Biopsien in der Polyneuropathie-Diagnostik: Ein umfassender Überblick

Polyneuropathien (PNP) sind weit verbreitete Erkrankungen mit vielfältigen Ursachen, die mehrere Nerven des peripheren Nervensystems betreffen. Trotz diagnostischer Fortschritte bleibt die Ursache in vielen Fällen unklar ("idiopathische Neuropathie"), was die Bedeutung einer umfassenden Diagnostik unterstreicht. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle von Biopsien und anderen diagnostischen Verfahren bei der Abklärung von Polyneuropathien.

Epidemiologie und Ätiologie

Die Prävalenz von Polyneuropathien wird auf 10-50/100.000 geschätzt, wobei das Auftreten meist ab dem 50. Lebensjahr erfolgt. Die Ursachen sind vielfältig und können in folgende Kategorien eingeteilt werden:

• Metabolisch: Diabetes mellitus, gestörte Glukosetoleranz, Hypothyreose
• Infektionen: HIV-Infektion, Hepatitis C, Chagas-Krankheit
• Medikamente und Substanzen: Metronidazol, Statine, Nitrofurantoin, Chemotherapeutika, Alkohol
• Autoimmunerkrankungen: Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom, Zöliakie, Sarkoidose
• Hereditär: HSAN II, II, III, IV, Erythromelalgie, Natriumkanalmutationen, Amyloidose, Morbus Fabry
• Malnutrition: Vitamin B1- oder B12-Mangel, Vitamin B6-Überdosierung
• Paraneoplastisch: Multiples Myelom
• Weitere: Vaskulitische Neuropathien

Diagnostische Verfahren

Die Diagnostik von Polyneuropathien umfasst eine Vielzahl von Verfahren, die in Kombination eine umfassende Beurteilung ermöglichen.

Neurologische Untersuchung und Anamnese

Am Anfang steht ein ausführliches Gespräch und eine neurologische Untersuchung. Typische Symptome der Nervenkrankheit Polyneuropathie sind Kribbeln, Brennen und Taubheit, die anfangs an beiden Füßen und Beinen auftreten. Ihren Ursprung haben die Gefühlsstörungen in den langen Nerven, die Muskeln, Haut und Organe mit dem Gehirn verbinden. Je nachdem, welche Nerven betroffen sind, können unterschiedliche Beschwerden im Vordergrund stehen.

Elektrophysiologische Untersuchungen

• Neurographie: Hierbei wird die Nervenleitgeschwindigkeit gemessen, indem Strom durch die Nervenbahnen geschickt wird. Unauffällige motorische und sensible Nervenleitgeschwindigkeitsmessung schließt Small-Fiber-Neuropathie nicht aus.
• Elektromyographie: Diese dient zum Ausschluss einer floriden oder chronischen Denervierung.*Schmerz-assoziierte evozierte Potenziale: Recht hohe Sensitivität.

Quantitative Sensorische Testung (QST)

Bei der standardisierten Quantitativen Sensorischen Testung werden durch sieben verschiedene Gefühlstests an der Haut 13 Werte ermittelt. Sie helfen zu erkennen, welche Nervenfasern genau geschädigt sind und wie stark die Schädigung fortgeschritten ist. Um das Temperaturempfinden exakt zu messen, kommen bei der sogenannten Thermode computergesteuerte Temperaturreize zum Einsatz. Die Untersuchung insgesamt wenig sensitiv.

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Corneale Konfokale Mikroskopie

Automatisierte Auswertung der Nervenfaserlänge und -dichte. Vergleichsweise hohe Sensitivität.

Quantitative Sudomotor Axon Reflex Testing (QSART)

Sehr geringe Sensitivität.

Laser-Evozierte Potentiale

Reizung von A-Delta und C-Fasern. Kortikales Potential entspricht A-Delta Faser-Aktivität.

Bildgebung

Ultraschalluntersuchungen des peripheren Nerven oder der Muskeln durchzuführen. In ausgewählten Fällen schließt sich eine MR-Neurography in Kooperation mit Kollegen der Neuroradiologie an. Zudem zeigen ca. 50 % aller CIDP-Patienten in der MR-tomographischen Darstellung entzündliche Veränderungen im Nervenplexus bzw. den -wurzeln. Auch in der ultrasonographischen Darstellung können multiple Nervenschwellungen als typischer Hinweis dargestellt werden.

Liquordiagnostik

Die Untersuchung des Nervenwassers zeigt bei 70 - 90 % aller Patienten mit CIDP eine typische Eiweißerhöhung ohne sonstige entzündliche Veränderungen.

