Die Parkinson-Krankheit ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen und betrifft weltweit Millionen von Menschen. Obwohl die genauen Ursachen noch nicht vollständig geklärt sind, spielen biochemische Prozesse eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit. Die Forschung arbeitet intensiv an ursächlichen Therapien, da Parkinson bislang nur symptomatisch behandelt werden kann. Ein Schlüssel zur Unterstützung neuer klinischer Studien ist die Identifikation von Biomarkern - messbaren biologischen Indikatoren, die den pathologischen Prozess frühzeitig aufzeigen und den Verlauf abbilden. Diese eröffnen neue Möglichkeiten zur Frühdiagnose als Basis für krankheitsmodifizierende Therapien.
Die Rolle von Alpha-Synuclein
Ein zentrales Protein im Zusammenhang mit der Parkinson-Krankheit ist Alpha-Synuclein. Dieses Protein kann sich zusammenklumpen und in den Nervenzellen ansammeln, was zu sogenannten Lewy-Körperchen führt. Die Fehlfaltung und Zusammenlagerung von ⍺-Synuclein ist von zentraler Bedeutung für Prozesse, die zum Funktionsverlust und Absterben von Nervenzellen führen und zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen.
Nachweis von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein: Ein Meilenstein der Biomarker-Forschung waren schon 2018 und im Mai 2023 die Ergebnisse einer Studie, an denen auch Professorin Mollenhauer beteiligt war: Mithilfe eines neuen Seed Amplification Assay (SAA) konnten Forschende erstmals fehlgefaltetes alpha-Synuclein in vivo im Nervenwasser (Liquor) von Menschen mit Parkinson mit hoher Genauigkeit nachweisen. Mit einer Treffsicherheit von 97 Prozent zur Unterscheidung zwischen Parkinson-Erkrankten und Gesunden ist der Test sowohl hochsensitiv als auch hochspezifisch. Personen mit klaren Risikofaktoren, wie einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung - einem Hinweis auf alpha-Synuclein-Aggregation im Gehirn - können bis zu zehn Jahre vor dem Auftreten motorischer Parkinson-Symptome im SAA-Test positiv sein.
Allerdings gibt es auch neue Erkenntnisse, die die bisherige Rolle von Alpha-Synuclein in Frage stellen. Eine Studie unter der Leitung von Prof. Henning Stahlberg und seinem Team an der Universität Basel hat eine Alpha-Synuclein-Faser künstlich im Labor erzeugt und sie in sehr feiner Detailgenauigkeit beobachtet. Die Wissenschaftler stellten fest, dass die beobachtete 3D-Struktur mit bestimmten Mutationen im Alpha-Synuclein-Gen nicht vereinbar ist, was neue Fragen aufwirft und weitere Forschung erfordert. Die genaue Funktion von Alpha-Synuclein ist immer noch unklar.
Genetische Faktoren und Mutationen
Die Parkinson-Erkrankung der meisten Patientinnen und Patienten ist nicht genetisch bedingt, sondern tritt aus zunächst unbekannten Gründen auf. Rein erbliche Formen machen nur etwa 5-10 % aus. Es gibt allerdings genetische Faktoren, die zum Krankheitsausbruch beitragen können. Eines der identifizierten „Parkinson-Gene“ (PARK1) ist für die Herstellung von Alpha-Synuclein verantwortlich. Liegt z. B. eine Genmutation vor, ist auch das Alpha-Synuclein defekt. Das „unbrauchbare“ Protein lagert sich als sogenannte „Lewy-Körperchen” in den Zellen ab, wodurch diese nicht mehr richtig arbeiten können und schließlich absterben.
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Heterozygote Mutationen im GAB-Gen stellen den häufigsten genetischen Risikofaktor für PD dar. Wir haben eine große Kohorte an PD-Patienten aufgebaut, die Träger einer GBA-Mutation sind (PDGBA). Unsere eigenen Ergebnisse von PDGBA-Patienten mit einem früheren Alter bei Krankheitsbeginn, die deutlichere nicht-motorische Symptome (kognitive Beeinträchtigungen, neuropsychiatrische Störungen und autonome Dysfunktionen) und eine raschere Krankheitsprogression aufwiesen, wurden in verschiedenen anderen Studien nachgebildet. Neben umfangreichen klinischen Daten wurde eine Unmenge an Biomaterial (Blut, CSF, Fibroblasten) gesammelt, die eine tiefgehende Biomarker-Analyse des lyosomalen Weges in Relation zu klinischen Phänotypen erlaubt. Wichtig ist, dass zwischen lyosomaler Insuffizienz und PD eine allgemeinere Beziehung besteht.
