Das Glioblastom, die häufigste und aggressivste Form des Hirntumors bei Erwachsenen, stellt eine enorme Herausforderung für Patienten und Ärzte dar. Trotz Fortschritten in der medizinischen Forschung liegt die mittlere Überlebenszeit nach der Diagnose bei etwa 15 Monaten. Ein Medikament, das in den letzten Jahren verstärkt in den Fokus gerückt ist, ist Bevacizumab (Avastin). Dieser Artikel beleuchtet die Erfahrungen mit Bevacizumab in der Glioblastom-Therapie, stützt sich dabei auf aktuelle Studien und diskutiert die potenziellen Vor- und Nachteile.
Was ist ein Glioblastom?
Das Glioblastom ist ein bösartiger Hirntumor, der durch sein schnelles Wachstum und seine Fähigkeit, sich im Gehirn auszubreiten, gekennzeichnet ist. Die Behandlung umfasst in der Regel eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Trotz dieser Maßnahmen kommt es häufig zu einem Rezidiv, was die Notwendigkeit neuer Therapieansätze unterstreicht. Die S2k-Leitlinie (2021) formuliert kein standardisiertes Behandlungskonzept für das Rezidiv des Glioblastoms (Astrozytom WHO Grad 4, IDH-wt).
Bevacizumab: Ein Anti-Angiogenese-Wirkstoff
Bevacizumab ist ein Angiogenesehemmer, der den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) blockiert. Glioblastome bilden VEGF-A, um das Wachstum von Blutgefäßen anzuregen, die den Tumor mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen. Durch die Hemmung von VEGF-A soll Bevacizumab das Tumorwachstum eindämmen. Es ist wichtig zu beachten, dass Bevacizumab keine Chemotherapie im klassischen Sinne ist, sondern eine Therapie mit einem Antikörper.
Studienlage zu Bevacizumab beim Glioblastom
Ernüchternde Ergebnisse in der Primärtherapie
Eine zentrale Studie zur Primärtherapie des Glioblastoms zeigte, dass Bevacizumab weder das progressionsfreie Überleben noch das Gesamtüberleben signifikant verlängern konnte. In der vom US-National Cancer Institute geförderten Studie RTOG 0825 erhielten die Patienten nach der Resektion des Hirntumors (soweit möglich) Bevacizumab oder Placebo zusätzlich zur Standardtherapie (hochdosierte Bestrahlung plus Temozolomid). Obwohl das progressionsfreie Überleben von 7,3 auf 10,7 Monate verlängert wurde, war der Unterschied statistisch nicht signifikant. Das Gesamtüberleben war im Placebo-Arm sogar tendenziell länger (16,1 versus 15,7 Monate). Zudem war Bevacizumab mit einer höheren Rate von Toxizitäten verbunden, wie Hypertonie, Blutungen, tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien und gastrointestinale Perforationen.
Hoffnungsschimmer beim Rezidiv
Trotz der enttäuschenden Ergebnisse in der Primärtherapie gibt es Hinweise darauf, dass Bevacizumab beim Rezidiv des Glioblastoms einen Nutzen haben könnte. In den USA ist das Medikament für diese Indikation zugelassen, während es in Deutschland "off-label" eingesetzt wird.
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Eine prospektive Phase-2-Studie (NRG Oncology/RTOG1205) untersuchte die Kombination von Re-Bestrahlung und Bevacizumab versus Bevacizumab allein bei Patienten mit Glioblastom-Rezidiv. Die Studie zeigte, dass die Kombination das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern konnte (7,1 Monate vs. 3,8 Monate im Bevacizumab-Arm). Das Gesamtüberleben wurde jedoch nicht verbessert (10,1 Monate im Kombinationsarm vs. 9,7 Monate im Monotherapiearm). Die Rate von höhergradigen Toxizitäten war gering (5 %).
Einschränkungen der Studien
Es ist wichtig zu beachten, dass die Studien zu Bevacizumab beim Glioblastom einige Limitationen aufweisen. In der RTOG1205-Studie fehlte beispielsweise ein zentrales radiologisches Review sowie ein zentrales prospektives Review der Bestrahlungspläne. Außerdem lag bei fast der Hälfte der Patienten keine Information zum Methylierungsstatus des MGMT-Promotors vor, was die Einordnung der Prognose erschwert.
Auswirkungen von Bevacizumab auf Nervenzellen
Eine Studie der Ruhr-Universität Bochum (RUB) hat untersucht, wie Bevacizumab direkt auf Nervenzellen wirkt. Die Forscher fanden heraus, dass Bevacizumab die Funktion des Hippocampus beeinflussen kann, einer Hirnregion, die für Gedächtnis und Kognition wichtig ist. In Hirnschnitten und Zellkulturen von Ratten zeigten sich unter der Gabe von Bevacizumab Auffälligkeiten in der neuronalen Plastizität, den Dornenfortsätzen auf den Nervenzellen und der Art, wie die Zellen Reize übertragen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Bevacizumab kognitive Einschränkungen verursachen kann, wie sie in einigen Therapiestudien beobachtet wurden.