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Hautstanzbiopsie

Die Hautstanzbiopsie, insbesondere zur Messung der IENFD (intraepidermal nerve fiber density), spielt eine zentrale Rolle bei der Diagnose von Small-Fiber-Neuropathien. Sie ermöglicht die Messung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD). Eine reduzierte intraepidermale Nervenfasern Dichte findet sich bei ca. 80% der Fälle. Die Biopsie wird am lateralen distalen Unterschenkel oberhalb des Malleolus durchgeführt, idealerweise im Vergleich mit einer Hautbiopsie an einem proximalen Extremitätenabschnitt.

Nervenbiopsie

Die Nervenbiopsie dient der differenzialdiagnostischen Abklärung, insbesondere bei Verdacht auf Vaskulitis oder zur differenzialdiagnostischen Abklärung ob längenabhängig oder generalisierte SFN. Hierbei wird festgestellt, ob der Schaden an der Hüllsubstanz des Nerven (Myelin) oder am Nerven selbst entstanden ist. Bei bestimmten Ursachen finden sich zum Beispiel Entzündungszellen oder Amyloid-Ablagerungen.

Labordiagnostik

Die Labordiagnostik ist essenziell, um metabolische, infektiöse oder autoimmunologische Ursachen zu identifizieren:

• Nüchternblutzucker, HbA1c, oraler Glukosetoleranztest
• GOT, Gamma-GT, CD-Transferrin
• TSH
• Vitamin B1- und B6-Spiegel
• Vitamin B12-Spiegel, evtl. Holotranscobalamin
• Hepatitis C Virus Antikörper, HIV-Test
• Immunelektrophorese
• ANA, RF, ds-DNA-AK, Anti-Sm-Antikörpern, Anti-Ro/SSA , Anti-La/SSB
• Eventuell genetische Diagnostik (Bei Verdacht auf Natriumkanalmutationen)
• Alpha-Galaktosidase-Aktivität im Blut, GLA-Gentest (Trockenblusttest-insbesondere bei Frauen)
• Erregernachweis Trypanosoma cruzi (Blutausstrich (akute Erkrankung) , Antikörpertest (chronische Phase der Erkrankung)
• Gliadin-IgG- und IgA-Antikörper, Anti-Endomysium- Antikörper (EMA-IgA)

Small-Fiber-Neuropathie (SFN)

Die isolierte „small-fiber-Neuropathie“ (SFN) ist eine axonale-sensible PNP, die v.a. unbemarkte terminale C-Fasern und dünn bemarkte A-Delta-Fasern betrifft. Die üblichen motorischen und sensiblen neurographischen Untersuchungen, aber auch die Sympathicus-Haut-Reaktion können normal sein. Die Patienten klagen meist über schmerzhafte sensible Mißempfindungen. Paresen gehören nicht zu Krankheitsbild, klinisch findet sich teils ein distal-symetrisches neuropathisches Syndrom. Die Ursache ist häufig nicht zu klären (idiopathisch), ein Diabetes mellitus, ein chronischer Alkoholabusus, eine HIV-Infektion, eine Kryoglobulinämie (essenziell oder HCV assoziiert), eine Vaskulitis, eine Amyloidose oder ein M. Fabry kann ursächlich sein. Die Diagnose wird durch eine Biopsie am Unterschenkel aus nicht erkrankter normaler Haut gestellt (3-4 mm Stanzbiopsie nach Lokalanästhesie 10 cm oberhalb des Malleolus lateralis). Das Präparat wird anschließend in spezieller Fixierung an ein Speziallabor versandt. Ausgezählt werden alle Nervenfasern, welche die epidermale Grenzschicht kreuzen. Bei der SFN ist die Dichte der intradermale Nervenfasern reduzirt, ferner werden Nervenfaserschwellungen, eine Reduktion von Axonen des submukösen Nervenplexus und ggf.

Immunvermittelte Polyneuropathien

Vaskulitische Neuropathien sind Erkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS), bei denen es durch entzündliche Veränderungen der Blutgefäße zu einer Nervenschädigung kommt. Man unterscheidet isolierte Vaskulitiden des PNS (nichtsystemische vaskulitische Neuropathien, NSVN) und Neuropathien bei systemischen Vaskulitiden oder Kollagenosen. Vaskulitische Neuropathien können auch infektiös, parainfektiös oder paraneoplastisch auftreten. Eine eindeutige Diagnose gelingt letztlich nur durch eine Nervenbiopsie. Weitere immunvermittelten Polyneuropathien, wie z.B.:Polyneuropathien aus dem rheumatischen Formenkreis (zum Beispiel: Lupus-assoziierte Polyneuropathien) oder chronisch-entzündlichen DarmerkrankungenPolyneuropathien im Rahmen von monoklonalen Gammopathien unklarer Signifikanz (MGUS)Guillain-Barré-Syndrom werden ebenfalls in dieser Sprechstunde behandelt. Diesen Erkrankungen gemein sind schubförmig oder chronisch voranschreitende Lähmungserscheinungen sowie sensible Ausfall- (Taubheit) oder Reizphänomene (Kribbeln, Kälte/Hitzegefühl), die grundsätzlich durch entsprechende immunmodulierende bzw. immunsuppressive Therapien behandelbar sein können.