LRRK2: Da Mutationen in der Proteinkinase LRR2K (Leucine-rich Repeat Kinase 2) an der Pathophysiologie sowohl der erblich bedingten, als auch der sporadischen PD beteiligt sind und zu erhöhter Kinase-Aktivität führen, wird dies als ein vielversprechendes Ziel zur medikamentösen Behandlung der Krankheit betrachtet. Neben der Kinasedomäne besitzt das Multidomänenprotein LRRK2 eine G-Domäne, die strukturell kleinen, Ras-ähnlichen G-Proteinen gleicht, allerdings mit einzigartigen biochemischen Merkmalen. Vor kurzem wurde gezeigt, dass LRRK2 durch die Phosphorylierung einer spezifischen Teilmenge von Rab-Proteinen an der Regulation des Vesikeltransports beteiligt ist. Die gegenwärtige Forschung lässt vermuten, dass LRRK2 an spezifischen Endomembranen im post-Golgi-Hohlraum aktive Komplexe bildet, und bei PD-Varianten von LRRK2 wurde gezeigt, dass sie Autophagie, ebenso wie mitochondriale Funktionen beeinträchtigen.
Mitochondriale Dysfunktion
Die Parkinson-Erkrankung entsteht durch das Absterben von Nervenzellen im Mittelhirn. Die Ursache hierfür liegt in der mangelnden Entsorgung von geschädigten Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zelle“. Damit Mitochondrien vom Körper abgebaut werden können, müssen sie zunächst durch einen Signalstoff markiert werden. Das ist vergleichbar mit einem Etikett mit der Aufschrift „Defekt - bitte wegwerfen“, das an einem ramponierten Gegenstand angebracht wird. Für die Etikettierung von geschädigten Mitochondrien ist das Enzym Parkin zuständig.
FAT10 und Parkin: Ein Forschungsteam der Universität Konstanz unter Federführung von Prof. Dr. Marcus Groettrup schildert einen neuen Ansatzpunkt für die Entwicklung künftiger Parkinson-Therapien. Die Biologinnen und Biologen wiesen nach, dass das ubiquitinartige Protein FAT10 im Gehirn die molekularen Abwehrmechanismen gegen die Parkinson-Erkrankung hemmt. Der biochemische Mechanismus ist reichlich perfide: FAT10 sorgt dafür, dass unser molekularer „Wächter“ gegen die Parkinson-Erkrankung - das Enzym Parkin - durch die körpereigenen Prozesse abgebaut wird. Anstatt beschädigte Mitochondrien in Gehirnzellen zu entsorgen, wird der Wächter selbst vom Körper abgebaut. Je mehr dieser Wächter entsorgt werden, desto weniger defekte Mitochondrien können von ihnen korrekt markiert werden.
Parkin und ein Rezeptor namens Ret/GDNF stimulieren die Mitochondrien und können einander bei der Arbeit unterstützen.
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Entzündungsprozesse und Immunsystem
Mit etlichen neurodegenerativen Erkrankungen, darunter auch mit der Parkinson-Krankheit, wurden entzündungsfördernde Gene assoziiert. Wir wollen auf Zell- und Molekülebene verstehen, wie sich die mit der Krankheit assoziierten genetischen Varianten auf den Stoffwechsel von Immunzellen auswirken, und wie Immunreaktionen innerhalb oder außerhalb des Gehirns zur Neurodegeneration beitragen.
Darüber hinaus vermuten Experten schon lange, dass die Parkinson-Erkrankung zumindest zum Teil eine Autoimmunerkrankung sein könnte. Auch in diesem Szenario spielt Alpha-Synuclein eine Rolle. Bei Parkinson-Patientinnen und Patienten greifen die Abwehrzellen (T-Zellen) das Protein an, da das Immunsystem es fälschlicherweise als schädlichen Eindringling identifiziert.