Re-Bestrahlung in Kombination mit Bevacizumab
Die NRG Oncology/RTOG1205-Studie ist die erste prospektive randomisierte multizentrische Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit der Re-Bestrahlung bei Patienten mit Glioblastom-Rezidiven unter Anwendung moderner Bestrahlungstechniken. Die Re-Bestrahlung erschien sicher und gut verträglich. Zum ersten Mal werden Sicherheit und Verträglichkeit einer Re-Bestrahlung während einer begleitenden Bevacizumab-Therapie in einem kontrollierten Setting analysiert und gezeigt. Zudem konnte in der Studie durch die Kombination aus Re-Bestrahlung und Bevacizumab das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert werden. In Anbetracht der nachgewiesenen abträglichen Effekte eines Tumorrezidivs auf Lebensqualität und neurologische Funktion, erscheint eine Verlängerung des PFS als relevanter Therapievorteil, der im ZNS deutlich schwerer wiegt als bei vielen Tumorerkrankungen außerhalb des ZNS. Die Kombination von Re-Bestrahlung mit Bevacizumab erscheint auch unter Verträglichkeitsaspekten sinnvoll, da durch den Anti-VEGF Effekt auch das Risiko symptomatischer Pseudoprogressionen bzw.
Zielvolumendefinition und Dosiskonzept bei Re-Bestrahlung
Im Rahmen der Studie wurde ein einheitliches Dosis- und Zielvolumenkonzept verwendet, welches somit in seiner praktischen Anwendung für Tumoren < 6 cm nun als bester, evidenzbasierter Standard betrachtet werden kann. Als GTV waren die Resektionshöhle und eventuelle Kontrastmittel-anreichernde Resttumoranteile definiert sowie zusätzlich eine isotrope Expansion zum PTV von 3-5 mm. Bei kleinen Tumoren < 3,5 cm war die Definition eines zusätzlichen CTV mit einem GTV-CTV-Margin von max. 5 mm optional. Das erlaubte Dosismaximum (0,03 cm3) im PTV betrug 42,0 Gy. Die im Rahmen der Re-Bestrahlung behandelten Volumina erscheinen mit im Mittel 19 cm3 (0,4-208 cm3) für das GTV und 53 cm3 (4-411 cm3) für das PTV relativ klein, auch wegen der engen Sicherheitssäume.
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Perspektiven und Ausblick
Trotz der gemischten Ergebnisse bleibt Bevacizumab ein wichtiger Bestandteil der Glioblastom-Therapie, insbesondere beim Rezidiv. Die Kombination mit Re-Bestrahlung scheint vielversprechend zu sein, erfordert jedoch weitere Forschung, um die optimalen Behandlungsstrategien zu definieren und die Patientenauswahl zu verbessern. Zukünftige Studien sollten sich auf die Identifizierung von Biomarkern konzentrieren, die vorhersagen können, welche Patienten von Bevacizumab profitieren, und auf die Entwicklung neuer Therapieansätze, die die Wirksamkeit von Bevacizumab verbessern und die Nebenwirkungen reduzieren können.
Personalisierte Medizin
Die Erkenntnisse aus Studien wie der von Wick geleiteten Studie unterstreichen die Bedeutung kontrollierter klinischer Studien und eröffnen Perspektiven für eine personalisierte Medizin der Zukunft. Wenn es gelingt, über molekulare Marker diejenigen Patienten zu identifizieren, die von Bevacizumab profitieren, kann der Wirkstoff gezielt eingesetzt werden, um Leben zu verlängern und die Lebensqualität zu erhöhen.
PRIDE-Studie: Hochdosierte Bestrahlung mit Bevacizumab
Im Rahmen der PRIDE-Studie soll die Strahlendosis hochgesetzt werden, dabei jedoch zusätzlich zwei Mal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht werden, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Für die exakte Planung der Bestrahlung werden eine Magnetresonanz-Tomographie (MRT) des Schädels sowie eine FET-PET Untersuchung durchgeführt, die Tumore im Gehirn sichtbar machen kann. Ab März 2024 sollen insgesamt 146 Patientinnen und Patienten mit einem Glioblastom im Alter von 18 bis 70 Jahren an der Studie teilnehmen. Die Radiochemotherapie, eine Kombination aus Strahlentherapie und Chemotherapie, dauert insgesamt sechs Wochen (30 Werktage). Währenddessen wird der Antikörper Bevacizumab zweimal im Abstand von drei Wochen verabreicht.
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