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Chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)

Die chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) gilt als autoimmunologisch bedingte Erkrankung des peripheren Nervensystems. Sie ist eine sehr seltene Erkrankung und tritt bei ca. 4 - 8 von 100 000 Menschen auf. Sie kann in jedem Alter auftreten, gehäuft allerdings im 6. und 7. Lebensjahrzehnt und betrifft häufiger Männer. In der klassischen Ausprägung, die ca. 50 % aller Patienten mit der Diagnose einer CIDP umfasst, klagen die Patientinnen und Patienten typischerweise über eine sich im Verlaufe von Wochen bis Monaten entwickelnde Schwäche der Beine sowie der Arme, die sowohl körperstammnah (proximal) als auch körperfern (distal) auftritt. Die Fußhebung und das Treppensteigen können erschwert sein. Es können Schwierigkeiten in der Feinmotorik der Hände aber auch bei Überkopfarbeiten auftreten. Darüber hinaus treten sensible Störungen in Form von Taubheitsgefühlen, Kribbelgefühlen oder auch in Form von Gangunsicherheit auf. Selten treten auch Brennschmerzen auf. Bei der klassischen CIDP stehen die motorischen Ausfälle im Vordergrund.

Neben der klassischen Ausprägung kann sich eine CIDP aber auch in „atypischen“ Varianten ausprägen. Im Gegensatz zu der am ehesten altersbedingten idiopathischen Polyneuropathie, die sehr langsam über Jahre fortschreitet, entwickelt sich die Symptomatik bei allen Erscheinungsformen (klassisch und atypische Varianten) jedoch in der Regel rascher, d.h. innerhalb von Wochen und Monaten. Der Verlauf kann sowohl kontinuierlich fortschreitend, aber auch schubförmig sein.

Ursächlich für die Entstehung einer Autoimmunerkrankung ist wahrscheinlich eine Kreuzreaktion (Molekulare Mimikry). Hierbei entsteht auf dem Boden einer Infektion eine Immunantwort aufgrund von gemeinsamen, kreuzreagierenden Epitopen, die ihrerseits mit Komponenten des peripheren Nervensystems reagieren. Diese können zum Beispiel gegen die Hüllschicht, also das Myelin, gerichtet sein. Es kommt zu einer Schädigung des Myelins, also zu einer sogenannten Demyelinisierung. Höchstwahrscheinlich trägt aber auch eine Vorschädigung der Nerven, durch die bestimmte Epitope freigesetzt werden können, entscheidend dazu bei.

Die Diagnose wird gestellt auf dem Boden der typischen klinischen Präsentation, dem Ausschluss aller anderen in Fragen kommenden Ursachen für eine demyelinisierende Polyneuropathie sowie Nachweis einer Demyelinisierung in der elektrophysiologischen Untersuchung.

Einschlusskriterien:

• Typische CIDP und erloschener oder generell abgeschwächter Reflexstatus
• Atypische CIDP (rein sensibel, MADSAM, DADS, rein motorisch, fokal) sowie abgeschwächte/erloschenen Reflexe in betroffenen Regionen

Ausschlusskriterien:

• Borrelieninfektion, Diphtherie, Drogen (Alkohol) oder Gifte
• Vererbte Neuropathie (Hereditäre sensomotorische demyelinisierende Neuropathie)
• Im Vordergrund stehende Blasen- und Mastdarmstörungen
• Diagnose anderweitiger Immunneuropathie
• IgM monoklonale Gammopathie mit anti-MAG-Antikörpern
• Andere Gründe für demyelinisierende Polyneuropathie demyel.

