung von Tumoren, normalisiert das vorhandene Tumorgefäßsystem und hemmt die Bildung neuer Tumorgefäßsysteme.
In den USA ist Bevacizumab für die Behandlung verschiedener Krebsarten zugelassen, darunter Dickdarm- und Enddarmkrebs, Brustkrebs, Lungenkrebs, Nierenzellkarzinom und Zervixkarzinom. Bemerkenswert ist, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) Bevacizumab auch für die Behandlung des Glioblastoms im fortgeschrittenen Stadium zugelassen hat, und zwar im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens.
Die Kontroverse um die Zulassung beim Glioblastom
Die Zulassung von Bevacizumab für das Glioblastom in den USA ist jedoch nicht ohne Kontroversen. Die Zulassung erfolgte auf der Grundlage von Studien, die ein Ansprechen der aggressiven Hirntumorform zeigten, aber ohne randomisierte, kontrollierte Studien, die eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome oder eine Verlängerung der Überlebenszeit belegen.
Diese Tatsache wurde von einigen Experten kritisiert, die die Notwendigkeit robusterer klinischer Evidenz betonten, bevor ein Medikament für eine so schwere Erkrankung zugelassen wird. Wolfgang Wick, ein Heidelberger Neurologe, fasste das Problem treffend zusammen: „Das ist insofern problematisch, weil nur Patienten untersucht wurden, die beide Wirkstoffe bekamen, und es keine Kontrollgruppe gab, die nur das etablierte Medikament erhielt.“
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Ernüchternde Studienergebnisse zur Erstlinientherapie
Eine vom US-amerikanischen National Cancer Institute geförderte Studie (RTOG 0825) untersuchte den Einsatz von Bevacizumab in der Erstlinientherapie des Glioblastoms. Die Studie umfasste 637 Patienten, die nach der Resektion des Hirntumors (soweit möglich) zusätzlich zur Standardtherapie (hochdosierte Bestrahlung plus Temozolomid) entweder Bevacizumab oder Placebo erhielten.
Die primären Endpunkte der Studie waren das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse waren jedoch enttäuschend. Obwohl das progressionsfreie Überleben von 7,3 auf 10,7 Monate verlängert wurde, war der Unterschied statistisch nicht signifikant. Noch überraschender war, dass das Gesamtüberleben im Placebo-Arm mit 16,1 Monaten im Vergleich zu 15,7 Monaten im Bevacizumab-Arm sogar tendenziell länger war.
Mark Gilbert vom MD Anderson Cancer Center in Houston/Texas, der Studienleiter, wies darauf hin, dass Bevacizumab mit einer höheren Rate von Toxizitäten verbunden war, wie Hypertonie, Blutungen, tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien und gastrointestinale Perforationen. Diese Komplikationen könnten möglicherweise erklären, warum trotz eines längeren progressionsfreien Überlebens die Gesamtüberlebenszeit sank.
Besonders enttäuschend war, dass trotz der genauen Stratifizierung der Patienten nach molekularen prognostischen Markern keine Subgruppen identifiziert werden konnten, in denen Bevacizumab eine Wirkung zeigen könnte.
Keine Lebensverlängerung durch Kombinationstherapie
Eine weitere Studie, die im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, untersuchte die Kombinationstherapie mit Lomustin und Bevacizumab bei Glioblastom-Patienten. Die Studie ergab, dass die Kombination das Leben der Patienten nicht verlängern konnte.
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An der Studie nahmen 437 Patienten teil, von denen 149 nur Lomustin und 288 beide Medikamente erhielten. Das mittlere Überleben in der Patientengruppe mit beiden Medikamenten betrug 9,1 Monate, während es in der Patientengruppe mit nur einem Medikament 8,6 Monate betrug. Dieser Unterschied von etwa zwei Wochen ist zu gering, um die möglichen Nebenwirkungen und hohen Kosten der Kombinationstherapie zu rechtfertigen.
Mögliche Vorteile für bestimmte Patienten
Trotz der überwiegend negativen Ergebnisse gab es Hinweise darauf, dass Bevacizumab in bestimmten Fällen von Vorteil sein könnte. In der Lomustin/Bevacizumab-Studie erlebten Patienten mit der Kombinationstherapie statistisch gesehen zunächst eine längere Zeitspanne, in der die Krankheit sie nicht so stark belastete. Darüber hinaus sprachen einzelne Patienten sehr gut auf die Kombination an und überlebten deutlich länger als der Durchschnitt.
Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine personalisierte Medizin der Zukunft eine Rolle bei der Identifizierung von Patienten spielen könnte, die von Bevacizumab profitieren. Durch die Identifizierung von molekularen Markern, die ein Ansprechen auf Bevacizumab vorhersagen, könnte der Wirkstoff gezielt eingesetzt werden, um das Leben zu verlängern und die Lebensqualität zu erhöhen.
Aktuelle Leitlinien und Therapieansätze
Die aktuellen Leitlinien der European Association of Neuro-Oncology (EANO) definieren ein Glioblastom gemäß der neuen WHO-Klassifikation als ein diffuses astrozytisches Gliom ohne IDH- und Histon-H3-Mutation, mit mikrovaskulärer Proliferation und/oder nekrotischen Arealen und/oder bestimmten molekularen Alterationen.
Die Standardtherapie eines neu diagnostizierten Glioblastoms besteht in der neurochirurgischen Resektion mit nachfolgender fraktionierter Strahlentherapie der erweiterten Tumorregion mit konkomitanter Chemotherapie mit Temozolomid. Danach folgt eine Erhaltungstherapie mit Temozolomid.
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Die Testung auf das Vorliegen einer IDH-Mutation hat größten Einfluss in der Diagnostik von Gliomen, da eine solche ein Glioblastom ausschließt. Nachfolgend kommt der Testung auf eine MGMT-Promotormethylierung der größte Stellenwert zu, da sie ein prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf eine alkylierende Chemotherapie ist.
Die Rolle von Liquid Biopsies
Liquid Biopsies, die Analyse von zellfreier Tumor-DNA, mRNA, microRNA, Tumorproteinen und zirkulierenden Tumorzellen im Blut und in der Zerebrospinalflüssigkeit, haben ein großes Potential bei der Überwachung des Therapieansprechens und der Entwicklung des Tumors bzw. der Entwicklung resistenter Klone.
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