Zelluläre Müllabfuhr und Autophagie
Neurodegenerative Erkrankungen, wie die Parkinson- oder Alzheimer-Erkrankung, gehen einher mit der Ablagerung von Proteinaggregaten im Gehirn. Diese Aggregate häufen sich an, wenn die zelluläre Müllabfuhr defekt oder überlastet ist. Bei der Parkinson-Erkrankung finden sich in bestimmten Gehirnregionen Aggregate, die vorwiegend aus dem Protein ⍺-Synuclein bestehen. „Das Vorhandensein solcher Aggregate, die auch Lewy-Körperchen genannt werden, ist ein wesentliches Merkmal der Parkinson-Erkrankung“, erklärt Konstanze Winklhofer.
NEMO und lineare Ubiquitin-Ketten: Forschende haben einen Mechanismus aufgeklärt, der den Abbau schädlicher Proteinablagerungen fördert. NEMO, ein Protein, das vor allem für seine Rolle bei Signalprozessen im Immunsystem bekannt ist, verhindert die Ablagerung von Proteinaggregaten, wie sie bei der Parkinson-Erkrankung auftreten. Es dockt dafür an bestimmte Proteinketten an, die als Kennzeichnung für die zelluläre Müllabfuhr dienen, und fördert so den Abbau der schädlichen Aggregate.
Autophagie ist eine wichtige Komponente der zellulären Müllabfuhr, bei der abzubauendes Material in membranumschlossene Vesikel verpackt wird, die dann mit Lysosomen verschmelzen. Lysosomen sind kleine Zellorganellen, die verschiedene Enzyme für den Abbau von Biomolekülen enthalten. Die Autophagie ist quasi die "Müllabfuhr" unserer Zellen. Gibt es Probleme in diesem für die Gesundheit so wichtigen Prozess, können Krankheiten wie Parkinson die Folge sein.
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Darm-Hirn-Achse und Mikrobiom
Für Aufsehen sorgte zuletzt die Untermauerung der Vermutung, dass der Verdauungstrakt eine große Rolle bei der Entstehung von Parkinson spielt. Die Aszensionshypothese, die von deutschen Neurologinnen und Neurologen entwickelt wurde, besagt, dass Parkinson zumindest teilweise im Verdauungstrakt beginnt und sich über Nervenbahnen ins Gehirn ausbreitet. Der Begriff "Aszension" bezieht sich in der Medizin auf das Aufsteigen einer anatomischen Struktur, eines Mikroorganismus oder einer Erkrankung. Das bedeutet, dass bei Parkinson eine Krankheit oder ein Mikroorganismus von einem Körperteil zu einem anderen aufsteigt.
Gehirnforschung im Darm: Eine gestörte Darmflora könnte eine weitere Ursache der Parkinson-Erkrankung sein. Schon länger ist bekannt, dass beide Organe über die „Darm-Hirn-Achse“ miteinander verbunden sind und sich gegenseitig beeinflussen. Bei Betroffenen finden sich in der Darmflora vermehrt Bakterien, die Entzündungen verursachen. Zudem haben sie oft eine durchlässigere Darmschleimhaut, was zusätzlich das Risiko für eine Darmentzündung erhöht. Auch das bereits bekannte Alpha-Synuclein, das eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsentstehung einnimmt, wurde im Darm und im Nervus vagus (Verbindung zwischen Gehirn und Darm) nachgewiesen. Möglicherweise wird das Protein im Darm durch Toxine und Bakterien gestört. So wird auch verständlich, warum Parkinson-Patientinnen und Patienten häufig unter Verstopfungen leiden.
Neue Therapieansätze
Acetyl-DL-Leucin: Eine internationale Arbeitsgruppe unter der Federführung der Klinik für Neurologie der Philipps-Universität Marburg (Prof. Wolfgang Oertel) in Kooperation mit der Klinik für Neurologie an der LMU München (Prof. Michael Strupp) publizierte zwei beeindruckende Patientenfälle: Die Therapie mit der modifizierten Aminosäure Acetyl-DL-Leucin konnte in beiden Fällen in einem Vorstadium der Parkinson-Krankheit das Fortschreiten über 22 Monate unterbinden, einige Krankheitsmarker besserten sich sogar.
Transkranielle Pulsstimulation (TPS): Die Transkranielle Pulsstimulation (TPS) ist eine nicht-invasive Form der Hirnstimulation, die bereits bei Alzheimer-Patient:innen mit sehr positiven Effekten eingesetzt wird und sich dank expandierender Studienlage weltweit verbreitet. Auch im klinischen Alltag wird die TPS bei Parkinson inzwischen erfolgreich angewendet.
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