Elektrophysiologische Kriterien für definitive CIDP:

• um ≥ 50 % verlängerte distal-motorische Latenzen in mindestens zwei Nerven über obere Normgrenze (ULN, upper limit of normal)
• motorische Leitgeschwindigkeit ≥ 30 % unter untere Normgrenze (LLN, lower limit of normal) in mindestens zwei Nerven
• ≥ 20 % Verlängerung über ULN der F-Wellen-Latenzen in mindestens zwei Nerven (≥ 50 %, falls distales CMAP < 80 % LLN)
• Abwesenheit von F-Wellen in mindestens zwei Nerven, falls distales CMAP ≥ 20 % und zusätzlich ein demyelinisierender Parameter in einem weiteren Nerven
• partieller motorischer Leitungsblock: ≥ 50 % Amplitudenreduktion im CMAP proximal versus distal, falls distaler MAP ≥ 20 % LLN in zwei Nerven oder in einem Nerv und zusätzlich ein demyelinisierender Parameter in einem weiteren Nerven
• abnormale zeitliche Dispersion (> 30 % Anstieg der Dauer zwischen proximalem und distalem negativen Ausschlag des CMAP)
• Distale Dauer des CMAP (Muskelsummenpotenzial, negativer Ausschlag, compound muscle action potential) ≥ 9 ms in mindestens einem Nerv und zusätzlich ein demyelinisierender Parameter in einem weiteren Nerven

Multifokale Motorische Neuropathie (MMN)

Die multifokale motorische Neuropathie ist eine erworbene Erkrankung mit langsamer Progredienz, die asymmetrisch ohne sensible Störungen auftritt. Sie stellt eine eigenständige Erkrankung dar, die sich von der CIDP und ihrer asymmetrischen Variante unterscheidet. Die Prävalenz liegt bei 1 - 2/100 000, Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die Erkrankung tritt meist zwischen dem 30. - 50. Lebensjahr auf. Zur Diagnosesicherung tragen spezifische elektrophysiologische Befunde und häufig der Nachweis von Gangliosid-GM1-Antikörpern.

Therapie

Die Therapie von Polyneuropathien richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache. Bei behandelbaren Ursachen, wie Diabetes oder Alkoholmissbrauch, steht die Beseitigung der Ursache im Vordergrund.

• Diabetische Polyneuropathie: Hat ein Diabetes schleichend über viele Jahre die Nerven angegriffen, muss der Patient seine Blutzuckerwerte in den Griff bekommen, um die Nervenschädigung zu stoppen. Allerdings führt eine zu rasche Senkung der Blutzuckerwerte zu weiteren Nervenschäden. Als optimal gilt eine sanfte Senkung des HbA1c-Wertes um weniger als zwei Prozentpunkte über einen Zeitraum von drei Monaten. Bei Altersdiabetes empfehlen Ärzte eine Umstellung des Lebensstils mit Gewichtsreduktion und viel Bewegung.
• Alkohol- oder medikamenteninduzierte Polyneuropathie: Sind Alkohol oder Medikamente die Ursache, hilft Abstinenz beziehungsweise ein Wechsel der Präparate.
• Immunvermittelte Polyneuropathien: Bei der gesicherten CIDP sind wirksame Therapien die immunmodulatorische Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG), Glukokortikosteroiden (GS) und Plasmaaustauschverfahren, die in prospektiven und kontrollierten Studien Ansprechraten von ca. 50 - 75 % aufweisen konnten. Die Wahl der geeigneten Therapie hängt in erster Linie von der Gesamtsituation des Patienten ab. Bei Versagen dieser Therapien kommen auch immunsuppressive Medikamente wie Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat Mofetil, Ciclosporin A in Betracht. Unter Umständen kommen auch therapeutische Antikörper, wie z.B. Rituximab in Betracht.

Symptomatische Therapie

Unabhängig von der Ursache können verschiedene Maßnahmen zur Linderung der Symptome eingesetzt werden:

• Schmerzbekämpfung: Zur Schmerzbekämpfung haben sich Antidepressiva und Medikamente gegen Krampfanfälle (Epilepsie), sogenannte Antikonvulsiva, bewährt. Capsaicin ist für die Schärfe der Chilischoten verantwortlich und hat sich in Form von Capsaicin-Pflastern auf der Haut in Studien als erfolgversprechendes Mittel gegen Polyneuropathie erwiesen. Es betäubt nicht nur den schmerzenden Bereich und steigert die Durchblutung, sondern scheint sogar die Neubildung kleiner Nervenfasern anzuregen.
• Elektrotherapie: Bei der Elektrotherapie werden die Nerven durch Impulse aus einem speziellen Gerät so stimuliert, dass Erkrankte statt Schmerzen ein leichtes Kribbeln spüren. Von außen lässt sich dieses durch ein TENS-Gerät erreichen.
• Physiotherapie: Gegen die fortschreitende Gangunsicherheit wirkt Gleichgewichtstraining in der Physiotherapie.
• Akupunktur: Wie die gezielten Reize der Akupunktur die Nerven beleben, ist noch ungeklärt.

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